Proteinurie. Michael Mayr Medizinische Poliklinik

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1 Proteinurie Michael Mayr Medizinische Poliklinik

2 Fragen Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Warum eine Proteinurie suchen? Welche Ursachen liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln?

3 Gibt es Neues? Bildquelle:

4 Fragen Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Warum eine Proteinurie suchen? Welche Ursachen liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln?

5 Durch einen undichten Filter

6 Der Filter: Das Glomerulum Tryggvason et al in NEJM 2007 (354): ; Moeller MJ et al in Nat. Rev.Nephrol 2013; 9:

7 Endothel-Basalmembran-Podozyten Moeller MJ et al in Nat. Rev.Nephrol 2013; 9: ; Mathieson PW in Clin Science 2004 (107):

8 Die physiologische Proteinurie Albumin Transferrin IgG Retinolbindendes Protein α-1-mikroglobulin MG Dickson LE et al in JASN 2014; 25: ; Russo LM et al in Kid Int 2007;71:504; Wagner MC et al in JASN, 2015; 27

9 Nicht alles was filtriert wird, kommt unten raus peritubuläre Kapillaren Tubulus

10 Proteine werden tubulär rückresorbiert (degradiert oder in toto zurückgeführt) K A PI L L A R E N K A PI L L A R E N Tubuli/Interstitium Lumen Tubuli/Interstitium kleinerer Teil sezerniert und ausgeschieden Dickson LE et al in JASN 2014; 25:

11 Pysiologisch: Proteinurie von 40 bis 80 mg/tag, davon ca. 10 mg Albumin

12 TED-Frage zur Proteinurie: Welche Aussage ist richtig: 1. Es besteht eine Kreatininabhängigkeit: Je mehr Kreatinin wir ausscheiden, desto höher die Proteinurie. 2. Bei Diabetikern ist das erste Screening auf Albuminurie ab dem 40 Ljr. empfohlen. 3. Einer Proteinurie liegt immer ein glomerulärer Schaden zu Grunde. 4. Patienten mit Morbus Parkinson haben ein erhöhtes Risiko für eine orthostatische Proteinurie. 5. Eine tubuläre Proteinurie kann Folge einer Paraproteinurie sein.

13 Fragen Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Warum eine Proteinurie suchen? Welche Ursachen liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln?

14 Mögliche Einteilungen Quantitativ Qualitativ

15 Quantitative Einteilung der Proteinurie Gramm/d Proteinurie im nephrotischem Bereich mit oder ohne nephrotisches Syndrom mit Symptome 1 (Makro)albuminurie overt proteinuria mg/d Albumin Mikroalbuminurie moderate proteinuria physiologisch Screening ohne Symptome KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management ot CKD. Kind Int Suppl. 2013;3(1):1-50

16 Qualitative Einteilung der Proteinurie 3 Typen der pathologischen Proteinurie Glomeruläre Proteinurie Tubuläre Proteinurie Paraproteinurie (Overflow Proteinurie) oder Kombination der 3 Typen

17 Glomeruläre Proteinurie Diabetische Nephropathie MG Albumin 67 Russo LM et al in AJKD 2002;39:

18 Tubuläre Proteinurie MG Interstitielle Nephritis α-1-mikroglobulin 33 Retinolbindendes Protein 21 Rosano C et al in Biochim Biophys Acta 2005; 1753:85-91; Akerstrom B et al in Biochim Biophys Acta 2000; 1482:

19 Paraproteinurie (Overflow Proteinurie) Paraproteine

20 Etwas vergessen? HWI (hämorrhagische Zystitis) Menstruation Nephrolithiasis Tumoren

21 Fragen Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Warum eine Proteinurie suchen? Welche Ursachen liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln?

22 Standard: Streifentest misst Albumin, keine anderen Proteine Spezifität gut: andere Proteine werden verpasst positiv ab Albuminuria von ca mg/l Sensitivität gering: Mikroalbuminurie wird verpasst Comper WD et al in Adv Chronic Kidney Dis 2005; 12:170: Quelle:

23 Problem der Quantifizierung mittels Streifentests: Konzentration ist volumenabhängig Patient A 1 Liter/24h Patient B 2 Liter/24h Protein 1000 mg 1000 mg 500mg/L 1000mg/L 500mg/L Konzentration 2 : 1 Streifentest ++ + = 1000mg/2L Schwab SJ et al in Diabetes Care 192;

24 Goldstandard der Quantifizierung = 24 Stundenurin Mühsam: Steht und fällt mit korrekter Sammlung Dank an Andreas Prüstel, Berlin Fehlerhaft:

25 Mehr als eine Alternative: Protein-/Kreatinin oder Albumin-/Kreatinin-Ratio 10 ml Spoturin: Beispiel: Albumin 430 mg Kreatinin 5 mmol L L = 86 mg/mmol Umrechnung von mg/mmol in mg/g (Krea): mg/mmol mg/g x mg/g mg/mmol :

26 86 mg Albumin / 1 mmol Kreatinin Wieviel Kreatinin scheiden wir pro Tag aus? r e w h c s e i W? r i w sind s? u a t e idkgkg/ µmol/ d e h c s Wer µmol/ kgkg/ d 150 µmol x 70 = µmol/d 10 mmol Krea/d 86 mg mmol x 10 = 860 mg/d mmol d siehe auch Ginsberg JM et al in NEJM 1983; 309:1543; KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management ot CKD. Kind Int Suppl. 2013;3(1):1-50

27 Welcher Urin eignet sich für den Spoturin? Empfohlen: 1. Morgenurin (2. Morgenurin) aber: besser ein Urin als kein Urin Spoturin zu jeder Tageszeit akzeptabel Lambers Heerspink HJ et al in JASN 2010; 21: 1355; National Kidney Foundation: K/DOQI clinical parctice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification and stratification. AJKD 2002; 39 (Suppl):S1; Rovin BH in KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Evaluation and Management of CKD. Kid Int Supll. 2013;3(1):1-50; Bildquelle: /halb-voll-oder-halb-leer/

28 Fragen Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Warum eine Proteinurie suchen? Welche Ursachen liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln?

29 Drei Gründe Screening Diagnostik «I don`t know what these dots are but ya mind if I connect`em?» Monitorisierung Bildquellen:

30 Kein ungezieltes Screening Boulware LE et al in JAMA 2004; 291: ; Hallan SI et al in BMJ 2006; 333: ; Bildquelle:

31 Screening gezielt bei Diabetes Hypertonie Alter > (55)-60 Jahren 1. Erkennen des kardio-/renovaskulären Risikos 2. Frühzeitiger Beginn mit ACE-Inhibitoren/ATII-Antagonisten Boulware LE et al in JAMA 2004; 291: ; Hallan SI et al in BMJ 2006; 333: ; Viazzi F et al in NDT 2014; 29:

32 Wann Screenen bei Diabetes? Albumin/Kreatinin-Ratio im Spoturin DM I: 1. Screening nach 5 Jahren (Dauer bekannt) DM II: 1. bei Erstdiagnose (Dauer unbekannt) - + Kann man sich schenken, wenn Patient eh schon mit ACE-Inh/ARB behandelt ist Screening 1 x jährlich Bestätigung: 2 weitere Messungen innert 3-6 Monaten Sacks DB et al in Diabetes Cae 2011; 34:e61; KDIGO. Definition and classification of CKD. Kid Int Suppl 2013; 3:19; K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. AJKD 2007;49 (Suppl2): S17; Hovind et al in BMJ 2004; 328:1105-

33 Adaptiert nach Adler AI in KidInt 2003; 63:225-32; Rossing K et al in Kid Int 2004; 66:1596; de Boer ICH et al in JASN 2014; 25: Hyperfiltration Warum Screenen? Stopp der Progression!! GFR ESRD** Jahre Proteinurie Mikroalbuminurie Verlauf der diabetischen Nephropathie **ESRD: end stage renal disease

34 Diagnostik gezielt bei «I don`t know what these dots are but ya mind if I connect`em?» Niereninsuffizienz glomerulärer Hämaturie morphologischen Pathologien (Grössendifferenz, Einnierigkeit ) Wichtiges Puzzle in der Zuordnung der Erkrankung bezüglich Ätiologie, Therapie und Prognose

35 Monitoring gezielt bei bekannter Proteinurie zur Therapiekontrolle

36 Alb/Krea mit guter Reproduzierbarkeit zur Beurteilung des Therapieerfolges 41 jähriger Patient mit IgA-Glomerulonephritis Bx. Prednison 45mg jeden 2.Tag Enalapril 20 mg 40 mg Urin Albumin/ Kreatinin (mg/mmol) Monat

37 Fragen Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Warum eine Proteinurie suchen? Welche Ursachen liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln?

38 Benigne Ursache Ursache der Proteinurie: Handelt es sich um.? Orthostatische Proteinurie Kontamination Transiente Proteinurie Häufig Zufallsbefund

39 Ausschluss einer benignen Ursache Transiente Proteinurie Kontamination Persistierende Proteinurie Fieber akute Erkrankungen Anstrengung Menstruation HWI/Zystitis Orthostatische Proteinurie Wiederholung Nachweis/Ausschluss

40 Orthostatische Proteinurie: lageabhängig Proteinurie: 1-2 gr/d Keine Proteinurie Proteinurie der jungen Menschen (< 30 Jahre) Prognose gut keine Therapie Normales Nierengewebe Robinson in Kid Int ; 18: , Springberg et al in Ann Intern Med 1982; 97: , Rytand et al in NEJM 1981; 305: ; Bildquellen: ;

41 Diagnostik: gesplittete Urinsammlung Proteinurie: 1-2 gr/d Keine Proteinurie

42 ca. 2 Stunden ruhen 24-06h Tagurin (Sammeldauer: 7h) Nachturin (Sammeldauer: 6h) 6h 13h

43 1. Spoturin: Nacht 22-24h 24-06h 1. Spoturin: Nacht 2. Spoturin: Tag

44 Orthostatische Proteinurie = völliges Verschwinden der Proteinurie im Liegen Robinson in Kid Int. 1980; 18: , Springberg et al in Ann Intern Med 1982; 97: , Rytand et al in NEJM 1981; 305: ; 29 jähriger Patient mit Proteinurie bei check-up 60 mg/mmol = ca. 600 mg/d Gesplitteter Spoturin: 1. Morgenurin Nachmittagsurin

45 Wie weiter bei Albuminurie/Proteinurie? Benigne Pathologisch häufig Pathologisch selten? Orthostatische Proteinurie Kontamination Transiente Proteinurie Diabetes Hypertension Glomerulonephritiden Vaskulitiden Häufig Zufallsbefund Screening oder Zufallsbefund mit/ohne Symptome

46 Anamnese und Klinik: Bestätigung der Verdachtsdiagnose Diabetes ja/nein art. Hypertonie ja/nein Seit wann? Sekundärkomplikationen? (Retinopathie, KHK,PAVK,CVI) andere kardiovaskuläre Risikofaktoren? (Alter, Adipositas, HC, Nikotin)

47 Anamnese und Klinik: Ausschluss einer anderen Aetiologie Urinsediment (Entzündung) Klinik + Labor Systemerkrankungen (immuno-/hämatologisch) Klinik + Labor (Verlauf perakut ) Sonographie (Strukturelle Anomalien) Nierenbiopsie! - Glomeruläre Erythrozyten/ - Zelluläre Zylinder (Ec/Lc) - B-Symptome - Vaskulitis: Haut, Lunge, Nerven - unklare - itis : CRP, BSR, BB - Rasch Krea - Rasch Proteinurie - u./o. nephrotisches Syndrom - Nierengrösse/-konfiguration - Einnierigkeit - Obstruktion/Restharn Bildquelle:

48 Passt zusammen, was wir messen? 71 jähriger Patient Streifentest Proteindifferenzierung in mg/mmol Tubuläre Proteinurie? = ca. 0.4 g/d? wieviel Albumin? = ca. 0.5 gramm/d = ca. 3.5 gramm/d Es fehlen immer noch 2 gramm Protein! Streifentest erfasst nicht: Mikroalbuminurie tubuläre Proteine Paraproteine

49 Fragen Wie kommt es zur Proteinurie? Welche Arten von Proteinurie gibt es? Wie misst man die Proteinurie? Bei wem eine Proteinurie suchen? Welche Krankheiten liegen einer Proteinurie zugrunde? Wie die Proteinurie behandeln?

50 Ziele Proteinurie (< 0.5 bis 1g) Blutdruck <130/80 mmhg (140-90) Progression der Nephropathie Kardiovaskuläres Risiko Je höher die Proteinurie, desto strenger die BD- Einstellung* (*Cave: nicht zu tief: < /75 mmhg)

51 Renin-Inhibitoren Angiotensinogen Angiotensin I Renin Sympathikus β-blocker Angiotensin II ACE-Inhibitoren ARB Juxtaglomeruläre Zellen Afferente Arteriole Sammelrohr Inhibierung des RAAS NN Aldosteron Angiotensin rezeptor Proximaler Tubulus K + - Na + K + Na + Aldosteronrezeptor Aldosteronrezeptorblocker Adaptiert nach Palmer in NEJM 2004; 351:585-92

52 Je höher die Proteinurie, desto sinnvoller verbesserte Die Die Autoregulation renale Hämodynamik bei BD ACE-inh/ARB-Therapie Inhibierung des RAAS: Systemische Blutdrucksenkung + Störung der Angiotensin vermittelten Vasokonstriktion Vas afferens Glomerulum Vas efferens P Reduktion des intrakapillären Widerstandes: Filtrationsdruck (P) + Renale Blutfluss (RBF) ACE-Hemmer, ARB, Renin- Inhibitoren

53 Salz Empfehlung: 5-6 gramm/d Bildquelle: Bakris GL et al in Arch Intern Med 2000; 160:685; Kotchen TA et al in NEJM 2013; 368:2531; Strom BL et al in JAMA 2013; 310:31; McMahon et al in JASN 2013; 24: , Kwakernaak AJ et al in Lancet Diab Endo 2014; 2:385-95

54 Therapeutische Richtlinien 2015: Nicht diabetische Nephropathie Qualität der Nephropathie Zielwerte Proteinurie Zielwerte Blutdruck Therapie mit Proteinurie (> 500 mg/d) ohne Proteinurie (< 500 mg/d) < gr/d oder Reduktion um > 50% < 130/80 mmhg* ACE oder ARB + spezifische/kausale Therapie falls indiziert 140/90 mmhg* ACE oder ARB + spezifische/kausale Therapie falls indiziert * Cave: nicht tiefer 120 mmhg systolisch ACE: ACE-Inhibitoren, ARB: Angiotensin-Rezeptoren-Antagonisten James PA et al. JNC 8. JAMA 2014; 311:507; Ruzicka M et al. Canadian Society of Nephrology commentary on the 2012 KDIGO clnical practice guideline for the management of blood pressure in CKD. AJKD 2014; 63:869; Weiner DE et al in JASN 2007; 18:960; Stevens PE et al in Ann Intern Med 2013; 158:

55 Diabetische Nephropathie: DM II Qualität der Nephropathie mit schwerer Proteinurie (> 300 mg/d) m./o. Hypertonie mit mässiger Proteinurie (< 300mg/d) m./o. Hypertonie ohne Proteinurie (< 30 mg/d) mit Hypertonie ohne Proteinurie ohne Hypertonie Zielwerte Proteinurie < gr/d oder Reduktion um > 50% Regression * Cave: nicht tiefer 110/75 mmhg Zielwerte Blutdruck Therapie < 130/80 mmhg* ARB oder ACE < 130/80 mmhg* ARB oder ACE 140/80 mmhg* ARB oder ACE Jährliches Screening auf Albuminurie ACE: ACE-Inhibitoren, ARB: Angiotensin-Rezeptoren-Antagonisten James PA et al. JNC 8. JAMA 2014; 311:507; Ruzicka M et al. Canadian Society of Nephrology commentary on the 2012 KDIGO clnical practice guideline for the management of blood pressure in CKD. AJKD 2014; 63:869; Weiner DE et al in JASN 2007; 18:960; Stevens PE et al in Ann Intern Med 2013; 158:

56 Qualität der Nephropathie mit schwerer Proteinurie (> 300 mg/d) m./o. Hypertonie mit mässiger Proteinurie (< 300mg/d) mit Hypertonie ohne Proteinurie (< 30mg/d) mit Hypertonie mit mässiger Proteinurie (< 300mg/d) ohne Hypertonie ohne Proteinurie ohne Hypertonie Diabetische Nephropathie: DM I Zielwerte Proteinurie < gr/d oder Reduktion um > 50% Zielwerte Blutdruck Therapie < 130/80 mmhg* ACE oder ARB Regression < 130/80mmHg* ACE oder ARB Regression 140/90mmHg* * Cave: nicht tiefer 110/75 mmhg ACE oder ARB ACE/ARB oder Monitorisierung (Spontanregression?) und ACE bei Progression jährliches Screening auf Albuminurie James PA et al. JNC 8. JAMA 2014; 311:507; Ruzicka M et al. Canadian Society of Nephrology commentary on the 2012 KDIGO clnical practice guideline for the management of blood pressure in CKD. AJKD 2014; 63:869; Weiner DE et al in JASN 2007; 18:960; Stevens PE et al in Ann Intern Med 2013; 158:

57 Vorsicht mit RAAS - Doppelblockade ACE- Inhibitor ARB Renin- Inhibitor Fried LF et al in NEJM 2013; 369: (VA Nephron-D); Parving HH et al in NEJM 2012; 367: (Altitude); Tobe SV et al in Circulation 2011; 123: ;

58 TED-Frage zur Proteinurie: Welche Aussage ist richtig: 1. Es besteht eine Kreatininabhängigkeit: Je mehr Kreatinin wir ausscheiden, desto höher die Proteinurie. 2. Bei Diabetikern ist das erst Screening auf Albuminurie ab dem 40 Ljr. empfohlen. 3. Einer Proteinurie liegt immer ein glomerulärer Schaden zu Grunde. 4. Patienten mit Morbus Parkinson haben ein erhöhtes Risiko für eine orthostatische Proteinurie. 5. Eine tubuläre Proteinurie kann Folge einer Paraproteinurie sein.

59 Zusammenfassung Konventioneller Streifentest nur bedingt hilfreich Alb/Krea im Spoturin optimal (24-h-Sammlung unnötig) Screening auf Mikroalbuminurie bei Diabetes mellitus, Hypertonie oder Alter > Jahren Die Ursache der Proteinurie immer hinterfragen, passt alles zusammen (Albumin, tubuläre Proteine, Paraproteine, Dauer Diabetes, art. HT, kardiovaskuläre RF etc )? Bei unklarer Konstellation: Nierenbiopsie

60 Zusammenfassung RAAS Blockade im Zentrum der Therapie senkt den BD senkt die Proteinurie verzögert die Progression der Niereninsuffizienz Reduziert Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronischer Herzkrankheit Keine Doppelblockade

61 Danke fürs Zuhören und eine schöne MedArt Woche

62 Fotheringham J et al in Am J Kidney Dis. 2014; 63(3):405-14; Abdelmalek JA et al in Am J Kidney Dis. 2014;63(3): Kalkulator: uptodate; Bildquellen: http// de.toonpool.com/cartoons/alter%20sack_ Geschätzte Albumin-Exkretionsrate Berücksichtigt die Variabilität der Kreatininexkretion Alter 75 Proteinurie 430 mg/l 860 mg/d Krea: 10 mmol/d U-Kreatinin 5 mmol/l Geschlecht female Eiweissausscheidung/Tag 851mg/d 1027mg/d Krea: 9.8 mmol/d Krea: 11.9 mmol/d 1315mg/d Krea: 15 mmol/d 673mg/d Krea: 7.8 mmol/d

63 Fotheringham J et al in Am J Kidney Dis. 2014; 63(3):405-14; Abdelmalek JA et al in Am J Kidney Dis. 2014;63(3): Kalkulator: uptodate; Bildquellen: http// de.toonpool.com/cartoons/alter%20sack_ Geschätzte Albumin-Exkretionsrate Berücksichtigt die Variabilität der Kreatininexkretion Alter 75 Proteinurie 430 mg/l 860 mg/d Krea: 10 mmol/d U-Kreatinin 5 mmol/l Geschlecht male Eiweissausscheidung/Tag 851mg/d 1027mg/d Krea: 9.8 mmol/d Krea: 11.9 mmol/d 1315mg/d Krea: 15 mmol/d

64 Fotheringham J et al in Am J Kidney Dis. 2014; 63(3):405-14; Abdelmalek JA et al in Am J Kidney Dis. 2014;63(3): Kalkulator: uptodate; Bildquellen: http// de.toonpool.com/cartoons/alter%20sack_ Geschätzte Albumin-Exkretionsrate Berücksichtigt die Variabilität der Kreatininexkretion Alter 75 Proteinurie 430 mg/l 860 mg/d Krea: 10 mmol/d U-Kreatinin 5 mmol/l Geschlecht female Eiweissausscheidung/Tag 1023mg/d 1114mg/d Krea: 11.8 mmol/d Krea: 12.9 mmol/d 1398mg/d Krea: 16.2 mmol/d 479mg/d Krea: 5.5 mmol/d

65 Laborblatt: glomeruläre Proteinurie Glomerulär Albumin Dank an: Axel Regeniter

66 Laborblatt: tubuläre Proteinurie alpha-1-microglobulin Tubulär Dank an: Axel Regeniter

67 und bitte nicht vergessen: auch ein tubulärern Schaden kann zu einer Proteinurie führen.

68 Fotheringham J et al in Am J Kidney Dis. 2014; 63(3):405-14; Abdelmalek JA et al in Am J Kidney Dis. 2014;63(3): Kalkulator: uptodate; Bildquellen: http// de.toonpool.com/cartoons/alter%20sack_ Geschätzte Albumin-Exkretionsrate Berücksichtigt die Variabilität der Kreatininexkretion Alter 75 Geschlecht female Annahme: Kreatininausscheidung von 10 mmol/d Proteinurie 430 mg/l U-Kreatinin 5 mmol/l 5 mmol/l 860 mg/d Krea: 10 mmol/d Eiweissausscheidung/Tag 673mg/d Krea: 7.8 mmol/d = 86 mg/mmol 86 mg/mmol x 10 = 860 mg/d

69 Fotheringham J et al in Am J Kidney Dis. 2014; 63(3):405-14; Abdelmalek JA et al in Am J Kidney Dis. 2014;63(3): Kalkulator: uptodate; Bildquellen: http// de.toonpool.com/cartoons/alter%20sack_ Geschätzte Albumin-Exkretionsrate Berücksichtigt die Variabilität der Kreatininexkretion Alter 30 Proteinurie 430 mg/l U-Kreatinin 5 mmol/l 860 mg/d Krea: 10 mmol/d Geschlecht male Eiweissausscheidung/Tag 673mg/d Krea: 7.8 mmol/d 1315mg/d Krea: 15 mmol/d

70 Qualitative Einteilung der Proteinurie 3 Typen der pathologischen Proteinurie Glomeruläre Proteinurie Tubuläre Proteinurie Paraproteinurie (Overflow Proteinurie) oder Kombination der 3 Typen