Therapie der Hypercholesterolämie Sind die Statine vergleichbar oder austauschbar?

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1 Therapie der Hypercholesterolämie Sind die Statine vergleichbar oder austauschbar? Dieter Steinhilber Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt Sterbefälle insgesamt nach den 10 häufigsten Todesursachen Todesursache Gestorbene Anzahl Anteil in % Chronische ischämische Herzkrankheit ,3 Akuter Myokardinfarkt ,0 Herzinsuffizienz ,0 Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge ,0 Schlaganfall ,3 Sonstige chronische obstruktive Lungenkrankheit ,6 Pneumonie ,5 Hypertensive Herzkrankheit ,2 Bösartige Neubildung des Dickdarmes ,2 Bösartige Neubildung der Brustdrüse (Mamma) ,1 Kardiovaskuläre Erkrankungen insgesamt 43,3 Quelle: Statistisches Bundesamt

2 Der Lipoprotein- Stoffwechsel Entstehung der Atherosklerose De Caterina et al. N. Eng. J. Med 350 (2004) 4

3 Einteilung der Fettstoffwechselstörungen Zusammensetzung von Lipoproteinen Lipoprotein Triglyceride (%) Cholesterol und Cholesterolester Phospholipide (%) Proteine (%) (%) Chylomikronen VLDL LDL HDL Hypercholesterolämie Hypertriglyceridämie gemischte Formen Familiäre Hypercholesterolämie

4 Checkliste für Diagnostik und Therapie Typ der Hyperlipidämie? Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, gemischte Hyperlipidämie Ausprägung der Hyperlipidämie? Abweichung vom Normalwert Genese der Fettstoffwechselstörung? Genetischer Hintergrund Individuelles Risiko? Diabetes, Hypertonie, Rauchen, Alter, Geschlecht etc. Familienanamnese? Intrafamiliärer Vergleich der Lipidwerte, familiäres Atheroskleroserisiko Therapie der Hypercholesterolämie Hemmstoffe der Cholesterol-Biosynthese (CSE- bzw. HMG-CoA- Reduktase-Hemmer oder Statine ) Cholesterol-Resorptionshemmer Ionenaustauscher-Harze als Gallensäure-Binder

5 Verordnungshäufigkeit der Lipidsenker Therapieziele hängen vom kardiovaskulären Risiko des Patienten ab hoch niedrig kardiovaskuläres Risiko Zielgröße 70 mg/dl 100 mg/dl 130 mg/dl 115 mg/dl 160 mg/dl LDL-C Patienten mit KHK und Diabetes Patienten mit KHK o.ä. niedriges 10-Jahresrisiko SCORE, PROCAM mäßiges 10-Jahresrisiko

6 Neue Leitlinie der American Heart Association (AHA) und des American College of Cardiology (2013) Statintherapie sollte durchgeführt werden bei: Klinisch manifester kardiovaskulärer Erkrankung Primär erhöhten LDL-C-Werten von über 190 mg/dl Typ1- oder Typ2-Diabetes und LDL-Cholesterin-Werten 70 mg/dl Einem 10-Jahresrisiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen von wenigstens 7,5% nach einem neuen Scoringsystem und bei einem LDL-C 70 mg/dl Keine Zielwerte für LDL-C mehr! Ist die Statin-Therapie sinnvoll? "Wenn 1000 Personen fünf Jahre lang ein Statin einnehmen, werden 18 einen Herzinfarkt vermeiden." QJM 104 (2011) 109 Taylor et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD

7 Welches Statin? AKDAE: keine Empfehlung DGK/ESC (2011): keine Empfehlung AHA/ACC (2013): Empfehlung intensive Statintherapie LDL-C-Erniedrigung 50% Atorvastatin (40)-80 mg Rosuvastatin 20 (40) mg moderate Statintherapie LDL-C-Erniedrigung 30 50% Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5) 10 mg Simvastatin 40 (80) mg Lovastatin 40 mg Fluvastatin 40 mg bid Pitavastatin 2-4 mg niedrige Statintherapie LDL-C-Erniedrigung < 30% Simvastatin 10 mg Pravastatin mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin mg Pitavastatin 1 mg Nebenwirkungen und Kontraindikatioen von Statinen Nebenwirkungen Myalgien Myopathien (selten) Rhabdomyolyse (sehr selten) Kontraindikationen Schwangerschaft

8 Statine Sind die verschiedenen Statine unter pharmakologischen Gesichtspunkten und der AMTS vergleichbar? Sind die Statine alle gleich? In-vitro zelluläre Struktur Pharmakokinetik physikalischchemische Daten In-vivo Bewertung Klinische Daten

9 Cholesterol-Biosynthese HO CH 3 COOH Isopentenylpyrophosphat (C 5 ) Statine OH Mevalonsäure (C 6 ) Farnesyldiphosphat (C 15 ) HO CH 3 SCoA COOH O HMG-CoA-Reduktase 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (C 6 ) (HMG-CoA) pleiotrope Effekte Squalen (C 30 ) Lanosterol (C 30 ) H 3 C H 3 x Acetyl-CoA (C 2 ) H 3 C H H CH 3 H H H 3 C CH 3 HO Cholesterol (C 27 ) Sind die Statine alle gleich? In-vitro zelluläre Struktur Pharmakokinetik physikalischchemische Daten In-vivo Bewertung Klinische Daten

10 In-vitro von Statinen Wirkstoff IC 50 (nm) (Enzym) Lovastatin 11,1 Simvastatin 11,2 Pravastatin 44,1 Fluvastatin 27,6 Atorvastatin 8,2 Rosuvastatin 5,4 Cerivastatin 10 (a.h.) Statine Simvastatin O HO O O O HO COONa OH HO CH 3 COOH OH H 3 C H 3 C O CH 3 H CH 3 H 3 C H 3 C O CH 3 H CH 3 Mevalonsäure (zum Vergleich) H 3 C Simvastatin Enzyme im Plasma H 3 C Simvastatinsäure aktiver Metabolit

11 Sind die Statine alle gleich? In-vitro zelluläre Struktur Pharmakokinetik physikalischchemische Daten In-vivo Bewertung Klinische Daten Pharmakodynamische und physikochemische Eigenschaften von Statinen Wirkstoff IC 50 (nm) IC 50 (nm) (Enzym) (Hepatocyten) Lovastatin 11,1 k.a. Simvastatin 11,2 5,2 Pravastatin 44,1 5,0 Fluvastatin 27,6 4,8 Atorvastatin 8,2 0,82 Rosuvastatin 5,4 0,3 Cerivastatin (a.h.) 10 2,5

12 Sind die Statine alle gleich? In-vitro zelluläre Struktur Pharmakokinetik physikalischchemische Daten In-vivo Bewertung Klinische Daten Der Lipoprotein- Stoffwechsel 70-80% des Cholesterols wird in der Leber produziert

13 Cholesterolbiosynthese hepatische Cholesterolbiosynthese Hemmung: Senkung von LDL-C periphere Cholesterolbiosynthese Hemmung: pleiotrope Effekte: Entzündungshemmung, verbesserte Endothelfunktion? Hemmung: Myalgien, Risiko der Rhabdomyolyse Sind die Statine alle gleich? In-vitro zelluläre Struktur Pharmakokinetik physikalischchemische Daten In-vivo Bewertung Klinische Daten

14 Verteilung der Statine im Organismus anionische Verbindungen pks=4,2 (Pravastatin) ph pks [Base] log [Säure] hepatische Aufnahme der Statinsäuren durch das Organische Anionen-Transport-Protein OATP-C (SLCO1B1) Expression in der Leber und im Dünndarm Lipophilie von Wirkstoffen Verteilungskoeffizient P [Arzneistoff]Octanol P [Arzneistoff]Wasser (1 α)

15 Pharmakodynamische und physikochemische Eigenschaften von Statinen Wirkstoff IC 50 (nm) IC 50 (nm) Hepatoselektivität Lipophilie Triglycerid- (Enzym) (Hepatocyten) log (Verhältnis) (C log P) senkung Lovastatin 11,1 k.a. k.a. 4,3 ++ Simvastatin 11,2 5,2 0,54 4,7 ++ Pravastatin 44,1 5,0 3,3-0,2 +++ Fluvastatin 27,6 4,8-0,04 3,2 + Atorvastatin 8,2 0,82 2,2 4,1 +++ Rosuvastatin 5,4 0,3 3,3-0,3 +++ Cerivastatin (a.h.) 10 2,5-0,14 1,5 + Gewebeverteilung der Statine Simvastatin nach 4h Darm Niere Muskel Leber Lunge Gehirn Plasma Konzentration µg-äquivalente pro g oder ml Davidson et al. Exp. Opin. Investig. Drugs 11 (2002) 125 Vickers et al. Drug Metab. Disp. 18 (1990) 138

16 Zelluläre Aufnahme von Statinen Leberzelle Genetische Polymorphismen mit Effekt auf die Pharmakokinetik SLCO1B1 = leberspezifischer Anionentransporter ABCG2 = ABC-Transporter G2 ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein Niemi, Clin. Pharmacol Ther 87 (2010) 130

17 Zelluläre Aufnahme von Statinen Leberzelle Org. Anionentransporter (SLCO1B1) Gen-Ebene: 521T>C SLCO1B1-Protein: V174A geringere Aktivität beim C-Genotyp geringere Hepatoselektivität? Alle Information ist doppelt vorhanden, weil das sehr viel sicherer ist! Wildtyp Genotyp mit niedriger Transporteraktivität Intermediärer Genotyp Myalgierisiko?

18 Häufigkeit von SLCO1B1-Polymorphismen Phänotyp Genotyp-Definition Genotyp an rs normale Funktion 2 normale Allele TT intermediäre Funktion (11-36% der Patienten) niedrige Funktion (0-6% der Patienten) 1 Allel mit normaler Funktion und eines mit niedriger Funktion 2 Allele mit niedriger Funktion TC CC Clin. Pharmacol Ther 96 (2014) 423 Prozentuale Erhöhung der Statin- Plasmakonzentration beim CC-Genotyp Clin. Pharmacol Ther 96 (2014) 423

19 Genotyp-abhängiges Myopathie-Risiko bei Simvastatin Clin. Pharmacol Ther 96 (2014) 423 N Engl J Med. 359 (2008) Genetische Polymorphismen im Organischen Anionentransporter (SLCO1B1, OATP) Test: Stratipharm

20 Therapieempfehlungen Dosierungsbereich Niemi et al. Clin. Pharmacol Ther 87 (2010) 130 Bioverfügbarkeit Dosierung Interaktionspotenzial

21 Statine - Simvastatin O HO O O O HO COONa OH HO CH 3 COOH OH H 3 C H 3 C O CH 3 H CH 3 H 3 C H 3 C O CH 3 H CH 3 Mevalonsäure (zum Vergleich) H 3 C H 3 C Simvastatin aktiver Metabolit Bioverf: <5% HWZ: 2-3h First-Pass-Effekt Pharmakokinetische Daten der Statine Wirkstoff Absorption (%) Bioverfügbarkeit (%) Metab. durch (Interaktionspotenzial) Lovastatin 31 <5 CYP3A4 (+++) Simvastatin <5 CYP3A4 (+++) Pravastatin <1% Fluvastatin CYP2C9 Atorvastatin CYP3A4 (+) Rosuvastatin CYP2C9 Pitavastatin - 80 CYP2C8 1 Interaktionspotenzial mit CYP3A4-Inhibitoren, (+)=gering, (+++)=stark

22 CYP3A4-Inhibitoren Grapefruitsaft (Bergamottin und Naringin) Baldrian Gelbwurzel Ginseng viele Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin) Metronidazol Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol) Proteasehemmer aus der HIV-Therapie (Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir) Aprepitant (Antiemetikum) Verapamil (Calciumkanal-Blocker) Diltiazem (Calciumkanal-Blocker) Nefazodon (Antidepressivum) Interaktion von Simvastatin und Pravastatin mit dem CYP-Inhibitor Itraconazol Simvastatin 40 mg Itraconazol 200 mg Pravastatin 40 mg Itraconazol 200 mg 19fache Erhöhung der AUC!!! Neuvonen et al. Clin Pharmacol Ther 63 (1998) 332

23 Effekte von Grapefruitsaft auf die Simvastatin- Bioverfügbarkeit AUC-Steigerung (x-fach) Lactonform Säureform 0 Simvastatin+ viel GFS Simvastatin+ wenig GFS Lovastatin+ viel GFS Pravastatin+ viel GFS viel Grapefruitsaft (GFS): 3-4 mal 200 ml täglich wenig Grapefruitsaft (GFS): 1 mal täglich 200 ml Neuvonen et al. Clin Pharmacokinet 47 (2008) 463 Interaktionen Beispiel: Das Makrolidantibiotikum Clarithromycin steigert die AUC von: Simvastatinsäure: 10fach!!! Atorvastatin: ca. 4fach!! Pravastatin: ca. 2fach! Jacobson et al. Am J Cardiology 94 (2004) 1140

24 Einteilung der Statine nach dem CYP- Interaktionspotenzial hoch niedrig Lovastatin (CYP3A4, CYP2C8) Simvastatin (CYP3A4) Fluvastatin (CYP2C9) Atorvastatin (CYP3A4) ohne wesentliche CYP-Beteiligung Pravastatin Rosuvastatin Interaktion mit dem Triglyceridsenker Gemfibrozil Gemfibrozil erhöht die periphere Statinkonzentration Myopathierisiko steigt!! Triglyceridsenker wie Fibrate und Nicotinsäure erhöhen per se das Myalgierisiko

25 Einnahmezeitpunkt Wirkstoff HWZ (h) Lovastatin 1-3 (aktiver abends Metabolit) Simvastatin 2-3 abends Pravastatin 1,5-3 abends Fluvastatin 1,5-2 abends Atorvastatin 14 egal (aktive Metaboliten) Rosuvastatin 20 egal Pitavastatin egal Sind die Statine alle gleich? In-vitro zelluläre Struktur Pharmakokinetik physikalischchemische Daten In-vivo Bewertung Klinische Daten

26 Klinische Daten McKenney et al. Curr Med Res Opin 19 (2003) 689 Äquivalentdosen Maron et al. Circulation 101 (2000)

27 Unterschiedliches Nutzen/Risiko-Verhältnis? Schwierig zu beurteilen, da die Studien kaum vergleichbar sind unterschiedliche Endpunkte unterschiedliche Dosierung unterschiedliche Zeitdauer unterschiedliches Patientenkollektiv meistens kein direkter Vergleich Studien mit kardiovaskulären Endpunkten sind aufwändig keine signifikanten Unterschiede im Nutzen-Risiko-Verhältnis der verschiedenen Statine Zhou et al. Am. Heart J. 151 (2006) 273; Mills et al. Q. J. Med 104 (2011) 109 insbesondere Hochrisikopatienten scheinen von der intensiven Statintherapie zu profitieren Sicherheit und Wirksamkeit der intensiven Statintherapie? Metaanalyse aus 26 klinischen Studien mit Patienten pro LDL-C-Senkung um 40 mg/dl sinkt die Gesamtmortalität um 10% pro LDL-C-Senkung um 40 mg/dl sinkt die Inzidenz von okklusiven vaskulären Ereignissen (Herzinfarkte etc.) um 20% kein erhöhtes Krebsrisiko Lancet 376 (2010) 1670

28 Risikoreduktion in Abhängigkeit der Reduktion des LDL-C um 40 mg/dl Lancet 376 (2010) 1670 Sind die Statine alle gleich? In-vitro zelluläre Struktur Pharmakokinetik physikalischchemische Daten In-vivo Bewertung Klinische Daten

29 Statin-Vergleich Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin Atorvastatin Rosuvastatin intensivierte Therapie intensivierte Therapie + Ez. CYP3A4-Inh. CYP2C8-Inh. MDR-Inh. OATP-Polym. CC ABCG2-Polym. Verordnungshäufigkeit der Statine Millionen DDD

30 Pharmazeutische Betreuung Adhärenzproblem 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 75% 36% 40% ppre ckhk ACS zum Vergleich: in Interventionsstudien: 80-90% 0 Monate 6 Monate 24 Monate 25% Bis zu 10% der Patienten berichten von Muskelschmerzen (Rosenbaum et al. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 23 (2013) 871) Jackevicius et al. JAMA 288 (2002) 462 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Conflict of Interest Statement: Kein finanzieller Support durch Statin-vermarktende Unternehmen Mitglied des wiss. Beirats von Stratipharm

31 Indikationsstellung für Statine Leitlinie der AKDAE Interventionsstrategien als Funktion des kardiovaskulären Gesamtrisikos Quelle: Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (2011)

32 Therapieziele Pharmakokinetische Eigenschaften von Statinen (I) Wirkstoff Absorption Bioverfügbarkeit Metab. durch HWZ (h) Plasmaprotein Elimination (%) (%) (Interaktionspotenzial) bindung (%) Lovastatin 31 <5 CYP3A4 (+++) 1-3 (aktiver Metabolit) >95 renal (30%) Simvastatin <5 CYP3A4 (+++) renal (13%) biliär (78-87%) Pravastatin <1% 1, renal (47%) biliär (53%) 1 Interaktionspotenzial mit CYP3A4-Inhibitoren, (+)=gering, (+++)=stark

33 Pharmakokinetische Eigenschaften von Statinen (II) Wirkstoff Absorption Bioverfüg- Metab. durch HWZ (h) Plasmaprotein Elimination (%) barkeit (Interaktions- bindung (%) (%) potenzial) 1 Fluvastatin CYP2C9 1,5-2 >99 renal (<6%) biliär (>90%) Atorvastatin CYP3A4 (+) (aktive Metaboliten) >98 renal (<2%) biliär (>70%) Rosuvastatin CYP3A4 (+) renal (10%) biliär (90%) Pitavastatin - 80 CYP2C >96 renal (2%) 1 Interaktionspotenzial mit CYP3A4-Inhibitoren, (+)=gering, (+++)=stark Cholesterolbiosynthese hepatische Cholesterolbiosynthese Hemmung: Senkung von LDL-C periphere Cholesterolbiosynthese Hemmung: Myalgien, Risiko der Rhabdomyolyse RC=Atmungskette, PTP=mitochondriale permeability transition pore NCE= Na/Ca-Austauscher, SER-Ca=sarkoendoplasmatisches Retikulum Ca-ATPase RyR1=Ryanodinrezeptor

34 Korrelation zwischen LDL-C und KHK-Risiko Huang et al. Cleve Clin J Med. 72 (2005) 253 Kardiale Ereignisse Zhou et al. Am. Heart J. 151 (2006) 273

35 Zerebrovaskuläre Ereignisse Regression bei KHK Atorvastatin 80 mg Rosuvastatin 40 mg Nicholls et al. N. Eng. J. Med. 365 (2011) 2078