Update: Blutungen unter oraler Antikoagulation

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1 Update: Blutungen unter oraler Antikoagulation Prof. Michael Christ Department of Emergency and Critical Care Medicine Nuremberg Hospital, Germany Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg

2 Hintergrund 3% aller Patienten, und 9% der Patienten >65 Jahre, die sich in Notfallzentren/Traumazentren vorstellen sind antikoaguliert Etwa 5% der Patienten unter OAK stellen sich pro Jahr in Notaufnahmen wegen Blutungsepisoden vor DOACs (Dabigatran,Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) haben in der Schlaganfallprophylaxe (VHFli) bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine vergleichbare, teilweise bessere Wirkung als Vit. K Antagonisten. Teilweise niedrigerere Blutungskomplikationen gegenüber Vit. K Antagonisten à Notfallmediziner müssen mit dem Problem der Antikoagulation vertraut sein Sarich T et al. Am Heart J 2015 Beauregard KM et al. Statistical Brief No. 268; 2009 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 2

3 Fallbeschreibung Frage 1: Ein 78 jähriger Patient mit schwerem Nasenbluten erhält wegen nichtvalvulärem Vorhofflimmern eine Therapie mit einem Direkten Oralen Antikoagulans (DOAC; z.b. Rivaroxaban 20mg/d). Welche Therapieoption schlagen Sie vor? 1. Lokale Blutstillung, abwarten 2. Lokale Blutstillung, 20 IE/kg KG PPSB i.v. 3. Lokale Blutstillung, 4 Btl. Fresh Frozen Plasma 4. Lokale Blutstilung, 10mg Vit. K i.v. 5. Lokale Blutstillung, 2x2,5g Idarucizumab i.v. Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ

4 Agenda Grundlagen Antikoagulation Blutungsmanagement unter OAK» Allgemeine Überlegungen/Maßnahmen» Spezifische Maßnahmen» Akute Lebensbedrohliche Blutungen: Blutungen unter Phenprocoumon Blutungen unter DOACs. Spezifische Antidot» Idarucizumab» Andexanet Alpha» Ciraparantag (PER977) Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ

5 Hämorrhagische Komplikationen unter OAK Intrazerebrale/Intrakranielle Hämorrhagien Spinales Epiduralhämatom Retroperitoneal Hämorrhagie Hämatome der Rektusscheide Hämatothorax Gastrointestinale Blutungen Hämoperikardium Kompartment Syndrom der Extremitäten Hämaturie Hannlon D. Emerg Med Pract 2011 AS Raja et al. Emerg Med Pract 2013 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 5

6 Grundprinzipien OAC Tod oder Behinderung AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) Study Cohort of 13,559 adults with nonvalvular atrial fibrillation who received care within Kaiser Permanente of Northern California Patientenjahre n=72 intrakranielle Blutungen (0,47%) n=98 schwere extrakranielle Blutungen (0,64%; vor allem gastrointestinale Blutungen) Fang MC et al. Am J Med 2007 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 6

7 Prävention von Blutungen: Vit.K Anta vs. Dabigatran Sterblichkeit (%) n=1053 von Patienten Warfarin Dabigatran Post Hoc Analyse von 5 Phase III Studien Endpunkt: Tod nach 30 Tagen Log rank Test: p= Zeit (Tage) Majeed A et al Circulation 2013; 128: Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 7

8 Plasmatische Gerinnung Extrinsic pathway Contact factors, XIa; XIIa VIIIa IXa VIIa Tissue factor Extrinsic pathway Common pathway Prothrombin (factor II) Xa, Va, phospholipide Fibrinogen (factor I) Thrombin (factor IIa) Common pathway Initial fibrin clot cross-linked fibrin clot Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 8

9 Antikoagulation unter Vit. K Antagonisten Vit-K Antagonisten 10mg Warfarin für 4d Reduzierung von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X) Furie B et al. Hematology. Basic Principles 2000 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 9

10 Antagonisierung unter Vit. K Antagonisten Vit-K Antagonisten Reduzierung von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X) Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 10

11 Antikoagulation unter DOACs Extrinsic pathway Contact factors, XIa; XIIa VIIIa IXa VIIa Tissue factor Extrinsic pathway Common pathway Prothrombin (factor II) Xa, Va, phospholipide Fibrinogen (factor I) Thrombin (factor IIa) Common pathway Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Initial fibrin clot cross-linked fibrin clot Dabigatran Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 11

12 Antikoagulation unter DOACs DOACs Reduzierung von Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX, X) Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 12

13 Pharmakokinetik Antikoagulantien Substanz Zeit bis Wirkbeginn (h) Halbwerts- Zeit (h) Bioverfügbarkeit (%) % Protein Bindung % Renale Exkretion Dabigatran , Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Phenprocou mon Mehrere Tage Faktor II 50 Faktor VII 6 Faktor IX 24 Faktor X 50 Crowther M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 13

14 Gerinnungstests und DOACs Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Crowther M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015

15 Verwendung von Gerinnungstests DOACs verändern...» Prothrombinzeit (INR)» Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aptt) ABER: Veränderte Werte in Gerinnungsassays ist à Kein Rückschluss auf Homeostase möglich!» Assay-spezifisch» Substanz-spezifisch Sometimes a blood level tells you only part of the story, and sometimes the eyeball test tells you much more Bhatt D in Dosing the New Oral Anticoagulants in Atrial Fi: Can We Do Better? Medscape. Aug 04, 2014 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ

16 Initiales Assessment bei Blutung unter OAC Schwere und Lokalisation der Blutung? Aktuell aktive Blutung? Welche Substanz nimmt der Patient? Wann wurde die letzte Dosis der OAC verabreicht? Möglicherweise Überdosierung? Gibt es Anhaltspunkte für eine renale oder hepatische Funktionsstörung? Co-Medikation, welche die Hämostase ungünstig beeinflusst (Plättchenhemmer, NSAR, etc)? Komorbiditäten, welche die Blutung beeinflusst? Risikoassessment bei Operationen? Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg Name des Autors 16

17 Diagnostik Zeichen/Klinik Kopf» Liberale Indikation für Neuroimaging: V.a. intrazerebrale Hämorrhagie; CAVE: Entscheidungsregeln) Folgeuntersuchungen fallabhängig diskutieren! Zeichen/Klinik Bauch oder Thorax» Focussed assessment with sonography for trauma (FAST)» Schnittbildgebung bei V.a. retroperitoneales Hämatom CAVE: falsche Sicherheit bei negativer Bildgebung Ganzkörper-Scan hat nur 85% Sensitivität für intrakranielle, thorakale bzw. abdominale Verletzungen bei nicht-antikoagulierten Patienten! Stengel D et al. CMAJ 2012 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 17

18 Grundprinzip der Behandlung The complexity of managing major bleeding events in anticoagulated patients requires a dedicated and informed team of clinicians. Anticoagulation reversal presents a risk for thrombotic events such as stroke, and so studies of reversal agents have to take this hazard into account... Sarich T et al. Am Heart J 2015 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 18

19 Erste Schritte des Blutungsmanagement Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Makris et al. Br J Haematol 2013

20 Klinischer Pfad Hämorrhagie unter OAK Allgemeine Maßnahmen: Absetzen der oralen Antikoagulation, Nephrotoxine und Erfragen der letzten Dosis Ausgleich Säure-Basen Haushalt; Gabe von Aktivkohle Chirurgisches/Interventionelles Management entsprechend dem Ort der Blutung Normothermie Blutdruckkontrolle Labor : BB, Na, K, Crea, HN; Kreuzprobe; PT/aPTT und TT oder anti-xa Milde Blutungen (hämodynamisch stabil Blutung an Extremitäten, stabile GI Blutung etc.) Blutungsmanagement lokal fortsetzen Volumentherapie (Cave KI) Engmaschiges Monitoring bis Stopp der Blutung bestätigt Spezielles: Vit. K Antagonisten: Gabe von Vit. K erwägen DOACs: Dosis aussetzen, Nierenfunktion aufrecht erhalten Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 20

21 Gerinnungsfaktoren und Dabigatran Polytrauma Modell beim Schwein (n=16) Stumpfes Lebertrauma Bilaterale Femurfraktur Blutverlust Therapie» Gruppe 1: Kontrolle» Gruppe 2: 25IE apcc» Gruppe 3: 50IE apcc Überleben Grottke O et al. ESC 2014 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 21

22 Klinischer Pfad Hämorrhagie unter OAK Allgemeine Maßnahmen: Absetzen der oralen Antikoagulation, Nephrotoxine und Erfragen der letzten Dosis Ausgleich Säure-Basen Haushalt; Gabe von Aktivkohle Chirurgisches/Interventionelles Management entsprechend dem Ort der Blutung Normothermie Blutdruckkontrolle Labor : BB, Na, K, Crea, HN; Kreuzprobe; PT/aPTT und TT oder anti-xa Milde Blutungen (hämodynamisch stabil Blutung an Extremitäten, stabile GI Blutung etc.) Blutungsmanagement lokal fortsetzen Volumentherapie (Cave KI) Engmaschiges Monitoring bis Stopp der Blutung bestätigt Spezielles: Vit. K Antagonisten: Gabe von Vit. K erwägen DOACs: Dosis aussetzen, Nierenfunktion aufrecht erhalten Schwere Blutungen (jede ICB, lebensbedrohliche GI-Blutung, instabiler Patient) Großlumiger i.v. Zugang, Volumentherapie (Cave KI) Blutdruckmanagement (SBP mmHg( Hkt >21% und Thrombozyten >50 x 10 9 /L Rücksprache mit: Hämatologie/Hämostaseologie Chirurgie/intervent. Radiologie/Gastroenterologie, Neurochirurgie Evtl. Nephrologie wg. Dialyse Tranexamsäure (1g i.v. Bolus, 1g über 8h) Spezielles: Vit. K Antagonisten: Vit. K, PPSB DOACs: Prothromblex, evtl. FEIBA Bailout Situation: Faktor VIIa Re-Check Gerinnung 30min nach Applikation Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 22

23 Wiederaufnahme OAK nach GI Blutung Wiederaufnahme der OAK nach Blutung Niedrigere Rate thrombembolischer Komplikationen Blutungsrisiko 7d nach Blutung nicht mehr erhöht Niedrigere Sterberate bei Wiederaufnahme OAK Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Quereshi et al. Am J Cardiol 2014

24 Aktuelle Entwicklungen Aufhebender Wirkstoff für NOAK Target Wirkmechanismus Aktueller Untersuchungsstatus Idarucizumab 1 Dabigatran Humanisiertes Fab: bindet spezifisch an Dabigatran mit hoher Affinität 2 Phase-III-Studie mit Patienten, die dringend eine OP/einen Eingriff benötigen oder eine unkontrollierte Blutung haben 3,4 Andexanet alfa (PRT064445) 1 Faktor-Xa- Inhibitoren Rekombinant modifiziertes, aktiviertes FX: kompetitive Bindung für direkte FXa- Inhibitoren 5 Phase-III-Studie für Patienten mit Blutungen Ciraparantag (PER977) 1 Universell Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Synthetisches small molecule: Wasserstoffbindungen (NOAK); Ladungsbeziehungen (Heparin) Phase II Lauw M et al. Can J Cardiol 2014; 2. Schiele F et al. Blood 2013; 3. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT ; 4. Pollack C et al. ISC 2015; 5. Lu G et al. Nat Med 2013; 6. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT ; 7. Ansell J et al. N Engl J Med 2014; 8. ClinicalTrials.gov, Kennzeichen: NCT ; 9. Pressemitteilung Boehringer Ingelheim, 26. Juni 2014

25 REVERSE AD: Idarucizumab 2x2,5g i.v. Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Polack CV et al. NEJM 2015

26 Andexanet Alfa Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Siegal DM et al. NEJM 2015

27 Andexanet Alfa Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Siegal DM et al. NEJM 2015

28 Take Home Message

29 Kühlen Kopf bewahren! Analyse zuerst! Thrombose Blutung Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 29

30 Take Home Message Klinischen Schweregrad der Blutung beurteilen (Hochrisiko: Kopf, Thorax, Bauch) Anamnese zu Medikation Vorgehensweise orientiert sich am Schweregrad der Blutung und der Art der eingesetzten OAK Spezifische Antidots für einige DOACs demnäcst zugelassen Keep Cool!

31 Fallbeschreibung Frage 2: Ein 78 jähriger Patient erhält wegen nicht-valvulären Vorhofflimmerns eine Therapie mit einem Vit. K Antagonisten (Marcumar). Es fällt bei dem beschwerdefreien Patienten ein INR Wert von 8,3 auf. Sie stoppen die Therapie mit Marcumar. Welche weitere Therapie schlagen Sie vor? 1. Keine weitere spezifische Therapie 2. 10mg Vit. K intravenös 3. 10mg Vit. K als Tropfen p.o Tropfen Vit. K p.o IE 4-Faktorenpräparat (z.b. Prothromblex) Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ

32 Supratherapeutischer INR unter Vit. K Antagonisten Situation Therapeutischer INR <5, keine relevante Blutung INR 5, aber <9 Keine relevante Blutung INR 9 Keine relevante Blutung Intervention Pause Vit. K Antagonist, evtl. niedrigere Dosis Häufigere Kontrolle Pausieren der nächsten 1-2 Dosen, häufigere Kontrolle Zusätzlich 1(-2,5mg) Vitamin K oral Falls Indikation für dringende OP: bis zu 5mg Vitamin K oral Stopp Vit. K Antagonist, Gabe von 2,5-5mg Vit K oral Häufigere Kontrolle, evtl. wiederholte Gabe von Vit. K Schwere Blutung bei jgl. Erhöhung des INR Stopp der Medikation mit Vit. K Antagonist, Gabe von 10 mg Vit K i.v. Substitution von PPSB (evtl. rfviia); ggf. wiederholte Gabe von Vit K Lebensbedrohliche Blutung Stopp der Medikation mit Vit. K Antagonist Gabe von 20-25IE/kg KG PPSB; Gabe von 10mg Vitamin K i.v.; Gabe von rfviia erwägen (20-90µg/kg KG) Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ 32

33 Der einzige Mensch, der sich vernünftig benimmt, ist mein Schneider. Er nimmt jedesmal neu Maß, wenn er mich trifft, während alle anderen immer die alten Maßstäbe anlegen in der Meinung, sie passten auch heute noch. Georg Bernard Shaw ( )

34 Gerinnungstests und DOACs Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg M. Christ Steiner T et al. Dt. Ärztebl 2012