Immungenetik QSB 4 Immunologie/Infektiologie
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- Benedict Gerstle
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1 Immungenetik QSB 4 Immunologie/Infektiologie Dr. Peter Ahnert peter.ahnert@uni-leipzig.de
2 Definition Immungenetik Immungenetik: Eine Unterdisziplin der Genetik, die sich mit der genetischen Basis der Immunantwort beschäftigt. (MeSH-Definition, NCBI/NLM, 1971) Fragen die sich stellen: Welche Gene spielen eine Rolle in der Immunantwort? Wie modifizieren Varianten in diesen Genen die Immunantwort? Welche Krankheiten ergeben sich? Welche Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie gibt es? Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
3 Genetik in der Immunologie Der MHC (HLA-Gene, Antigenpräsentation, Histokompatibilität) Genrearrangement in B-Lymphozyten (Antikörperdiversität) Genrearrangement in T-Lymphozyten (Diversität der T-Zellrezeptoren) Genetische Adaptation bei Viren (Antigendiversität) Resistenzgene bei Bakterien Polymorphismen in funktionellen Genen der Immunantwort Virentransformation und Chromosomenaberrationen Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
4 Der MHC die HLA-Gene Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
5 Antigenpräsentation MHC-I Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
6 Antigenpräsentation MHC-II Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
7 Variabilität der HLA-Antigenspezifität Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
8 Variabilität der HLA-Antigenspezifität Viele HLA-Gene pro Individuum Verschiedene HLA Gene in verschiedenen Individuen einer Population Sehr hoher Polymorphismus des MHC Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
9 HLA-Allele und Erkrankungen HLA und Transplantation, V. Kiefel, 2003 Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
10 Histokompatibilität und Transplantation HLA Genprodukte sehr divers Negative Selektion von T-Zellen bei hoher Affinität für eigenes HLA HLA Genprodukte in Fremdorganismus sehr hohe Antigenizität Daher möglichst ähnliche Spender suchen T-Zell Reifung Komplikationen: HVG-Reaktion GVH-Reaktion Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
11 Histokompatibilität nicht nur HLA Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
12 Antikörper-Diversität Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
13 Antikörper-Diversität Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
14 Antikörpervariabilität Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
15 Diversität der T-Zell-Rezeptoren Ähnlich strukturiert wie Antikörper Ähnliche Mechanismen der Variabilität Anderer Genlokus Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
16 Antigendiversität bei Viren HIV Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
17 Antigendiversität bei Viren HIV Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
18 Antigendiversität bei Viren HIV Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
19 Antigendiversität bei Trypanosomen (Bsp. Chagas Krankheit) Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
20 Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
21 Resistenzgene bei Bakterien Bakterien wehren sich zum Beispiel gegen Antibiotika mittels Resistenzgenen. Verschiedene Resistenzmechanismen Resistenzgene sind meist auf Plasmiden kodiert Resistenzgene können zwischen Bakterien ausgetauscht werden Hohe Mutationsraten Selektionsdruck beschleunigt die Evolution neuer Resistenzen Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
22 Immundefizienz-Erkrankungen durch funktionelle Mutationen Adenosindesaminasemangel (SCID durch Enzymdefekt) Chronische Granulomatose Agammaglobulinämie Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
23 Adenosindesaminasemangel (engl.: adenosine deaminase deficiency) Definition (siehe OMIM, Autosomal Rezessiv Keine B-, T- und NK-Zellen Defekte in Gen für Adenosindesaminase (ADA) Intrazelluläre Anhäufung von Desoxyadenosin Erscheinungsbild Viele Infektionen Diarrhoe Gedeihstörungen Leicht bis schwer geschädigte Immunantwort (bis frühe oder späte SCID) Fehlende oder verringerte ADA-Enzymaktivität Diagnose Bei Verdacht Messung in kultivierten Zellen aus der Amnion-Flüssigkeit Genetische Analyse Therapie Enzymersatztherapie Knochenmarktransplantation (Experimentell Gentherapie) Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
24 ADA - Insuffizienz Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, peter.ahnert@medizin.uni-leipzig.de, /35
25 ADA - Insuffizienz "Bubble boy" David Vetter, 1976, Photo: AP Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, peter.ahnert@medizin.uni-leipzig.de, /35
26 Septische Granulomatose (engl.: chronic granulomatous disease) Definition (siehe OMIM, X-chromosomal rezessiv Mutation im Cytochrome B im NADPH-Oxydasekomplex Oxydasereaktion zur Produktion von Superoxid in Phagozyten defekt Verringerte oder fehlende Abtötung von phagozytierten Mikroorganismen Erscheinungsbild Häufige Infektionen (Staphylokokken, Enterobacteriaceae, Pilze) Milzvergrößerung Verminderte Wirksamkeit von Antibiotika Lymphadenitis, Pneumonie, Leberabszeß Diagnose Bei Verdacht Messung des Sauerstoffwechsels in Phagozyten Genetische Analyse Therapie Dauernde Gabe von (intrazellulär wirksamen) Antibiotika und Antimykotika Gezielte Behandlung akuter Infektionen Abszeßausräumung Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, peter.ahnert@medizin.uni-leipzig.de, /35
27 Septische Granulomatose Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
28 Septische Granulomatose CYBB Genetik NCBI Mapviewer: ENSEMBL Datenbank ( Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
29 Agammaglobulinämie (engl.: agammaglobulinemia) Definition (siehe OMIM, Infantile, X-chromosomal-rezessive A. (Bruton Typ) Reifungsstörung der B-Lymphozyten, fehler in der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) Erscheinungsbild Gehäufte bakterielle Infektionen ab 6-9. Lebensmonat Schwererer Verlauf viraler Infektionen Diagnose Fehlen von B-Lymphozyten und IgG Therapie Substitution aller Ig-Klassen (sollen nicht unter mg/dl abfallen) Polyo-Schutzimpfung mit Lebendvakzine ist kontraindiziert Autosomal-rezessive A. ist ganz ähnlich, Defekte in IGHM (Immunglobulin heavy µ-chain), Chr. 14 LRRC8 (Leucine-rich repeat-containing protein 8), Chr. 9 Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, peter.ahnert@medizin.uni-leipzig.de, /35
30 Wo setzt die Agammaglobulinämie an? Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
31 BTK im BCR-Signalweg Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
32 BTK Genetik NCBI Mapviewer: ENSEMBL Datenbank ( Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
33 Virentransformation und Chromosomenaberrationen Viele Viren können menschliche Zellen transformieren Beispiel: Papillomavirus in Cervixcarcinom Virustransformation führt zu warzenartigem Wuchs Assoziation mit Carcinomen Beispiel Herpes Viren Kaposi s Sarkoma assoziierter Herpesvirus EBV in Burkitts Lymphoma Es treten Chromosomenumlagerungen auf Ursache-Wirkungs-Mechanismen nicht eindeutig klar Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, peter.ahnert@medizin.uni-leipzig.de, /35
34 Die Folien sind zu finden unter: Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, /35
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