Neue Arzneimittel: Melatonin

Transkript

1 - - - Rubrik Apothekenpraxis Jahrgang, November/Dezember 2009, Neue Arzneimittel: Melatonin Eine kritische Bewertung Schlaf Zirkadiane Rhythmen Wirkungsmechanismus Pharmakokinetik Klinische Wirksamkeit Sicherheit und Verträglichkeit

2 Neue Arzneimittel: Melatonin Neue Arzneimittel: Melatonin (Circadin ) Dr. Gernot Kaber, Apotheker Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, Düsseldorf kaber@uni-duesseldorf.de Lektorat: Dr. med. Christian H. Lange-Asschenfeldt, Leitender Oberarzt Gerontopsychiatrie Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Heinrich-Heine-Universität Dr. rer. nat. Leonora Franke, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Campus Charité Mitte, Berlin Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: Titelbild : Universitätsbibliothek New York, Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia

3 Neue Arzneimittel: Melatonin Abstract In Germany, the slow release formulation of melatonin (Circadin ) has been approved in April 2008 for the treatment of primary insomnia in patients over 55 years of age. Melatonin, released by the pineal gland, plays an important role in the control the circadian rhythm and thus for the initiation and maintanance of sleep. In contrast to benzodiazepines, slow-release melatonin does not seem to impair psychomotor skills and performance during the following morning (hang-over) but rather improve the selective perception of the quality of sleep and improve matutinal concentrativeness and performance. Nevertheless, based on the low response rate compared to placebo slow-release melatonin is considered a weak hypnotic. In addition, the low numbers of patients being treated in clinical trials is not sufficient to define the frequency of recurrent insomnia and the addictive potential of this new drug. In view of this background and missing data which would ascertain long-term safety of the drug, slowrelease melatonin appears to be suitable as a reserve fund if other hypnotics such as benzodiazepines and analogs are not tolerated. Abstrakt Seit April 2008 ist das retardierte Melatonin-Präparat Circadin in Deutschland zur Monotherapie der primären Insomnie bei Patienten über 55 Jahre zugelassen. Das von der Zirbeldrüse freigesetzte Hormon Melatonin spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des zirkadianen Rhythmus und damit auch bei der Einleitung und Aufrechterhaltungen eines natürlichen Nachtschlafes. Im Gegensatz zu den häufig zur Therapie der Insomnie verwendeten Benzodiazepinen scheint retardiertes Melatonin nicht zu einer Beeinträchtigung der psychomotorischen Fähigkeiten und der Leistungsfähigkeit am Folgetag (hang-over) zu führen, sondern die subjektiv wahrgenommene Schlafqualität und damit auch die morgendliche Leistungs- und Konzentrationsfähigkeit zu verbessern. Dennoch ist retardiertes Melatonin aufgrund der geringen Ansprechrate gegenüber Placebo als wirkschwaches Hypnotikum einzustufen. Aufgrund der geringen Patientenzahl in den bisher vorliegenden Studien kann die Häufigkeit von erneuter Insomnie und das Suchtpotential von retardiertem Melatonin nicht abschließend beurteilt werden. Vor diesem Hintergrund und aufgrund der bisher fehlenden Daten zur Langzeitsicherheit des Medikamentes, eignet sich retardiertes Melatonin vornehmlich als Reservepräparat, sofern Benzodiazepinanaloga/Benzodiazepine nicht vertragen werden. Einleitung Die durchschnittliche Schlafdauer liegt bei 90 % der 20 bis 50 jährigen zwischen sechs und neun Stunden pro Tag. Der normale Nachtschlaf durchläuft verschiedene Schlafphasen (Abb. 1). Dabei wechseln sich Tiefschlafphasen (Schlafphasen 3, 4), aus denen der Schlafende nur schwer zu wecken ist, und Leichtschlafphasen (Schlafphasen 1 und 2) ab. In den Tiefschlafphasen stehen die regenerativen Prozesse des Schlafes im Vordergrund. Alle Körperfunktionen werden gedrosselt, Puls und Atmung sind verlangsamt und die Körpertemperatur sinkt. Der REM-Schlaf (rapid eye movement) ist für die Verarbeitung von Erlebnissen und die Speicherung von Erinnerungen im Langzeitgedächtnis von besonderer Bedeutung. Eine Verkürzung der Schlafdauer oder eine Verschiebung in der Dauer der einzelnen Schlafphasen führt zu einer nicht ausreichenden Erholung während der Schlafperiode und somit zu Tagesmüdigkeit und Erschöpfungszuständen (Weblink 1, 2). Ein- und Durchschlafstörungen sind eine relativ häufige Form der Schlafstörung, an der etwa 30 % der Erwachsenen gelegentlich leiden. Von schweren Schlafstörungen ohne zugrunde liegende körperliche, neurologische oder psychiatrische Erkrankung (primäre Insomnie) sind ca. 10 % der Erwachsenen betroffen. Eine Insomnie ist durch eine andauernde Schwierigkeit, einschlafen zu können oder durch häufiges nächtliches Aufwachen charakterisiert. Das Ausbleiben eines erholsamen Schlafes führt in der Folge zu einer Beeinträchtigung der

4 Neue Arzneimittel: Melatonin Konzentrations- und Leistungsfähigkeit, einer erhöhten Unfallgefahr und somit zu einer verringerten Lebensqualität [1]. Die Therapie bei primären Schlafstörungen ohne zugrunde liegende chronische Erkrankung kann durch eine Verhaltenstherapie und Verbesserung der Schlafhygiene erfolgen. Dazu gehört, dass das Bett nur zum Schlafen und zum Sex aufgesucht wird, andere Tätigkeiten (Lesen, Fernsehen) jedoch konsequent außerhalb des Schlafzimmers ausgeführt werden. Gleichzeitig werden regelmäßige Zeiten für das Zu-Bett-gehen festgelegt und die Zeit, die im Bett verbracht werden darf, wird limitiert. Durch die verstärkte Müdigkeit werden erfolglose Einschlafversuche vermieden. Darüber hinaus ist darauf zu achten, den Konsum von stimulierenden Lebensmitteln wie Kaffee, Tee und Cola sowie die Einnahme koffeinhaltiger Arzneimittel drei bis vier Stunden vor dem Schlafengehen zu vermeiden (2]. Nur wenn eine Verhaltensänderung keinen Erfolg hat oder eine klar erkennbare und vorübergehende Ausnahmesituation die Schlafstörung verursacht (Hochzeit, Todesfall, Operation), kommt eine pharmakotherapeutische Behandlung mit Hypnotika in Betracht. Zur Therapie von Schlafstörungen steht eine Reihe von verschreibungsfreien Medikamenten (H 1 -Antihistaminika) oder verschreibungspflichtigen Präparaten aus der Gruppe der kurz wirksamen Benzodiazepine (z.b. Bromazepam) oder der Benzodiazepin-ähnlichen Substanzen (z.b. Zopiclon, Zolpidem) zur Verfügung. Aufgrund des Suchtpotentials vieler Hypnotika sollte die Anwendung nur bei klarer Indikationsstellung in der jeweils kleinstmöglichen Dosierung und für einen kurzen Zeitraum erfolgen (3K- Regel). Zirkadiane Rhythmen und Melatonin Viele biologische Vorgänge im Körper unterliegen einem natürlichen Rhythmus mit einer Zyklusdauer von 24 bis 25 Stunden und werden als zirkadiane Rhythmen bezeichnet. Die zirkadiane Rhythmik wird von den suprachiasmatischen Kernen im Hypothalamus gesteuert. Diese stehen mit anderen Gehirnteilen in Verbindung und regulieren bzw. kontrollieren unter anderem die Körpertemperatur, die Freisetzung von Cortisol und viele andere Körperfunktionen [3]. Die Feinabstimmung der inneren Uhr auf den natürlichen Tag-Nacht-Rhythmus erfolgt dabei durch die lichtabhängige Sekretion von Melatonin. Fällt Tageslicht auf die Retina des Auges wird dieses Lichtsignal über Nervenfasern an die suprachiasmatischen Kerne weitergeleitet und die Produktion und Sekretion von Melatonin in der Zirbeldrüse gedrosselt. Bei Dunkelheit wird durch die Pinealozyten der Epiphyse die Synthese von Melatonin aus der Vorstufe Serotonin dementsprechend gesteigert (Abb. 2). Durch lichtabhängige Steuerung der Melatoninsekretion wird also letztlich der endogene zirkadiane Rhythmus mit dem Tagesverlauf synchronisiert. Abb 1: Verteilung der Schlafphasen während eines normalen Nachtschlafes.

5 Neue Arzneimittel: Melatonin Abb 2: Verteilung Steuerung der Melatoninfreisetzung durch Licht. Die Freisetzung von Melatonin aus der Zirbeldrüse wird über die suprachiasmatischen Kerne gesteuert. Fällt Tageslicht auf die Retina des Auges, wird dieses Lichtsignal über Nervenfasern an die suprachiasmatischen Kerne im Hypothalamus weitergeleitet und die Produktion und Sekretion von Melatonin in der Zirbeldrüse gedrosselt. (Abb. modifiziert nach: N Engl J Med 1997:336; ). Dennoch ist die Freisetzung von Melatonin nicht zwingend für einen normalen Schlaf erforderlich. So verändern sich die Schlafzyklen bei Personen, denen aus medizinischen Gründen die Zirbeldrüse entfernt wurde, meist nur wenig [4]. erhöhten Insomnieprävalenz hat zu der Hypothese geführt, dass sich durch eine exogene Zufuhr des schalfregulierenden Hormons eine Verbesserung der Schlafdauer und Schlafkontinuität erreichen ließe. Wirkungsmechanismus Das von der Zirbeldrüse freigesetzte Hormon Melatonin (Abb. 3) spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des zirkadianen Rhythmus und damit auch bei der Einleitung und Aufrechterhaltungen eines natürlichen Nachtschlafes. Es wurde nachgewiesen, dass die Melatoninfreisetzung im Laufe des Lebens stark abnimmt, allerdings konnte ein Zusammenhang zwischen niedrigen Melatoninspiegeln und einer erhöhten Prävalenz von Schlafstörungen bisher nicht bewiesen werden [5,6]. Der vermutete Zusammenhang zwischen den mit steigendem Alter absinkenden Melatonin-Plasmaspiegeln und der Abb 3: Chemische Struktur von Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin). Melatonin vermittelt seine schlafregulierenden Effekte vermutlich über spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren im suprachiasmatischen Nukleus (MT1 und MT2, (Abb. 4) [7]. Ein weiterer Rezeptor für Melatonin (MT3) wurde als Chinon-Reduktase 2 (QR2) identifiziert, allerdings ist über die physiologische

6 Neue Arzneimittel: Melatonin Funktion dieses Rezeptors bisher wenig bekannt [7,8]. Anders als die bisher verfügbaren Hypnotika wirkt Melatonin nicht direkt auf GABA-Rezeptoren - allerdings konnte eine indirekte Beeinflussung des GABAergen-Systems nachgewiesen werden [9]. Seit April 2008 ist das Melatonin-haltige Schlafmittel Circadin in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung der primären Insomnie bei Patienten über 55 Jahre zugelassen. Als primäre Insomnie wird eine länger als einen Monat bestehende Ein- oder Durchschlafstörung mit nicht erholsamem Nachtschlaf ohne Zugrundeliegen einer physischen oder psychischen Erkrankung definiert. Zur Behandlung sekundärer Schlafstörungen, die durch andere Erkrankungen oder Stress (Jetlag, Schichtarbeit) ausgelöst werden, ist retardiertes Melatonin nicht zugelassen, es gibt jedoch Hinweise für eine Wirksamkeit auch in diesen Indikationen. Der Melatonin- Agonist Tasimelteon befindet sich in Phase II der klinischen Entwicklung zur Therapie verschobener zirkadianer Rhytmen (Jetlag) [10,11]. Ein weiterer Melatonin-Agonist (Agomelatin, Valdoxan ) wurde im Februar 2009 zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen durch die EMEA zugelassen. Die häufig aus dem Ausland zur Immunstimulation oder zur Reduzierung von Jetlag angebotenen Nahrungsergänzungsmittel mit Melatonin sind in Deutschland nicht verkehrsfähig, da Melatonin hier als Arzneimittel eingestuft wird. Retardiertes Melatonin wird jeden Abend zwei Stunden vor dem Zu-Bett-gehen über einen Zeitraum von drei Wochen eingenommen. Damit unterscheidet sich das Dosierungsschema für retardiertes Melatonin von anderen Hypnotika wie Benzodiazepinen oder den Benzodiazepinanaloga, die in kleinstmöglicher Dosierung und über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden sollten. Aufgrund ihres Abhängigkeitspotentials sollten Hypnotika nur bei klarer Indikationsstellung in kleinstmöglicher Dosierung und über einen kurzen Zeitraum verabreicht werden. Abb 4: Melatonin (MLT) vermittelt seine schlafregulierenden Effekte vermutlich über zwei spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren im suprachiasmatischen Nukleus (MT1 und MT2). Die Stimulation dieser Rezeptoren über die G-Protein Untereinheit Gαq zu exzitatorischen und über die G-Protein Untereinheit Gαi zu inhibitorischen Effekten (siehe Text).

7 Neue Arzneimittel: Melatonin Pharmakokinetik Melatonin wird aus nicht retardierten Arzneiformen nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden, abhängig von der Nahrungsaufnahme, nach 20 bis 120 Minuten erreicht. Da Melatonin während der gesamten Schlafperiode kontinuierlich aus der Zirbeldrüse freigesetzt wird, ist aufgrund der kurzen Plasmahalbwertszeit von ca. 40 Minuten eine Arzneiform erforderlich, die Melatonin verzögert freisetzt. Die retardierte Freisetzung des Melatonins führt bei Einnahme auf nüchternen Magen nach 45 Minuten zu maximalen Plasmaspiegeln, die für etwa 3,5 Stunden aufrechterhalten werden [12,13]. Die Einnahme zu einer Mahlzeit verzögert die Resorption stark, der maximale Plasmaspiegel wird erst drei Stunden nach Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit von retardiertem Melatonin ist mit 10 bis 53 % sehr variabel [12,14]. Etwa 80 % des verabreichten Melatonins wird durch Cytochrom-P 450 (CYP) 1A1 und 1A2 zum inaktiven Metboliten 6-Sulfatoxymelatonin umgesetzt, der vollständig über die Niere ausgeschieden wird. Dementsprechend ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Estrogenen (Hormonersatztherapie) kann durch die Inhibition von CYP1A1 und CYP1A2 zu erhöhten Melatoninspiegeln führen, während Zigarettenrauch durch Induktion von CYP1A2 die hepatische Metabolisierung von Melatonin beschleunigen kann [12]. Klinische Wirksamkeit Zur Erfassung der Wirksamkeit von Schlafmitteln in klinischen Studien werden sowohl subjektiv wahrgenommene Patientenbeurteilungen als auch objektiv erfasste Messdaten verwendet. Die Erfassung der subjektiven Parameter Schlafqualität, Wachheit nach dem Aufwachen und Lebensqualität erfolgt dabei durch den Patienten anhand standardisierter Fragebögen, in denen die einzelnen Parameter mit Hilfe analoger Skalen bewertet werden. Objektive Messdaten wie die genaue Schlafdauer, die Einschlaflatenz und der Anteil der einzelnen Schlafphasen können nur in einem Schlaflabor ermittelt werden und sind für die Beurteilung der Wirksamkeit eines Hypnotikums - zusammen mit den subjektiven Patientenangaben - zwingend erforderlich. In einer kleinen Studie mit 40 Teilnehmern wurden entsprechende polysomnografische Daten nach der Einnahme von retardiertem Melatonin erhoben. Bei den ausgewerteten Parametern - der Aufwachzeit, der Schlafdauer und der Dauer der einzelnen Schlafphasen - ergab sich durch die Einnahme von retardiertem Melatonin keine Veränderung. Lediglich die Dauer bis zum Einschlafen wurde signifikant um ca. 50 % (9 Minuten) gesenkt [14]. In den beiden Zulassungsstudien mit insgesamt 534 Patienten wurde die Schlafqualität durch die Teilnehmer unter Verwendung des Leed sleep evaluation Questionaire (LSEQ) und des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) anhand analoger Bewertungsskalen erfasst [15,16] (Weblinks 3-5). In einer randomisierten Studie erhielten die Patienten für drei Wochen 2 mg retardiertes Melatonin (n=169) oder Placebo (n=165). Die dreiwöchige Behandlung der Patienten mit primärer Insomnie führte zu einer verbesserten subjektiven Schlafqualität (p=0,014 vs. Placebo, 8,6 vs. 4,2 mm auf der Subskala Quality of Sleep) im LSEQ (Abb. 5). Die morgendliche Wachheit und Leistungsfähigkeit wurde im Vergleich zu Placebo ebenfalls positiv bewertet (p=0,038 vs. Placebo, 7 vs. 4,1 mm auf der Subskala Behavior following Wakening) (Abb. 6). Die verbesserte Schlafqualität spiegelt sich in der durch die Patienten als verbessert eingeschätzten Lebensqualität nach dem WHO-5 Wellbeing Index wieder (p=0,034 vs. Placebo) (Abb. 7). Werden die Ergebnisse der beiden Studien zusammengefasst, zeigte sich bei 32,4 % der Patienten unter Melatonin eine signifikante Verbesserung der Schlafqualität und der Leistungsfähigkeit am Folgetag, während in der Placebogruppe nur 19 % der Teilnehmer ihre Schlafqualität und Leistungsfähigkeit besser als vor Behandlungsbeginn einschätzten. Wird die Zahl der Responder in der Verumgruppe auf die Placebogruppe bezogen ergibt sich nur ein geringer Vorteil von 13,4 % für retardiertes Melatonin.

8 Neue Arzneimittel: Melatonin Abb. 5: Im Vergleich zu Placebo verbessert retardiertes Melatonin signifikant die Schlafqualität. Gemessen wurde die subjektiv durch den Patienten beurteilte Schlafqualität anhand des LSEQ (Leeds Sleep Evaluation Questionaire), dargestellt ist die Subskala QOS (Quality of sleep) nach dreiwöchiger Einnahme von Melatonin 2 mg oder Placebo. *p = 0,014 vs. Placebo, n = 169 für Placebo, n = 165 für retardiertes Melatonin 2 mg. Abb. 6: Gemessen wurde die subjektiv durch den Patienten beurteilte Wachheit nach dem Erwachen anhand des LSEQ (Leeds Sleep Evaluation Questionaire), dargestellt ist die Subskala BFW (Behaviour Following Wakening) nach dreiwöchiger Einnahme von Melatonin 2 mg oder Placebo. *p = 0,038 vs. Placebo, n = 169 für Placebo, n = 165 für retardiertes Melatonin 2 mg. In einer kleinen randomisierten, doppelt blinden und placebokontrollierten Studie, wurde darüber hinaus der Einfluss von Melatonin auf psychomotorische Fähigkeiten und das Erinnerungsvermögen untersucht. Dazu mussten die Patienten zwei Stunden nach Einnahme von Melatonin (2 mg) oder Zolpidem (10 mg) eine Autofahrt in einem Simulator absolvieren. Die Einnahme von Melatonin hatte keinen Einfluss auf die Anzahl der Kollisionen während der Simulatorfahrt, während die Einnahme von Zolpidem die psychomotorischen Fertigkeiten verschlechterte und zu einem starken Anstieg der Unfallhäufigkeit führte (Abb. 8). Ebenso war die Fähigkeit sich am Folgetag an Details einer Geschichte zu erinnern, die am Abend vor Einnahme der Medikamente gelesen wurde, durch Melatonin nicht beeinträchtigt. Nach Einnahme von Zolpidem konnten sich die Patienten am folgenden Morgen an weniger Details erinnern als nach Einnahme von Melatonin oder Placebo (Abb. 9) [17]. Im Gegensatz zu den Benzodiazepinen zeigte sich nach dem Absetzen von retardiertem Melatonin keine Rebound-Insomnie, also kein verstärktes Wiederkehren der Schlaflosigkeit [14,18]. Abb. 7: Ausgewertet wurde die durch den Patienten bewertete Lebensqualität anhand des WHO-5 Wellbeing Index nach dreiwöchiger Einnahme von Melatonin 2 mg oder Placebo. *p = 0,034 vs. Placebo, n = 169 für Placebo, n = 165 für retardiertes Melatonin 2 mg. Sicherheit und Verträglichkeit Nebenwirkungen waren während der Therapie mit Melatonin insgesamt selten. Pharyngitis (5%), Rückenschmerzen (3%), Bronchitis (2%) und Athralgien (1%) traten während der Therapie mit Melatonin häufiger auf als mit Placebo [12,14]. Wird das Auftreten von Nebenwirkungen auf die Behandlungsdauer normiert, waren die genannten Nebenwirkungen während der Behandlung mit

9 Neue Arzneimittel: Melatonin retardiertem Melatonin nicht häufiger als mit Placebo [13]. Dennoch ist bei der Verabreichung von Melatonin Vorsicht geboten. Während der Therapie kam es zu weiteren, sehr seltenen Ereignissen (Bewusstlosigkeit, Stürze) bei denen die Behandlung als Ursache aufgrund der zu geringen Teilnehmerzahl in den Studien nicht vollständig ausgeschlossen werden kann [14]. Die beobachtete Zunahme von Infektionen (Pharyngitis, Bronchitis) wird derzeit in weiteren Studien überprüft [14]. Abb. 9: Anzahl der erinnerten Elemente einer Geschichte am Folgetag (12,5 Studen nach einmaliger Einnahme von Melatonin (2 mg) oder Zolpidem (10 mg). *p < 0,05 vs. Placebo und Melatonin. Abb. 8: Anzahl der Kollisionen in einer simulierten Autofahrt zwei Stunden nach einmaliger Einnahme von Melatonin (2 mg) oder Zolpidem (10 mg). *p < 0,05 vs. Placebo und Melatonin. Bisher gibt es nur wenige Daten zur Langzeitsicherheit von Melatonin. Insgesamt haben 373 Patienten das Medikament für 6 Monate und 146 Patienten für 12 Monate oder länger eingenommen [13,14]. Entzugssymptome nach dem Absetzen der Medikation wurden in den Zulassungsstudien nicht beobachtet, allerdings war eine Erfassung von Abhängigkeit und Entzugssymptomatik nicht Gegenstand der Studien. Eine entsprechende Untersuchung mit ausreichender Teilnehmerzahl ist derzeit geplant. Warnhinweise Da retardiertes Melatonin in Einzelfällen auch Tagesschläfrigkeit auslösen kann, besteht erhöhte Unfallgefahr im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen [12]. Da bisher keine klinischen Daten zur Anwendung bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen vorliegen, wird die Einnahme von retardiertem Melatonin bei bestehender Autoimmunerkrankung nicht empfohlen [12]. Die immunmodulatorischen Wirkungen von exogen zugeführtem Melatonin werden derzeit kontrovers diskutiert. Vermutlich werden immunstimulatorische Wirkungen durch Melatoninrezeptoren in der Zell- und Kernmembran verschiedener Immunzellen vermittelt. Bisher konnten Melatonin- Rezeptoren auf CD4- und CD8-positiven T-Zellen sowie auf B-Lymphozyten nachgewiesen werden, die sowohl die Zytokinproduktion als auch die Proliferation dieser Zellen beeinflussen [19,20]. Schwangerschaft und Stillzeit In Tierversuchen zeigte Melatonin nur in extrem hohen Dosen toxische Effekte auf die embryonale Entwicklung im Kaninchen und die postnatale Entwicklung bei Ratten. Aufgrund der fehlenden klinischen Daten wird die Anwendung bei schwangeren Frauen und Frauen, die beabsichtigen, schwanger zu werden, nicht empfohlen [12]. Kontraindikationen Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile darf retardiertes Melatonin nicht eingenommen werden.

10 Neue Arzneimittel: Melatonin Fazit Mit dem retardierten Melatoninpräparat Circadin steht ein neues Wirkprinzip zur Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen bei Patienten über 55 Jahren zur Verfügung. Im Gegensatz zu den häufig für diese Indikation verwendeten Benzodiazepinen scheint retardiertes Melatonin nicht zu einer Beeinträchtigung der psychomotorischen Fähigkeiten und der Leistungsfähigkeit am Folgetag (hang-over) zu führen, sondern die subjektiv wahrgenommene Schlafqualität und damit auch die morgendliche Leistungs- und Konzentrationsfähigkeit zu verbessern. Dennoch ist retardiertes Melatonin aufgrund der geringen Responder-Rate (13,4 % gegenüber Placebo) als wirkschwaches Hypnotikum einzustufen. Obwohl in den Zulassungsstudien keine Entzugssymptomatik und kein Rebound- Effekt (verstärkte Schlaflosigkeit) nach Absetzen der Medikation beobachtet wurden, waren die Studien mit insgesamt ca. 500 Patienten zu klein dimensioniert, um eine sichere Aussage über das Abhängigkeitspotential von retardiertem Melatonin machen zu können. Obwohl - wie bei allen Hypnotika - eine restriktive Verordnung und eine kurze Anwendungsdauer angestrebt werden sollte, besteht, wie bei den Benzodiazepinen, die Gefahr der missbräuchlichen Dauereinnahme. Aufgrund der bisher fehlenden objektiven polysomnographischen Daten zur Wirksamkeit und der fehlenden Daten zur Langzeitsicherheit des Medikamentes, ist eine abschließende Bewertung des Stellenwertes von Melatonin derzeit nicht möglich. Der Autor Herr Dr. Gernot Kaber, geboren 1975 in Krefeld, Schulabschluss 1995 in Grefrath, Pharmaziestudium , Praktisches Jahr in der Apotheke St. Michael, Mönchengladbach, Approbation als Apotheker Mai 2002, Januar 2008 Abschluss der Promotion unter der Leitung von Prof. Dr. K. Schrör, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie in Düsseldorf, Seit 2007 Weiterbildung zum Fachpharmakologen der DGPT. Derzeit Post-Doc-Tätigkeit am Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie der Universitätsklinik Düsseldorf

11 Neue Arzneimittel: Melatonin Weblinks 1. American Acedemy of Sleep Medicine 2. Deutsche Übersetzung der Wellness Booklets from the American Sleep Disorders Association. Schlafstörungen und ihre Behandlungsmethoden Ratgeber für Patienten 3. Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI), Fragebogen 4. Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI), Kommentar der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin 5. Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI), Exeldatei zur Auswertung des PSQI-Fragebogens Literatur 1. Roth T. Prevalence, associated risks, and treatment patterns of insomnia. J Clin Psychiatry. 2005;66 Suppl 9:10-3; quiz Riemann D, Hajak G. [Insomnias : II. Pharmacological and psychotherapeutic treatment options.]. Nervenarzt Nov;80(11): Sack RL, Auckley D, Auger RR, Carskadon MA, Wright KP, Jr., Vitiello MV, Zhdanova IV. Circadian rhythm sleep disorders: part I, basic principles, shift work and jet lag disorders. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep Nov 1;30(11): Arendt J. Importance and relevance of melatonin to human biological rhythms. J Neuroendocrinol Apr;15(4): Kennaway DJ, Lushington K, Dawson D, Lack L, van den Heuvel C, Rogers N. Urinary 6- sulfatoxymelatonin excretion and aging: new results and a critical review of the literature. J Pineal Res Nov;27(4): Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, Taylor JA, Shi JP, Leclair OU. Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metab Oct;86(10): Witt-Enderby PA, Bennett J, Jarzynka MJ, Firestine S, Melan MA. Melatonin receptors and their regulation: biochemical and structural mechanisms. Life Sci Apr 4;72(20): Nosjean O, Ferro M, Coge F, Beauverger P, Henlin JM, Lefoulon F, Fauchere JL, Delagrange P, Canet E, Boutin JA. Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2. J Biol Chem Oct 6;275(40): Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trahkt I, Spence DW, Poeggeler B, Hardeland R, Cardinali DP. Melatonin and melatonergic drugs on sleep: possible mechanisms of action. Int J Neurosci. 2009;119(6): Hardeland R. Tasimelteon, a melatonin agonist for the treatment of insomnia and circadian rhythm sleep disorders. Curr Opin Investig Drugs Jul;10(7): Rajaratnam SM, Polymeropoulos MH, Fisher DM, Roth T, Scott C, Birznieks G, Klerman EB. Melatonin agonist tasimelteon (VEC-162) for transient insomnia after sleep-time shift: two randomised controlled multicentre trials. Lancet Feb 7;373(9662): Lundbeck. Circadin 2 mg Retardtabletten Fachinformation. 2008(07/2008). 13. Wade A, Downie S. Prolonged-release melatonin for the treatment of insomnia in patients over 55 years. Expert Opin Investig Drugs Oct;17(10): EMEA. Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) Circadin (03/2008). 15. Buysse DJ, Reynolds CF, 3rd, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res May;28(2):

12 Neue Arzneimittel: Melatonin Parrott AC, Hindmarch I. The Leeds Sleep Evaluation Questionnaire in psychopharmacological investigations - a review. Psychopharmacology (Berl). 1980;71(2): Otmani S, Demazieres A, Staner C, Jacob N, Nir T, Zisapel N, Staner L. Effects of prolongedrelease melatonin, zolpidem, and their combination on psychomotor functions, memory recall, and driving skills in healthy middle aged and elderly volunteers. Hum Psychopharmacol Dec;23(8): Lemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res Dec;16(4): Maestroni GJ. The immunotherapeutic potential of melatonin. Expert Opin Investig Drugs Mar;10(3): Pozo D, Delgado M, Fernandez-Santos JM, Calvo JR, Gomariz RP, Martin-Lacave I, Ortiz GG, Guerrero JM. Expression of the Mel1a-melatonin receptor mrna in T and B subsets of lymphocytes from rat thymus and spleen. FASEB J May;11(6): Impressum: