Zytokine und Zytokinrezeptoren
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- Emil Franke
- vor 7 Jahren
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1 Zytokine: Mediatoren der interzellulären Kommunikation Zytokine und Zytokinrezeptoren - kleine, lösliche GP - beeinflussen Verhalten anderer Zellen - regulieren Wachstum und Differenzierung - Zytokinrezeptoren - wirksam in niedrigen Konzentrationen - kurze t 1/2 Zytokine: Immunmediatoren/Immunmodulatoren Hormone des Immunsystems Immunotransmittermoleküle Intensität und Daeuer der IA (+/-) - Produktion von AK und anderen Zytokinen - Reifung der Immunzellen - Entzündungsreaktionen Wirkung der Zytokine Pleiotrop: vielseitig Redundant: durch mehrere Zytokine Synergistisch: unterstützend Antagonistisch: hemmend Parakrin: in der nahen Umgebung Juxtakrin: auf Nachbarzellen Autokrin: auf die produzierende Zelle Endokrin: Fernwirkung Parakrine Wirkung Autokrine Wirkung T-Zelle IL-12R IL-12 IL-2 R IL-2 APC-Zelle 1
2 Zytokinrezeptor(super)familien 1) Hämatopoetin-RF 2) Interferon-RF 3) TNF-RF (z.t. death receptors) 4) Immunglobulin (Ig)-RSF 5) Tyrosinkinase-RF 6) Serin-/Threoninkinase-RF 7) Chemokin-RF (7TMHR) Ligand Rezeptor-Dimerisierung/ Oligomerisierung Signalübertragung I. Hämatopoetin-RF = Klasse-I-Zytokinrezeptoren Unterfamilien: funktionelle Ähnlichkeiten, genetische Kopplung Dimer- oder Trimerstruktur: α-kette Ligandspezifität gemeinsame β-oder γ-kette (common-β; β c, common-γ; γ c ) Signalübertragung Liganden: Interleukine (IL) II. Interferon-RF = Klasse-II-Zytokinrezeptoren Rezeptoren für Interferone (IFNα/β und IFN-γ) und interferonartige Zytokine (IL-10) Ähnlichkeit mit den Klasse-I-Rezeptoren III. TNF-RF Homotrimere: nach Bindung der Liganden Trimerstruktur: alle Mitglieder der TNF-Familie Trimerbildung der Rezeptoren (durch die Liganden induziert) Auslösung der Signale 1) TNFR-I TNF-α,-β 2) TNFR-II TNF-α,-β 3) Fas (CD95) FasL (CD95L) 4) CD40 CD40L TNFR-I und Fas (death receptors): Todesdomäne (death domain; DD) Apoptose +/- DD TNFRF-Signalübertragung IV. Immunglobulin (Ig)-RSF Extrazellulär: Ig- Domäne(n); IL-1R V. Tyrosinkinase-RF Intrazelluläre Domänen: Tyr-Kinase-Aktivität die intrazellulären Domänen phosphorylieren einander an den Tyr-Resten; CSFs) Trimer Ligand Rezeptor Trimerisierung Signalübertragung VI. Serin-/Threoninkinase-RF Intrazelluläre Domänen: Ser/Thr-Kinase Aktivität die intrazellulären Domänen phosphorylieren einander an den Ser/Thr-Resten; TGF-β 2
3 VII. Chemokin-RF (7TMHR) Zytokinrezeptor(super)familien Integrale Membranproteine mit 7 TM-Helices CC-Chemokin- Rezeptoren (CCR1 9) CXC-Rezeptoren (CXCR1 5) Zytokinfamilien strukturelle Verwandtschaft 1) Interleukine 2) Interferone 3) TNFSF-Mitglieder 4) Chemokine 5) Koloniestimulierende Faktoren (Colony Stimulating Factors; CSF) 6) Andere I. Interleukine (IL-1 IL-33) Die meisten Zytokine, die von Leukozyten produziert werden: ILs Inter-Leukozyt- Kommunikationsmoleküle Wirkung an bestimmte Immunzellen - Wachstum - Reifung - Teilung - Aktivierung IL-4 IL-4 und IL-4R IL-1 Produktion:Makr, DC, T, Endothel Wirkung: Entzündung, Fieber; IL-1, IL-6, IL-8 Makr-, T- und Endothel-Aktivierung IL-2 Produktion: Th1, Thymozyten, NK Wirkung: Wachstumsfaktor für lymphatische Zellen; autokrine und parakrine Wirkung IL-3 = Granulozyten-Erythrozyten-Megakaryozyten- Monozyten koloniestimulierender Faktor (GEMM-CSF) Produktion: akt. Ly Wirkung: Proliferation und Reifung der KM- Stammzellen in myeloide Richtung IL-4 Produktion:akt. Th2-Ly Wirkung: Th2- und B-Aktivierung; IgE-switch IL-5 Produktion: akt. Th2-Ly Wirkung: Eo-Proliferation und -Differenzierung; IgA IL-6 Produktion: u.a. Makr Wirkung: Akute-Phase-Proteinen ; Fieber; B-,T- Wachstum IL-7 Produktion: Stromazellen der primären Lymphorgane Wirkung: B-,T-Vorläuferzellen-Wachstum 3
4 IL-8 (CXC-Chemokin) Produktion:Makr, Endothel, Keratinozyten, Fibroblasten Wirkung: Neu-, Ba-, T-Chemotaxis, Neu-Aktivierung IL-9 Produktion:akt. Th2-Ly Wirkung: Mastzell-Aktivierung, allergische Reaktionen IL-10 Produktion:akt. Th2-Ly Wirkung: antiinflammatorisch; Makr und T-Hemmung IL-12 Produktion:Makr, DC Wirkung: Th1-Differenzierung, NK-Aktivierung IL-13 Produktion:T Wirkung: B-Bildung und Differenzierung: + Makr Aktivierung: IL-11 Produktion:KM-Stromazellen Wirkung: z.t. IL-6-ähnlich, anti-inflammatorisch II. Interferone IFN-α ("Leukozyten-IFN ) Bildung: Makr (virusinfizierte, Tu-Kontakt) 1) Antivirale Wirkung: MHC-Klasse-I-Expression (CTL-Antwort ) NK-Aktivierung Hemmung der (Virus-)Proteinsynthese Abbau von RNA proteasomale Aktivität 2) Antitumorale Wirkung: MHC-Klasse-I-Expression (CTL-Antwort ) NK-Aktivierung antiproliferative Wirkung Differenzierungsinduktion IFN-β ( Fibroblasten-IFN ) Bildung: virusinfizierte Fibroblasten, andere virusinfizierte Zellen Antivirale Wirkung: IFN-α-ähnlich IFN-γ ( Immun-IFN ) Bildung: Th1, CTL, NK Antivirale Wirkung: direkte antivirale Wirkung MHC-Klasse-I-Expression : CTL-Antwort humorale cytotoxische IA Makr-Aktivierung III. TNFSF Homotrimere lösliche und membranständige Formen TNFSF-Mitglieder: auch Adhäsionsmoleküle Rezeptoren: Trimerisierung nach Bindung des Liganden Signalübertragungskaskade TNF TNF-α Produktion:durch LPS-tragende Pathogene stimulierte Makr, CTL, Th1, NK Wirkung: lokale Entzündungsreaktionen Eindämmung der Infektion Endothel-Aktivierung vaskuläre Permeabilität Zell-,Protein- und Flüssigkeitsextravasation Fieber TNFR 4
5 IV. Chemokine Chemoattraktor-Zytokine Chemotaxis Aktivierung der mobilisierten Leukozyten Gruppen: CC-Chemokine: zwei benachbarte Cys im relevanten N-terminalen Bereich CXC-Chemokine: die beiden Cys sind durch eine andere AS getrennt Rezeptoren: CC-Rezeptoren (CCR1 9) CXC-Rezeptoren (CXCR1 5) CXC-Chemokine Neu IL-8 (CXCL8): Neu, naive T CC-Chemokine Mo/Makr, andere Zelltypen Makrophagen-Chemoattraktorprotein-1 (MCP-1; CCL2): Monozyten Makr; T-Gedächtniszellen Chemotaxis, Zell-Extravasation Chemokine und Metastasenbildung Mammary gland Blood vessel Metastasis Lung CXCL12 Malignant transformation Metastasis CXCR4 Liver CXCR4-CXCL12 interaction Single cells CXCL12 CXCR4 Metastasis Invasion Müller et al.; Nature 2001 Murphy, N. Engl. J. Med Bone marrow V. Koloniestimulierende Faktoren (CSF) 1) Stammzellfaktor (Stem Cell Factor; SCF) 2) Erythropoietin (EPO) 3) Thrombopoietin (TPO) 4) GM-CSF 5) M-CSF 6) G-CSF VI. Andere Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Produktion:Makr, Th2, Fibroblasten Wirkung: immunsuppressiv; Hemmung der Neu- Endothel-Adhäsion; Hemmung von IL-3 5
6 Funktionelle Einteilung der Zytokine 1. Makrophagenzytokine ( Alarmzytokine ) natürliche Immunität; Entzündungsreaktionen TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL Antivirale/antitumorale Wirkung IFN-α, IFN-β, IFN-γ 3. Reifung von Immunzellen (Hämatopoese) SCF, IL-3 (GEMM-CSF), GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-7 Funktionelle Einteilung der Zytokine 4.Aktivierung (Proliferation und Differenzierung) von Lymphozyten positive oder negative Regulierung IL-2, IL-4, IL-10, IL-11, IL-12, TGF-β 5.Immunsuppressive/anti-inflammatorische Zytokine IL-11, IL-4, IL-10, TGF-β Funktionelle Einteilung der Zytokine Makrophagen-Zytokine Alarmzytokine : TNF-α, IL-1, IL-6 Bestimmung der Richtung von adaptiver IA: Th1 oder Th2 Makrophagen-Zytokine 6
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