Modul 3.4 Sommersemester 2004 Vorlesung 2. Maligne Lymphome Niedrigmaligne NHL, Hochmaligne NHL Morbus Hodgkin

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1 Modul 3.4 Sommersemester 2004 Vorlesung 2 Maligne Lymphome Niedrigmaligne NHL, Hochmaligne NHL Morbus Hodgkin

2 Klinische Onkologie Stadieneinteilung Wichtig für Prognose Therapieplanung Klinisches Staging Klinik, Bildgebung, Labor Pathologisches Staging Histologische Ausbreitungsdiagnose Chirurgische Exploration

3 Klinische Onkologie Diagnosesicherung Nicht Symptome + Befunde, sondern immer: Histologie! (Zytologie in Ausnahmen) Immunhistologie Molekularbiologie Tumormarker CEA ß-HCG PSA

4 Klinische Onkologie Stagingsysteme TNM Exakte, messbare Einteilung (Tx/Nx/Mx) Stadiengruppierung Gruppiert prognostische ähnliche TNM (AJCC, UICC, Lugano) Sonstige Ann Arbor bei Lymphomen Salmon und Durie bei Plasmozytom Rai und Binet bei CLL

5 Dickdarmkarzinom: Stadieneinteilung Befallsorte TNM Dukes UICC Tumorinfiltration in T1N0M0 A I Submukosa -Muscularis propria T2 A I -bis Serosa T3 B II -freie Bauchhöhle T4 B II Lymphknotenmetastasen TxN1/2M0 C III Fernmetastasen TxNxM1 D IV

6 Mammakarzinom:Überlebenszeit in Abhängigkeit vom LK-Status % 60 0 LK LK 4-9 LK 20 > 9 LK 0 0 J. 5 J. 10 J. 15 J. Überlebenszeit Fisher, 1993

7 Klinische Onkologie Allgemeinzustand Prognostischer Parameter Beurteilung des Therapieansprechens Karnofsky-Index (10-100%) WHO-Index (0-4)

8 Klinische Onkologie Stadieneinteilung Wichtig für Prognose Therapieplanung Klinisches Staging Klinik, Bildgebung, Labor Pathologisches Staging Histologische Ausbreitungsdiagnose Chirurgische Exploration

9 Klinische Onkologie: Tumormarker? The cancer test! Tumormarker sind Tumorassoziierte oder vom Tumor produzierte Substanzen, die im Blut nachweisbar sind Hormone (Karzinoid), fetale Proteine, Oberflächenrezeptoren (shedding) Einsatz Zur Untermauerung einer Verdachtsdiagnose Zur Verlaufskontrolle NICHT zum Screening (Ausnahme? PSA)

10 Klinische Onkologie Prognostischer Faktor Von anderen Variablen unabhängiger Faktor, der die Prognose des unbehandelten Patienten bestimmt Beispiel: LDH-Wert beim Lymphom Prädiktiver Faktor Bestimmt als Faktor das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie Beispiel: p53 Gendeletion auf 17p / Zytostatikaresistenz bei der chronischen lymphatischen Leukämie

11 Lymphozyten - Physiologie B Lymphozyten APC (MHC Klasse II) Immunglobuline T-Lymphozyten CD 4 = Helfer CD 8 = Killer / Suppressor T-Reg Natural Killer

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15 Aufbau des Keimzentrums Mantelzone Äussere Zone Apicale helle Zone Basale helle Zone Dunkle Zone

16 Keimzentrum Mantelzone: memory Zentrozyten: Affinitätsselektion FDC Zentroblasten: Hypermutation

17 Lymphopenie: DD Aplasie Bestrahlung Chemotherapie Steroidbehandlung M. Hodgkin AIDS

18 Lymphozytose: DD Infektionen Pfeiffer, Röteln, CMV, HIV, HSV, Hepatitis Brucellose, Tuberkulose, Toxoplasmose Thyreotoxische Krise Maligne Lymphozytose Haarzell-Leukämie Chronische lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie

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20 Lymphozytose: Mononukleose Akute EBV-Infektion mit Lymphadenopathie (75%), Angina tonsillaris, morbilliformen Exanthem, Splenomegalie, (Blutungen), (Pseudo-appendizitis) Diagnose mononukleäre Blasten = polyklonale CD8-Zellen EBV-Antikörper, Heterophile -Antikörper Autoimmunhämolytische Anämie Falsch positive Lues- und Rheumaserologie

21 Lymphadenopathie: DD Dauer /Symptomatik > 4 Wochen abklärungsbedürftig Systemische Symptome oder solitäre LK-Schwellung Grösse >1.5 cm abklärungsbedürftig Lokalisation? Lokalinfektion / Drainagegebiet Inguinal häufig Submental häufig Supraclaviculär immer pathologisch

22 Lymphadenopathie: DD Lokale Infektionen Z.B. Abszeß, Lymphangitis, Otitis media Generalisierte Infektionen Viral: EBV, Masern, HIV, Hepatitis Bakteriell: Tuberkuloose, Brucellose Pilze: Histoplasmose Toxoplasmose Maligne Erkrankungen Lymphome Karzinommetastasen ( Virchow -Drüse)

23 Lymphadenopathie: Vorgehen Klinische Untersuchung Bei Persistenz > 4 Wochen: Abklärung Labor: BB, BSG, Leberwerte Titer bei Verdacht auf systemische Infektion Bildgebung (Thorax, Sonographie) Exzisionale Biopsie mit Immunologie

24 Lymphome: Definition Biologisch: Klonale Proliferation lymphatischer Zellen (B- und T-Zellreihe) Immunologisch: Einfrieren auf verschiedenen Reifungsstufen Immunologie, Molekularbiologie Korrelation zum klinischen Verhalten? Klinisch: Ausgeprägte Heterogenität Befallsmuster, Symptomatik, Spontanverlauf

25 Maligne Lymphome: Inzidenz M. Hodgkin 4/ Non-Hodgkin 10/ Inzidenz steigend! (Vor allem Keimzentrumslymphom)!)

26 Norddeutsche Leukämie- und Lymphom-Studie NLL Inzidenz maligne Lymphome Altersgruppe (Alle Alter) Männer Frauen Altersspezifische Inzidenzdichte (/ Personenjahre) Stand

27 Zytogenetische Aberrationen bei NHL t 14;19 bcl-3/igh B-CLL del 11 ATM B-CLL t 11;18 API/MLT MCL t 1;14 bcl-10/igh MCL t 2;7 CDK6/Igkappa MZL t 1;14 MUM-2/IgH MM t 4;14 EGFR-3/IgH MM t 6;14 IRF-4/IgH MM t 14;16 C-MAF-1/IgH MM t 14;18 bcl-2/igh FCL

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29 Translokation zwischen IgH und c-myc bei Burkitt-NHL

30 Staginguntersuchungen Histologische Untersuchung Immer exzisionale Biopsie, Frischmaterial, Zytogenetik, Immunhistologie Klinische Untersuchung & Anamnese Laboruntersuchungen BB, LDH, ß2-Mikroglobulin, Paraprotein/Ig Technische Verfahren Ultraschall, Computertomogramm (Schichtdicke!) Fakultativ: Szinti, PET, Gallium-Scan Fakultativ: Gastroskopie, Liquorpunktion

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32 Notwendige Diagnostik bei Lymphomen Prognose bestimmt durch Ausbreitung der Erkrankung Histologische Subtypen Allgemeinzustand Aktivitätsmarker (LDH, ß2-Mikroglobulin, Serumzytokinspiegel) Stadiendiagnostik = Staginguntersuchung

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34 Afrikanisches (endemisches) Burkitt Lymphom

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36 Lymph- Angiogramm M. Hodgkin

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38 Non-Hodgkin-Lymphome: Klinische Gruppierung Indolente Lymphome ( Niedrigmaligne ) Langsames Wachstum (bcl-2 positiv) Früh disseminiert (Stadium IV) Aggressive Lymphome ( Hochmaligne ) Rasches Wachstum der Lymphknoten Häufig in limitierten Stadien diagnostiziert Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich) Rasantes Wachstum wie lymphoblastische Leukämie, bei Kindern häufig

39 Non-Hodgkin-Lymphome: Therapeutische Strategien Indolente Lymphome ( Niedrig-maligne ) primär palliativ (?) In niedrigen Stadien lokal - sonst systemisch Heilung: 60% niedrige St.; 10% fortgeschritten Aggressive Lymphome ( Hoch-maligne ) primär kurativ immer systemisch Heilung: 60% Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich) Primär kurativ, 60-70% Heilung ALL-ähnliche Mehrphasenprotokolle, i.th. Prophylaxe

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42 Follicular lymphoma (FL) Stadieneinteilung und prognostische Faktoren Immunphänotyp: CD5-, CD10+, CD11-, CD19+, CD20+, CD23+/-, CD43-, sig+ Stadieneinteilung nach Ann Arbor: Stadium I: 1 LK-Region oder 1 E-Befall Stadium II: > 2 LK-Regionen auf einer Seite d. Diaphragmas Stadium III: > 2 LK-Regionen auf beiden Seiten d. Diaphragmas Stadium IV: disseminierter Befall Prognostische Faktoren analog des Internationalen Prognostischen Index (IPI): Alter > 60 Jahre Allgemeinzustand schlechter ECOG 1 erhöhte Serum-LDH Stadium III / IV E-Befälle > 1 OS (5y) FFS (5y) IPI 0/1 84% 17% IPI 4/5 55% 6% (NHL Classification Project, Blood :3909)

43 Follicular lymphoma (FL) Therapieprinzipien 1) In lokalisierten Stadien kuratives Potential der Radiotherapie 2) Für disseminierte Stadien bisher keine Therapie mit sicherem kurativem Potential bekannt. 2) Für disseminierte Erkrankung Überlegenheit aggressiver Therapieverfahren über Watch and wait hinsichtlich Überleben nicht bewiesen. 3) Watch and wait = Wait and Worry? 4) Prüfung neuerer Therapieansätze in klinischen Studien 1) Purinanaloga: Fludarabin 2) Humorale Immuntherapie: Rituximab 3) Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation 4) Zelluläre Immuntherapie: Hochdosistherapie und allogene Stammzelltransplantation 5) Vakzinierungsstrategien (anti-idiotyp)

44 Follicular lymphoma (FL) Therapieprinzipien lokalisierte Erkrankung 1) Stadium I / II: 1) Gy, Feldgröße umstritten: extended field, total nodal 2) Wert einer adjuvanten Chemotherapie umstritten (eher gering) 3) Zukünftige Option Radiatio + Rituximab? 4) Ergebnisse einer alleinigen Radiotherapie: Zentrum n FFP (10 J.) med. SURV Princess Margaret Hosp. 596 > 40% 15,3 Jahre BNLI % 64 % nach 10 Jahren Stanford % 13,8 Jahre Royal Marsden Hosp % 79 % nach 10 Jahren 2) Stadium III A, nur nodal, kein Bulk: 1) Aktuelle Threapiestudie mit total-nodaler Radiatio 2) Problem: relativ hohe Toxizität, spätre Therapieoptionen kompromittiert

45 Follicular lymphoma (FL) Therapieprinzipien disseminierte Erkrankung Therapieindikation nur bei klinischer Problematik / Progress der Erkrankung Standardtherapie sind Kombinationsschema mäßiger Intensität: CP, COP, MCP 6-8 Zyklen bis zur Remmission Aggressiveres Vorgehen wird innerhalb von Therapiestudien erprobt: Einsatz der Hochdosistherapie zur Konsolidierung nach Remmission Einsatz von Rituximab zum Erzielen einer Remmission Radioimmuntherapie bei rezdivierten FL ohne vorhergehende Bestrahlung Einsatz der allogenen Transplantation bei Rezidiven nach autologer Transplantation

46 Standardchemotherapie bei indolenten oder niedrigmalignen Lymphomen: COP / Fludarabin Cyclophosphamid 400 mg/m 2 p.o. Tag 1-5 Vincristin 2mg abs. i.v. Tag 1 Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5 Fludarabin 25 mg/qm i.v. Tag 1-5 +/- Cyclophosphamid 250 mg/qm i.v. Tag 1-3 Wiederholung alle 3-4 Wochen; 4-8 Zyklen der Therapie

47 Hochmaligne NHL: Charakteristika der Erkrankung schnell wachsend = aggressiv unbehandelt in wenigen Wochen/Monaten tödlich verlaufend häufig in frühen Stadien entdeckt häufig Befall außerhalb der Lymphknoten hohe Wachstumsfraktion = prinzipiell heilbar durch Chemotherapie

48 Hochmaligne NHL: Symptome der Erkrankung Lymphknotenvergrößerungen (tastbar) Extranodalbefall - spezifische Symptome (Knochen, NNH, Lunge, Haut...) seltener Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust Schmerzen

49 Aggressive NHL: Das IPI-System für die Prognose Margaret Shipp et al, NEJM 1993 Parameter Günstig Ungünstig Alter < 60 J. > 60 J. Allgemeinz. < 2 > 2 Extranodalbefall < 2 > 2 LDH normal erhöht Ann Arbor Stad. I, II III, IV Die einzelnen ungünstigen Faktoren werden zu einem Score addiert: O,1 = Low risk; 2 = Low-int. risk; 3 = High-int. risk; 4,5 = High risk

50 Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome: TTTF in Abhängigkeit von relativen LDH-Werten als Prognosefaktor >60-80% (n=108) 60% (n=32) >80-100% (n=85) > % (n=140) >200% (n=66).1 p<0,00005 (log rank) DSHNHL 18/05/00 Monate

51 Standardchemotherapie bei aggressiven Lymphomen: CHOP +/- Etoposid +/- G-CSF Cyclophosphamid 750 mg/m 2 i.v. Tag 1 Doxorubicin 50 mg/m 2 i.v. Tag 1 Vincristin 2mg abs. i.v. Tag 1 Etoposid 100 mg/m 2 i.v. Tage 1-3 Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5 G-CSF (S14/E14) s.c. Tage 4-12 Wiederholung Tag 15 (CHOP-14, CHOEP-14) Tag 22 (CHOP-21, CHOEP-21) Gabe über 6-8 Zyklen insgesamt

52 Aggressive (high-grade) Non-Hodgkin s Lymphoma: Failure free survival with four different regimens (Fisher et al., 1993)

53 Standardvorgehen bei hochmalignen Lymphomen Diagnostik und Stadieneinteilung Bestimmung der Risikofaktoren Frühe Stadien: Chemotherapie + Strahlentherapie Mittleres Risiko: Chemotherapie Hohes Risiko: Stammzelltransplantation

54 LNH-98.5: median follow-up of 1.0 Event-free survival 3 years 1.0 Survival R-CHOP 0.6 R-CHOP CHOP CHOP Years Years Coiffier B et al. EHA 2003 (Abstract 356)

55 Wie funktioniert ein Antikörper? Antikörper dockt an und fixiert Eiweisse Abwehrzelle Erkennt Krebszelle Erkennungssignal Antikörper schickt Zerstörungssignal Antigen Andockstelle Für den Antikörper P. Johnson, 2002

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57 Pathologie des Morbus Hodgkin Hodgkin & Reed-Sternberg (H&RS)-Zelle Mehrkernige, rare Tumorzelle umgeben von entzündlichem Infiltrat Klassische Subtypen Noduläre Sklerose, Mischtyp, lymphozytenreicher/armer Typ Expression von CD30, CD15, selten Linienmarker Ursprungszelle? Hochmutierter Keimzentrums-B-Lymphozyt (Küppers et al., 1994)

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59 Morbus Hodgkin Symptome der Erkrankung Lymphknotenschwellungen Fieber (undulierendes Pel-Ebstein-Fieber) Nachtschweiß Gewichtsabnahme Pruritus (selten) Alkoholschmerz

60 Klinik des M. Hodgkin Inzidenz 3/ , Altersgipfel 3. / 7. Jahrzehnt Primärlokalisation : Zervikal, Ausbreitung zunächst lymphogen Ausgeprägte B-Symptome auch bei geringer Tumormasse: Zytokinproduzierender Tumor! Profunde Immunsuppression (zelluläre Immunität) Grosse klinische Heterogenität - Syndrom Hodgkin

61 Morbus Hodgkin Stadiendiagnostik beim Morbus Hodgkin - Anamnese - Körperliche Untersuchung - Laboratoriumsuntersuchungen, u.a. Blutbild; BKS; Serumelektrophorese, Serum-LDH, alkalische Phosphatase im Serum, Serum -Haptoglobin, Leber- und Nierenwerte, Serum-Elektrolyte; Gerinnungsstatus - Röntgenuntersuchungen: Thorax (konventionell) CT Thorax und Abdomen - Abdomen-Sonographie - Skelettszintigraphie, Röntgenuntersuchung verdächtiger Herde - Knochenmarkuntersuchung (Zytologie und Histologie) -Leberbiopsie(unter sonographischer Kontrolle) Evtl. Lymphangiographie; PET (Positronenemissions-Tomographie)

62 Morbus Hodgkin Risikofaktoren - Großer Mediastinaltumor (> 1/3 des größten Thoraxquerdurchmessers) - Starker Milzbefall - Extranodaler Befall (E-Stadium) -Hohe BKS (A-Stadium: > 50mm/h; B-Stadium: > 30 mm/h) - Befall von mindestens 3 Lymphknotenarealen

63 Limitierte Stadien Stadium I und II, keine Risikofaktoren: Standardtherapie: Alleinige Strahlentherapie (extended field, EF, 40 Gy; EF, 30 Gy + involved field, IF, 10 Gy). Damit CR 98 %, Überlebensrate nach 40 Monaten 97 %, Rezidivrate 25 %.

64 Fortgeschrittene Stadien Intensive Chemotherapie + zusätzliche Strahlentherapie der "Bulk"-Tumoren + Bestrahlung residueller Lymphome Rezidivrate 50 % in den Stadien IIIB und IV, Prognose der Rezidivpat. ungünstig (50 % Remissionen, aber nur kur anhaltend, dann keine kurative Chance mehr Z.Zt. Steigerung der Dosisintensität mit BEACOPP (+ G- CSF), 8 Zyklen in Basis Dosierung bis zu 8 Zyklen mit Dosiseskalation; 4 Doppelzyklen COPP/ABVD weniger wirksam als BEACOPP

65 Zweitneoplasien - Sekundäre akute myeloische Leukämie, oft aus myelodysplastischem Syndrom (MDS) - Non-Hodgkin-Lymphome (häufig des Gastrointestinaltraktes) - Solide Tumoren Gesamtrisiko: früher bis zu 20 % der geheilten Patienten, heute (DHSG) anscheinend nur noch 5-6 % Hauptrisikofaktoren: MOPP-Schema + nachfolgende Radiotherapie, wenige toxisch ABVD

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