Morbus Parkinson. Diagnose, Therapie, Interaktionen. Prof. Dr. Holger Stark. Heinrich Heine-Universität Düsseldorf

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1 Morbus Parkinson Diagnose, Therapie, Interaktionen Prof. Dr. Holger Stark Heinrich Heine-Universität Düsseldorf 6. Februar 2014, Davos, CH 44. pharmacon Krankheit Morbus Parkinson James Parkinson beschreibt 1817 die Schüttellähmung (An Essay on the Shaking Palsy) Fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems u.a. mit Beeinträchtigungen der Bewegung und der Kontrolle der Bewegung Erkrankungsrate ca. 100 Personen von (0,1-0,2%) ab 60. Lebensjahr bereits 1000 von (1%) Frauen : Männer (SRY) (1 : 1,5) Lebenserwartung unbehandelt: nach ersten Symptomen ca. 9 Jahre behandelt: normal Heinrich Heine Universität Düsseldorf 1

2 Krankheitsbild Häufige Frühsymptome Schmerzen (bes. Wirbelsäule) Verlangsamung Haltungs- und Gangstörungen starrer, unbeteiligter Gesichtsausdruck innere Unruhe, inneres Zittern Schlafstörung Speichelausfluss rasche Ermüdbarkeit nachlassende Leistungsfähigkeit Antriebsmangel, Libidoverminderung Depression Ungeschicklichkeit häufige Unfälle verstärktes Schwitzen Motorik Krankheitsbild II Bradykinese (Bewegungsverlangsarmung) Rigor (Muskelsteifheit) Tremor (grobes Zittern in der Ruhe) Geh- und Haltungsstörungen (spät) Vegetative Symptome (ACh-Effekte) Psychische Störungen Kreislaufprobleme Verstopfung Temperaturregulationsstörungen Mimikverlust Apathie Depressive Verstimmungen (Rivastigmin) Bei Wirbelsäulenbeschwerden Intelligenzverminderung im Alter an M. Parkinson denken! Heinrich Heine Universität Düsseldorf 2

3 5 Selbstcheck Krankheitsbild Symptom Ja Nein 1. Kommt es vor, dass Ihre Hand zittert, obwohl sie entspannt aufliegt? 2. Ist ein Arm angewinkelt und schlenkert beim Gehen nicht mit? 3. Haben Sie eine vornüber gebeugte Körperhaltung? 4. Haben Sie einen leicht schlurfenden Gang oder ziehen Sie ein Bein nach? 5. Haben Sie einen kleinschrittigen Gang oder kommt es häufiger vor, dass Sie stolpern oder stürzen? 6. Leiden Sie an Antriebs- und Initiativmangel? 7. Haben Sie häufig Schmerzen im Nacken-Schultergürtel-Bereich? 8. Haben Sie bemerkt, dass Sie sich von Ihren Freunden und Angehörigen zurückziehen, dass Sie Kontakte meiden und zu nichts Lust haben? 9. Haben Sie Veränderungen in Ihrer Stimme bemerkt? Ist sie monotoner und leiser als früher oder hört sich heiser an? 10. Haben Sie eine Verkleinerung Ihrer Schrift bemerkt? 11. Haben Sie Ihren Geruchssinn verloren? Heinrich Heine Universität Düsseldorf 3

4 Krankheitsursache max. 0 Normales M. Parkinson Präklinische Gehirn Erkrankter Phase Morbus Parkinson spezielle radiologische Diagnostik HO PET-Diagnose mit [ 18 F]FluorDOPA SPECT-Diagnostik DaTScan [ 123 I]Iodoflupan HO COOH F NH 2 Morbus Parkinson Nur die Spitze des Eisbergs? Substantia nigra Pons Basales Vorderhirn Medulla -Synuclein Lewy-Körper Hirnaktivität Polyproteinopathy (2011- H. pylori?) Amygdala Riechsystem Hypothalamus Rückenmark Peripheres autonome Nervensystem (Herz, Blase, GI-Trakt) Neocortex Olfactorisches Cortex Temporaler Cortex Z e i t s k a l a Braak, Del Tredici, Nervenarzt 2008; 78, 1440; Langston, Ann. Neurol. 2006, 59, Heinrich Heine Universität Düsseldorf 4

5 Diagnose Radiologische Verfahren Computertomographie (CT) Kernspintomographie (MRT, MRC) zeigen allg. Veränderungen im Gehirn (Atrophie) Single-Photon-Computer-Tomographie (SPECT) / Positronenemissions-Tomographie (PET) neu, aufwendig, nicht immer eindeutig, teuer Fehlende Biomarker Die Diagnose wird klinisch anhand der Symptome erstellt. Abgrenzung zum arzneistoffinduziertem Parkinson (MCP, Haloperidol) bzw. zum essentiellen Tremor (Kopf; -Blocker). Cave: Borreliose! Therapiemöglichkeiten Symptomatische Therapie zur Wiederherstellung des Gleichgewichts der Neurotransmitter Konz. steigern Dopamin Acetylcholin Glutamat Konz. senken Dopaminergika bes. bei Akinese u. Rigor aber manchmal Hyperkinesen Stoffe, die wie Dopamin wirken oder den Abbau im Gehirn reduzieren Anticholinergika evtl. bei Tremor (Biperiden u.a.) aber manchmal Verwirrtheit selten bei idiopath. M. Parkinson Glutamatantagonisten (NMDA) Heinrich Heine Universität Düsseldorf 5

6 Pharmakologische Angriffspunkte - schematisiert - Metabolite L-Tyrosin COMT-Inhibitor MAO B-Inhibitor COMT L-DOPA MAO B DC Dopamin L-DOPA Decarboxylase- Inhibitor (peripher) Dopaminagonisten ACh- Antagonisten NMDA- Antagonisten AC G i/o D 2 - Rezeptorfamilie NMDA L-DOPA-Therapie ( Goldstandard ) in Kombination mit Enzym-Inhibitor L-DOPA (Dopaflex ) L-DOPA + Carbidopa (Sinemet, NACOM, Isiscom, Striaton u.a.) L-DOPA + Benserazid (Madopar CR u.a.) 4 : 1 uaw: on/off-fluktuation, Dyskinesien Prodrug : Decarboxylase-Inhibitor Peripherie Patientenberatung: Gehirn Verringerte L-DOPA Resorption mit Proteinen L-DOPA min vor bzw. nach Mahlzeiten Decarboxylase WW mit Sympathomimetika Dopamin hypertensive Krisen Cave: Glaukom, Niereninsuffizenz, Melanom Decarboxylase- Inhibitor Ausschleichende Dosierungen beim Absetzen Dopamin Decarboxylase Heinrich Heine Universität Düsseldorf 6

7 Krankheitsverlauf Enzym-Inhibitoren Angriffsorte Peripherie Gehirn L-DOPA L-DOPA L-DOPA DC Dopamin 3-OMD COMT 3-MT DC Dopamin 3-OMD COMT 3-MT DOPAC MAO B DOPAC MAO B L-DOPA-Spätkomplikationen nach 3-5 Jahren (uaw: Fluktuationen, Dyskinesien, Wirkungsverminderung etc.) Heinrich Heine Universität Düsseldorf 7

8 Enzym-Inhibitoren II COMT-Hemmer HO O HO O N HO HO CN NO 2 NO 2 Tolcapon (Tasmar ) Entacapon (Comtan, 1998) Peripher + zentral Nur peripher (t 1/2 1,5h) uaw: Hepatotoxizität (R.d.Z ) Patientenberatung: 10 x 200 mg/d L-DOPA / Carbidopa / Entacapon Add-on-Therapie Stalevo Fixe Komb. Rötlich-braune Urinverfärbung (Fe 3+ + Catechol) Nicht unter 18 Jahren, nicht bei Leberinsuffizienz Enzym-Inhibitoren III MAO B-Hemmer H N Selegilin (Jumex, Movergan, s.l. Xilopar ( 1 / 8 Dosis), u.a.) Irreversibler MAO B-Hemmer (t 1/2 1,5h) Add-on-Therapie Monoth. bei leichtem Parkinson im Alter Patientenberatung: WW mit 5-HT-Reuptake-Inhibitoren (Citalopram etc.), Triptanen, Sympathomimetika, Opioide Relative Selektivität (MAO-B zu A) (Erhaltungsdosis 10 mg/d, Cheese-Effekt) Schlafstörungen (Dosierungsschema: 5-0-0, oder ) (Metabolismus) Heinrich Heine Universität Düsseldorf 8

9 Enzym-Inhibitoren IV MAO B-Hemmer H H N C CH Rasagilin (Azilect ) 1-2 mg/d Irreversibler MAO B-Hemmer bei motorischen Komplikationen Add-on-Therapie, Monotherapie Clinical Global Improvement Score (unter L-DOPA-Th.) 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Cave: CYP1A2-Inhibitoren (u.a. Ciprofloxazin) Dyskinesien (Add-on-Th.) Kontrolle Entacapon Rasagilin Enzym-Inhibitoren V MAO B-Hemmer H H N C CH Rasagilin (Azilect ) ADAGIO-Studie Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily Verzögerter Start-Studiendesign Besserung Verschlechterung Veränderung UPDRS (Punkte) Rasagilin (1 mg/d) Verzögerter Start (Placebo Rasagilin) Früher Start (Rasagilin Rasagilin) Besserung Verschlechterung Veränderung UPDRS (Punkte) Rasagilin (2 mg/d) Verzögerter Start (Placebo Rasagilin) Früher Start (Rasagilin Rasagilin) Woche Basislinie Woche Basislinie Pramipexol PROUD 2013 Olanow, Rascol et al. New Engl J Med 2009, 361, 1268; FDA: 17. Oktober 2011 Heinrich Heine Universität Düsseldorf 9

10 Leitlinien zur Behandlung 19 Leitlinien S2K Sept Eggert, Oertel, Reichmann u.a. (AWMF-Reg. 030/010) Dopaminagonisten Rezeptorprofile D 2 D 3 D 1 5-HT Ergolin-Derivate (+) (Bromocriptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin, Dihydroergocryptin) dirty drugs - uaw: Herzklappenfibrose (5-HT 2B/A ) Apomorphin Pramipexol Ropinirol Rotigotin Piribedil Gerlach et al., Nervenheilkunde 2000, 19, 53. Milan, Pharmacol. Ther. 2010, 128, 229. Heinrich Heine Universität Düsseldorf 10

11 Dopaminagonisten II Apomorphin N Apomorphin (APO-go PEN, 2001) Bedarfstherapeutikum (s.c.) HO Akutbehandlung: schmerzhafte Dystonie, off-phasen (Co-Medikation: Domperidon) sonst: HO Emetikum ( 10 mg s.c./i.m) erektile Dysfunktion (2-3 mg s.l. Tabl.) (Ixense, Uprima ) Crono APO-go Pumpe, kontinuierliche Infusion Häufig eine der letzten Möglichkeiten der Therapie Dopaminagonisten III Nicht-Ergolinderivate O H 3 C H 3 C N NH H NH S NH 2 N Ropinirol (ReQuip ) Pramipexol (Sifrol ) t 1/2 3-6 h t 1/ h Mono- und Kombinationstherapeutika Patientenberatung: Hohe D 2 - und z.t. D 3 -Rezeptorselektivitäten Anxiolytische Möglichkeit und von antidepressive SchlafattackenBegleiteffekte Meist gute Verträglichkeit Renale Beeinträchtung Eliminationen der Aufmerksamkeit (Fahrverbot) uaw: Cave: Somnolenzen Alkohol, sedierende (alle Agonisten) Arzneimittel Zubereitungen mit retardierter Freisetzung (nasal Klin. Entwicklung (RLS)) Heinrich Heine Universität Düsseldorf 11

12 Dopaminagonisten IV Entwicklung von Dyskinesien 100 Patienten ohne Dyskinesien [%] t [Jahre] Ropinirol L-DOPA Ropinirol Anz. mit Risiko L-DOPA Anz. mit Risiko Rascol et al Dopaminagonisten V Transdermales therapeutisches System N S Rotigotin (Neupro ) TTS (transzelluläre u.a. Resorption) H Sommer 2006 OH Monotherapie Vorteile: CDS (Continious Delivery System) 24 h bei Schluckbeschwerden zusätzliche, neue Applikationsmöglichkeit Rivastigmin (Exelon ) TTS leichte Dosierungstitration Selegilin - TTS 2009 Retardformen: Ropinirol-CR Wirkstoffmenge [mg]/ Pflastergröße [cm 2 (Modutab) ]: Pramipexol-Retard 2 / 10, 4 / 20, 6 / 30, 8 / 40 (Nasenspray in Vorb.) uaw: Hautirritationen, Übelkeit, Somnolenz RLS Heinrich Heine Universität Düsseldorf 12

13 Ersteinstellungskriterien L-DOPA Dopamin-Agonisten MAO-B*-Inhibitoren Wirkstärke Wirkungseintritt Nebenwirkungsrisiko Risiko motor. Komplikationen Neuropsychiatrische Komplikationen Einfache Titration und Dosierung * basierend auf Rasagelin-Studien Leitlinien S2K Sept Eggert, Oertel, Reichmann u.a. (AWMF-Reg. 030/010) NMDA-Rezeptorantagonisten NH 2 NH 2 H 3 C N Memantin Amantadin Budipin (Axura ) (PK-Merz Schoeller u.a.) (Parkinsan ) Frühphase: Monotherapie Budipin Spätphase: Kombination mit L-DOPA/Decarboxylase-Inhibitor Patientenberatung Komplexe Pharmakologie Budipin: u.a. Besonders bei motorischen Fluktuationen Zahlreicheund uawdyskinesien und Interaktionen (Cyp2D6) i.v. bei akinetischen Krisen regelmäßige z.b. Torsade kardiologische de pointes (QT-Intervall) Kontrollen uaw: Psychosen (Ü, Niereninsuff.), Vertriebseinschränkung Zusätzliche Wassereinlagerungen, Medikamenteneinnahme evtl. neuroprotektive Effekte (Direktlieferung - Weiterenur Substanzen nach Apo. fachlicher / Verpflichtungserklärung in der Beratung Entwicklung Arzt) Heinrich Heine Universität Düsseldorf 13

14 Interaktionen 27 Pharmakodynamik Dopaminantagonisten (Antidepressiva, MCP, Antipsychotika, H 1 -Antagonisten 1. Gen. ) Antihypertensiva (Ca-Blocker, ACE-Inhibitor, Angiotensin-II-Inh.) Vitamin B 6, Eisenpräparate MAO-Inhibitoren (Moclobemid, Tranycypromin, Phenelzin) Alkohol (Sedativa (Benzodiazepine)) Pharmakokinetik Antibiotika (Fluorchinolone (DA-Ago), (Ampicillin, Erythromycin, Chloramphenicol (COMT-Inh.)) Chinin (renale Clearance (Amantadin)) Therapieansätze in der Entwicklung Zonisamid (Japan Add-on; Na + /Ca ++ -Kanäle, Antiepileptikum) Adenosin-A 2A -Antagonisten (Preladenant: Phase III (Istradefyllin (Japan ), Kaffee)) Nicotinrezeptoren / Raucher Neuroprotektive Faktoren (BDNF, GDNF, antioxidative Stoffe ) Gentherapie (Neurturin 2010, Glutaminsäure-Decarboxylase 2011, ProSavin (Arom-L-AS-DC/DGTP-Cyclohydrolase/Tyr-Hydroxylase) Jan. 2014) Safinamid (MAO-B/GluT), AFQ056 (mglu 5 R), ACP103, Cogan (Saponin), CoQ10, Methylphenidat, Fipamezol Neue Wirkstoffformulierungen (extended release etc.) ProSavin - Palfi et al. Lancet 2014 in press Heinrich Heine Universität Düsseldorf 14

15 Andere Therapiemaßnahmen Anticholinergika (essentielles P.) Stereotaxie - Pallidothomie - Thalamotomie Transplantationen - dopaminerge Zellen (Neuronen, Retina) - embryonale Stammzellen (exp.!) Tiefe Hirnstimulation (DBS) (subkortikaler Hirnschrittmacher ) Zusätzliche Maßnahmen (Beratung) Physiotherapie Sprachtherapie/Logopädie Ausgewogene Ernährung Geeignete Hilfsmittel IMPACT - Lancet 2013, 12, 947 Heinrich Heine Universität Düsseldorf 15

16 Lee Silverman Voice Treatment LOUD Lee Silverman Voice Treatment BIG Spezielles Sprachtraining mit gezielten Übungen von Bewegungen mit großer Amplitude (Umfang) All you need is loud (Geschwindigkeit, Kraft, Reichweite; 8 Übungen 4 Wochen) 31 Zusammenfassung keine kausale Therapie, nur symptomatisch steigende Dosierungen von L-Dopa/DC-Inh. erforderlich regelmäßige Therapieanpassungen (L-DOPA/COMT-, MAO B-Inhibitoren, DA-Agonisten, NMDA-Antagonisten->DBS) neue Arzneistoffe (verlangsamte Freisetzung) vermutl. langfristig bessere Effekte bei weniger unerwünschten Begleitwirkungen Frühe Diagnose, begleitende Maßnahmen und sachgerechte Therapie verschieben den Krankheitsverlauf um 6-12 Jahre. Therapierter Morbus Parkinson normale Lebenserwartung bei rel. guter Lebensqualität Auch Angehörige und Familie einbeziehen/beachten Informationen: Heinrich Heine Universität Düsseldorf 16

17 Morbus Parkinson Früher erkennen Individuell behandeln Besser versorgen Weiterführende Informationen: Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft M. Parkinson-Therapiezentren Heinrich Heine Universität Düsseldorf 17