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1 I Made Agus Gelgel Wirasuta (Autor) Untersuchung zur Metabolisierung und Ausscheidung von Heroin im menschlichen Körper. Ein Beitrag zur Verbesserung der Opiatbefundinterpretation Copyright: Cuvillier Verlag, Inhaberin Annette Jentzsch-Cuvillier, Nonnenstieg 8, Göttingen, Germany Telefon: +49 (0) , Website:

2 1. Einleitung 1 2. Historischer Überblick der Entwicklung der Drogenproblematik in Indonesien und der Entdeckung des Morphins bis zum Heroin Die Entwicklung der Drogenproblematik in Indonesien Landesüberblick Die Entwicklung der Drogenproblematik vor den 90iger Jahren des 20. Jahrhunderts Die Entwicklung der Drogenproblematik ab ca Historischer Überblick: der Gebrauch natürlicher Opiate und die Entdeckung des Morphins bis zur Synthetisierung von Heroin Die Entwicklung der Drogenbefunde im Institut für Rechtsmedizin Göttingen im Zeitraum von Januar 1997 bis Dezember Einführung Materialien und Methoden Fallmaterialien Methoden Ergebnisse Die Entwicklung der toxikologischen Untersuchungsergebnisse und die Konstellation der Befunde Zusammenstellung der Opiatbefunde Diskussion Eine Auswertung der toxikologischen Untersuchungsergebnisse auf Betäubungsmittel und psychoaktive Medikamente Zusammenstellung der Opiatbefunde Schlussfolgerung Möglichkeiten und Grenzen der rechnerischen Simulation der Pharmakokinetik des Heroins im menschlichen Körper x

3 4.1. Einführung in die Problematik Literaturübersicht Grundlagen der Pharmakokinetik Pharmakokinetische Prozesse Kompartimentmodelle Kompartimentunabhängiges Modell Verteilungsvolumen als Funktion der Zeit Die Anwendung der Laplace-Transformation bei pharmakokinetischer Modellierung Metabolitenkinetik Analyse der Metabolitenkinetik durch das klassische Kompartimentmodell und das physiologische Modell Analyse der Metabolitenkinetik durch das kompartimentunabhängige Modell Pharmakokinetik des Heroins und seiner Metabolite im menschlichen Körper Pharmakokinetik des Heroins Pharmakokinetik des Morphins Pharmakokinetik der Morphinglucuronide Materialien und Methoden Materialien Methoden Erfassung der Einflussgrößen auf die Heroinaufnahme Erprobung des pharmakokinetischen Modells nach intravenöser Heroinaufnahme Ein-Kompartiment-Modell (mono-exponentielles Dispositionsmodell) Zwei-Kompartiment-Modell (bi-exponentielles Dispositionsmodell) Erfassung der Einflussgrößen auf die Verteilung des Morphins und der Morphinglucuronide xi

4 Erfassung der Einflussgrößen auf die Elimination des Heroins und seiner Metabolite Ergebnisse Erfassung der Einflussgrößen auf die Aufnahme Erprobung des pharmakokinetischen Heroinmodells Simulation beim mono-exponentiellen Dispositionsmodell Simulation beim bi-exponentiellen Dispositionsmodell Erfassung der Einflussgrößen auf die Verteilung Das Verteilungsverhalten des Morphins Das Verteilungsverhalten des M6G Modell für das Verteilungsverhalten des Morphins und der Morphinglucuronide Simulation des Q MGM bei Variierung des Blutstroms Erfassung der Einflussgrößen auf die Elimination Der Q MGM bei Variierung der Eliminationsgeschwindigkeit des Heroins und des 6-MAM Simulation des Q MGM bei Patienten mit Leberinsuffizienz Simulation des Q MGM bei Patienten mit Niereninsuffizienz Diskussion Erprobung des pharmakokinetischen Heroinmodells Erfassung der Einflussgrößen auf die Verteilung Erfassung der Einflussgrößen auf die Verteilung des Morphins Erfassung der Einflussgrößen auf die Verteilung der Morphinglucuronide Erfassung der Einflussgrößen auf die Elimination Das Modell des Zusammenhangs zwischen der initialen Verteilungsrate und dem Blutstrom bei zwei Kompartimenten Verteilungsverhalten des Morphins und seiner Glucuronide Der zeitliche Verlauf des Q MGM bei Variierung der Einflussgrößen auf die Pharmakokinetik der Opiate xii

5 Dosis des Heroins Der Q MGM bei Variierung der Eliminationsgeschwindigkeit des Heroins und des 6-MAM Der Q MGM bei Variierung des Blutstroms Der Q MGM bei Patienten mit Leberzirrhose Der Q MGM bei Patienten mit Niereninsuffizienz Schlussfolgerung Rekonstruktion der intra-individuellen Pharmakokinetik des Morphins, Codeins und deren Glucuronide nach Strassenheroinkonsum. Die Bedeutung der Ergebnisse für die Interpretation der Opiatbefunde Einführung in die Problematik Literaturübersicht Strassenheroin Pharmakokinetik des Acetylcodeins und seiner Metabolite im menschlichen Körper Pharmakokinetik des Acetylcodeins Pharmakokinetik des Codeins und seiner Metabolite Die Glucuronidierung des Morphins und des Codeins Materialien und Methoden Auswertung der berechneten Quotienten (Q MGM, Q CGCOD ) und des Differenzquotienten ( Q = Q MGM Q CGCOD ) aus den vorliegenden Opiatbefunden nach Strassenheroinkonsum Rechnerische Simulation zur Abschätzung der Dispositionsparameter des Morphins, des Codeins und deren Glucuronide nach Strassenheroinkonsum bei einer Person Ergebnisse Die Quotienten (Q MGM, Q CGCOD, und Q = Q MGM Q CGCOD ) aus den ermittelten Opiatkonzentrationen nach Strassenheroinkonsum Der Konzentrationsquotient von Codein zu Morphin im Blut nach Strassenheroinkonsum xiii

6 Rechnerische Simulation zur Abschätzung der Dispositionsparameter des Morphins, des Codeins und deren Glucuronide nach Strassenheroinkonsum bei einer Person Simulation der Dispositionsparameter unter der Annahme, dass die Clearance der Glucuronide gleich ist (CL M3G = CL M6G = CL C6G ) Simulation der Dispositionsparameter unter der Annahme, dass CL M3G niedriger als CL M6G ist und CL C6G gleich mit CL M6G ist Simulation des Konzentrationsquoten des Codeins zu Morphin nach Strassenheroininjektion Diskussion Das Quotientenverhalten nach Strassenheroinkonsum Rechnerische Simulation zur Abschätzung der Dispositionsparameter des Morphins, des Codeins und deren Glucuronide nach Strassenheroinkonsum bei einer Person Der Konzentrationsquotient des Codeins zu Morphin im Blut nach Strassenheroinkonsum Die Bedeutung der Ergebnisse für die Opiatbefundinterpretation Schlussfolgerung Rechnerische Simulation der Opiatkonzentrationsprofile im menschlichen Körper zur Unterscheidung einer Codeinaufnahme von einem Strassenheroinkonsum Einführung in die Problematik Materialien und Methoden Fallmaterialien Rechnerische Simulation der Konzentrationsprofile des Morphins, des Codeins und deren Glucuronide sowohl nach intravenöser Gabe von Strassenheroin als auch nach oraler Codeingabe Ergebnisse Rechnerische Simulation der Opiatkonzentrationen Die Befundkonstellation nach Opiatkonsum Diskussion xiv

7 Rechnerische Simulation der Opiatkonzentrationen Rechnerische Simulation der Opiatkonzentrationen nach intravenöser Strassenheroingabe Rechnerische Simulation der Opiatkonzentrationen nach oraler Codeingabe Unterscheidung eines Konsums von Strassenheroin und Codein Schlussfolgerung Die Bedeutung der systemischen Wirkung des Morphins auf die Harnblasenentleerung für die Interpretation der Opiatbefunde nach Heroinkonsum Einführung in die Problematik Literaturübersicht Harnbildung in den Nieren Physiologie der Miktion Wirkungen des Morphins auf die Niere und auf die Harnblase Antidiuretische und diuretische Wirkung des Morphins Die Wirkung des Morphins auf die Harnblase Das pharmakokinetische Modell bezüglich der in den Urin ausgeschiedenen Stoffmenge Materialien und Methoden Fallmaterialien Rechnerische Simulation der Konzentrationsprofile der ausgeschiedenen Opiate nach einem Strassenheroinkonsum Der Zusammenhang zwischen der Urinmenge in der Harnblase und den Konzentrationsquotienten im Blut und im Urin bei vorliegenden Opiatbefunden nach Heroin- bzw. Morphinkonsum Ergebnisse Rechnerische Simulation der ausgeschiedenen Opiatmenge im Urin nach intravenöser Strassenheroingabe Simulation nach einmaliger Heroininjektion xv

8 Simulation nach wiederholter Heroininjektion Der Zusammenhang zwischen der Urinmenge in der Harnblase und den Konzentrationsquotienten im Blut und im Urin bei Todesfällen nach Heroin- bzw. Morphinkonsum Diskussion Unkumulativ und kumulativ ausgeschiedene Opiatmenge im Urin Wiederholte Heroingabe Die Bedeutung der Urinmenge in der Harnblase bei Todesfällen nach Heroinvergiftungen für die Abschätzung der Überlebenszeit Schlussfolgerung Zusammenfassung Summary Anhang Definitionen und Erläuterungen der verwendeten Parameter und Begriffe Das Modell des Zusammenhangs zwischen der initialen Verteilungsrate und dem Blutstrom bei zwei Kompartimenten Das pharmakokinetische Metabolitenkinetikmodell der Opiate Metabolitenkinetikmodell des Heroins und seiner Metabolite nach intravenöser Heroingabe Das pharmakokinetische Modell nach intravenöser Strassenheroingabe Das pharmakokinetische Modell nach oraler Gabe von Codein Berechnung des Bruchteils der Muttersubstanz, der zu primärem Metabolit umgewandelt wird Die Umrechnung der Konzentration von Morphinglucuroniden und Codein-6-glucuronid Literaturverzeichnis Lebenslauf xvi