Sedativa/Hypnotika Anxiolytika
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- Hans Raske
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1 Sedativa/Hypnotika Anxiolytika U. Holzer Inst. f. Exp. u. Klin. Pharmakologie, Med. Uni Graz WS 2004/05 Angst emotioneller Zustand mit unangenehmen Gefühlen der unbestimmten Furcht, innerer Spannung, Unfähigkeit, klare Gedanken zu fassen oft mit vegetativen Symptomen (Schwindel, Herzklopfen, Übelkeit, Zittern, Hyperventilation) Angsterkrankungen (nach ICD-10 der WHO): eurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen (Auszug) Phobische Störungen Panikstörung Generalisierte Angsstörung Angst und depressive Störung gemischt Zwangsstörung Akute Belastungsreaktion Posttraumatische Belastungsstörung Anpassungsstörung 1
2 Tranquilizer anno 1824 Anxiolytisch/sedativ-hypnotisch wirkende Medikamente Barbiturate (seit >100 Jahren) nur mehr Thiopental zur i.v. arkose Benzodiazepine nur anxiolytisch: 5-HT 1A -Agonisten: Buspiron nur sedierend: niedrig dosierte Antidepressiva oder euroleptika ältere Sedativa: sedierende H 1 -Antihistaminika Meprobamat Clomethiazol Melatonin pflanzliche Sedativa: Baldrian, Hopfen, Melisse, Passionsblume, (Kava) 2
3 Glutamat Metabolismus und Verteilung von GABA Glutamat- Decarboxylase γ-aminobuttersäure (GABA) GABA- Glutamat- Transaminase Succinat- Semialdehyd GABA-Konzentration: Cortex > Mittelhirn > limbisches System > Rückenmark > Cerebellum > strio-nigrale Bahn Struktur des GABA A -Rezeptors Barbiturate b GABA (McKernan & Whiting 1996) eurosteroide g a GABA Benzodiazepine Zn 2+ Ethanol Konvulsiva 3
4 Patch clamp-ableitungen von einem Chloridkanal Kontrolle GABA 2 :M 2 pa 130 ms GABA 2 :M + Diazepam 20 nm GABA 2 :M + Phenobarbital 500 :M 1,4-Benzodiazepine R 1 R 2 R 5 = -Cl (7-Cl...) Chlordiazepoxid Diazepam Flurazepam Lorazepam Oxazepam Prazepam R CH H R 4 R 3 R 5 = -Br (7-Br...) Bromazepam R 5 = -O 2 (7-itro...) Clonazepam itrazepam Flunitrazepam 1,5- Benzodiazepin R 5 = -Cl (7-Cl...) Clobazam Tetrazyklische Benzodiazepine Alprazolam Triazolam Midazolam Brotizolam 4
5 Wirkungen der Benzodiazepine in Abhängigkeit von der Dosierung hoch a 1 a 1 amnestisch hypnotisch a 1 sedativ a 1 antikonvulsiv a 2 muskelrelaxierend Dosis: niedrig a 2 anxiolytisch Benzodiazepin-Antagonist R 1 R 2 CH H R 3 Flumazenil (Anexate R ) R 5 R 4 5
6 Metabolismus von Benzodiazepinen Chlordiazepoxid Medazepam Halbwertszeit: h 6-60 h h Demoxepam Diazepam Clobazam Flurazepam Flunitrazepam Prazepam ordazepam 1-Desalkylflurazepam 1-Desmethylflunitrazepam Clorazepat Lorazepam ª Oxazepam Temazepam 1-Desmethylclobazam 1-Desalkyl- 3-hydroxyflurazepam 1-Desmethyl- 3-hydroxyflunitrazepam Inaktivierung durch Konjugation Bromazepam itrazepam Clonazepam Inaktivierung durch Ringspaltung Inaktivierung durch Reduktion der itro-gruppe und Acetylierung schlafanstoßende Wirkung Anxiolyse Mißbrauchshäufigkeit h Plasmaeliminations-Halbwertszeit (aktive Metaboliten ) Triazolam Brotizolam Oxazepam Lormetazepam Bromazepam Flunitrazepam Lorazepam itrazepam Clonazepam Diazepam Temazepam Prazepam 6
7 Benzodiazepine: Vor- und achteile verschieden langer Halbwertszeiten lange Halbwertszeit kurze Halbwertszeit Vorteile längeres Dosisintervall geringere Fluktuation des Plasmaspiegels geringe Probleme beim Absetzen Akkumulation "Hangover" und Müdigkeit Amnesie starke Sedierung bei älteren Patienten schon in niedriger Dosierung motorische Koordinationsstörungen Sturzgefahr! achteile keine Akkumulation geringerer Hangover nach längerdauernder abendlicher Einnahme häufigere Verabreichung notwendig spürbare Wirkungsspitzen und -pausen bei kurzwirksamen Präparaten häufigere und schwerere Entzugssymptome "Rebound"-Schlaflosigkeit nach regelmäßiger Einnahme anterograde Amnesie Indikationen für Benzodiazepine Indikation Günstigste(s) Kurzzeitige Anwendung oder Einzeldosis Schlafstörungen (<7Tage) Brotizolam, Diazepam, Flurazepam, itrazepam akute Angstzustände, Sedierung inotfallmedizin Diazepam, Lorazepam arkoseprämedikation arkoseeinleitung Krampfanfälle; Muskelrelaxation (Lumbalgie, Spasmen) Diazepam, Lorazepam Midazolam Clonazepam, Diazepam Diazepam Chronische Langzeit-Anxiolyse Einschlafstörungen euroleptika-induzierte antiepileptische jede chronische Anwendung bei älteren Patienten Diazepam, Chlordiazepoxid Brotizolam, Lorazepam Lorazepam, Oxazepam Clonazepam Lorazepam, Oxazepam 7
8 Bevorzugte Liganden für (α 1 )-GABA A - Rezeptoren ähnlich: H 3 C O CH 3 CH 3 Zopiclon Zaleplon besonders schnell und kurz wirksam CH 3 Zolpidem cave! Alpträume, Erwachen als Entzugserscheinung 5-HT 1A -Agonisten O O (CH 2 ) 4 Buspiron ähnlich: Ipsapiron Gepiron Tandospiron 8
9 Antidepressiva C (CH 2 ) 3 Cl ähnlich: efazodon O Trazodon nur gering antidepressiv wirksam euroleptikum Melperon / Buronil (chem.: Butyrophenon) nur schwach antipsychotisch, aber akut sedierend und anxiolytisch wirksam Sedierende H 1-Antihistaminika Cl CH O CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 Diphenhydramin nur in Kombinationspräparaten: Doxylamin Meclozin CH CH 2 CH 2 O CH 2 CH 2 OH Hydroxyzin 9
10 Clomethiazol CH 3 S CH 2 CH 2 Cl zur Behandlung von Agitiertheit bei deliranten Zuständen Serotoninderivat: Melatonin H 3 C O H 2 C CH 2 H O C CH 3 H 10
11 Valeriana officinalis L. Valerianae radix, Baldrianwurzel ätherisches Öl: Valerensäuren Valepotriate: lipophil, verdrängen Benzodiazepine aus Bindungsstelle cave! V. wallichii und V. edulis (indischer bzw. mexikanischer Baldrian) enthalten alkylierende Substanzen! Humulus lupulus L. Lupuli strobulus, Hopfenzapfen ätherische Öle wahrscheinlich wirksamer als oral eingenommene Stoffe keine positiven klinischen Studien in Schwangerschaft und bei Mammakarzinom kontraindiziert! 11
12 Melissa officinalis L. Melissae folium, Melissenblätter ätherische Öle geringe Konzentration! Terpenalkohole (Citronellal, Citral) in hohen Dosen im Tierversuch sedierend Passiflora incarnata Passiflorae herba, Passionsblumenkraut Flavonoide, Maltol, Cumarin-Derivate sedativ-hypnotischer Effekt am Tier und bei Probanden beschrieben in Schwangerschaft kontraindiziert! 12
13 Piper methysticum Rhizoma Kava-Kava Kavapyrone (v.a. Kavain): lipophil, gut ZS-gängig,verstärken Barbituratnarkose, antikonvulsiv, muskulotrop spasmolytisch cave! verstärkt zentral dämpfende Arzneimittel hohe Dosen wirken atemdepressiv schwere Leberschäden beschrieben Zulassung in Österreich aufgehoben! 13
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