Kinder bekommen keine Thrombosen oder doch? Christoph Bidlingmaier Abteilung Pädiatrische Hämostaseologie Kinderklinik im Dr.

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1 Kinder bekommen keine Thrombosen oder doch? Christoph Bidlingmaier Abteilung Pädiatrische Hämostaseologie Kinderklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital der

2 Thrombosen im Kindesalter betreffen insbesondere Früh- und Neugeborene Jugendliche in der Pubertät Kinder auf Intensivstationen oder mit chronischen Erkrankungen Kinder mit angeborenenen Risikofaktoren Dijk et al., Paediatric Resp Reviews 2012

3 Exogene Risikofaktoren Perinatale Erkrankungen Asphyxie, maternaler Diabetes, ARDS Medizinische Interventionen Gefäßkatheter (~ 50%), Immobilisation, Gips, chirurgische Eingriffe Akute Erkrankungen Chronische Erkrankungen Andere Trauma, Sepsis, Dehydrierung Onkologische, renale, kardiale oder entzündliche Erkrankungen Medikamente (Steroide, Pille, Asparaginase,...)

4 Thromboselokalisationen Neugeborene Ältere Kinder Katheterassoziiert Katheterassoziiert Nierenvenenthrombosen Schlaganfall Cava-Thrombosen Intrakardiale Thrombosen Sinusvenenthrombosen Mesenterialvenenthrombosen Pfortaderthrombosen Unterschenkelvenenthrombosen Bein-Beckenvenenthrombosen Sinusvenenthrombosen Isolierte Lungenembolie Armvenenthrombosen Intrakardiale Thrombosen Milzvenenthrombosen Organe / ZNS Extremitäten

5 DIAGNOSTIK

6 Klinische Untersuchung arterielle Thrombosen ggfs. Temperaturunterschied, Sättigung seitendifferent blasse, kühle Extremität, Schmerz, fehlender Puls CAVE: Indikation für arterielle Zugänge streng stellen!

7 Thrombosen erkennen -> Umfangsdifferenz (Stase) Venöse Thrombosen Stasezeichen: Zyanose Schwellung Schmerz Umgehungskreisläufe

8 Weitere klinische Zeichen Nierenvenenthrombose (insb. Neugeborene) Hämaturie Abdominelle Schwellung Katheterassoziierte Thrombose (Onko, Intensiv) Verstopfter Katheter Stasezeichen der betroffenen Extremität Umgehungskreisläufe ZNS-Geschehen z.b. Sinusvenenthrombose / Infarkt Hemiparese Krampfanfälle Hirndruckzeichen Koma

9 Akute Labordiagnostik Immer (zur Diagnostik, Therapieplanung) Thrombozytenzahl (Thrombozytensturz) D-Dimere (hoch sensitiv, wenig spezifisch = hilfreich wenn 0) Hämoglobin (hämorrhagisch?) Quick, PTT, Fibrinogen (vor Therapie) Wünschenswert, da substituierbar: Antithrombin (soll bei Thrombose in den Erwachsenennormbereich ) Protein C (bei Sepsis/Purpura ggfs. blind geben!)

10 Thrombophilie Screening (60% der Patienten sind positiv) hereditärer Risikofaktor Prävalenz Normalbevölkerung Prävalenz Thrombosepatienten Thromboserisiko (erhöht) Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A) Faktor-II-Mutation (G20210A) 2 7% 20 30% 3 5 fach (heterozygot) fach (homozygot) 2 4% 5 15% 3 fach (heterozygot) Antithrombin-Mangel 0,02% 1% fach Protein-C-Mangel 0,2 0,3% 2 3% 10 fach Protein-S-Mangel 0,1 0,2% 1 2% 10 fach Lipoprotein(a)-Erhöhung 7% 20% 2 4 fach wenn > 30 mg/dl wenn > 1 Jahr Im Kopf haben: Homocystein, CDG, PNH, APS OUT: FXII, alle Polymorphismen (MTHFR, PAI,...)! Metaanalyse: Young G; Circulation, 2008

11 Thrombophilie Screening -> Zeitpunkt des Screenings Altersabhängige Parameter Lipoprotein (a): steigt ebenfalls im ersten Lebensjahr an. Andrew et al. (1991)

12 Thrombophilie Screening -> Indikationen Wer wird untersucht? Immer Patient Manchmal Angehörige immer bei familiärem Antithrombinmangel, Protein C/S Mangel sonst wenn erstgradige Verwandte bis 25 / 30 J. betroffen Mädchen vor Pille, auch bei älteren betroffenen Verwandten Wenn man asymptomatische Säuglinge untersucht, dann erst mit 6-12 Monaten positives Thrombophiliescreening ohne Thrombose: keine Krankheit nur statistisches Risiko!

13 Bildgebung Ultraschall, Duplex Sonographie bzw. Farbdoppler Phlebographie / Angiographie / iv-dsa MR-Angiographie / MR-Phlebographie Spiral-CT (Lungenembolien) CT-Angiographie (insb. Erwachsene)

14 THERAPIE: ÖFFNEN UND FLUß ERHALTEN!

15 Allgemeine Überlegungen Prüfung des individuellen Nutzen / Risiko Verhältnisses Kaum kontrollierten Studien Behandlung nach adaptierten Therapieempfehlungen für Erwachsene keine gesonderte Zulassung der Antikoagulanzien im Kindesalter (Unterschrift der Eltern!) psychische Belastung / notwendiges Monitoring Prüfung der Indikationen venöse / arterielle Thrombosen mit / ohne Begleitblutungen drohender Organverlust / vitale Bedrohung Langzeitprognose / Spätfolgen Prüfung des Therapiezieles Thrombusauflösung, Thrombuswachstum und Thrombusentstehung

16 Therapieoptionen Thrombektomie Thrombolyse Antikoagulation Nebst guter Rheologie, Kompression und Mobilisation. (= in der Regel keine Bettruhe!)

17 Thrombektomie Indikation: lebensbedrohliche Thromboembolien drohender Organverlust drohender Extremitätenverlust ggfs. auch drohende Wachstumsstörung (selbst wenn Umgehungskreisläufe relativ gut erscheinen!) Bei größeren, arteriellen Gefäßen und ggfs. auch bei langstreckigen venösen Thrombosen älterer Kinder IMMER RÜCKSPRACHE MIT GEFÄSS-CHIRURGIE bzw. INTERVENTIONELLER RADIOLOGIE.

18 Thrombolyse Thrombolyse Indikation: lebensbedrohliche Thromboembolien drohender Organverlust drohender Extremitätenverlust/Wachstumsstörung Basilaristhrombose oder bei beobachteten Infarkt CAVE: hohes Blutungsrisiko (bis 40%)!!! Eher zurückhaltend, wenn, dann innerhalb von Studien (CHEST Ib) oder als ultima ratio Dosierungsbeispiel: rtpa 0,2 mg/kgkg i.v. über 30 Minuten, dann mg/kgkg/tag lokale TH: 0,5 mg/kg/1h - ggf. nach 6-8 Std. wdh Kontrolle: D-Dimer-Anstieg HWZ: 4-9 Min. Begleitheparinisierung 100 E/kg/d während Lyse, in Lysepause 300 E/kg/d Ggfs. Ultraschall-Assistierte lokale Lyse (EKOS Thrombolyse)

19 Zusammenfassung Thrombektomie und Thrombolyse Thrombektomie und Lyse müssen bei vitaler Bedrohung, arteriellen Verschlüssen oder drohendem Extremitätenverlust diskutiert werden. Insbesondere bei älteren Kindern (> 10 J) sollten interventionelle Verfahren, lokale Lyse... überlegt werden..

20 Antikoagulation: Gut verfügbare Medikamente Akuttherapie: normales Heparin iv = unfraktioniertes Heparin (UFH) subkutanes Heparin = niedermolekulares Heparin (NMH) Sekundärprophylaxe (im Anschluß an Akuttherapie): NMH, UFH Langzeitprophylaxe (Jahre) / Primärprophylaxe: orale Vitamin K Antangonisten (Coumadin/Marcumar) Thrombozytenfunktionshemmer (z.b. ASS), NMH

21 Therapie und Monitoring UFH (= iv Heparin) Vollheparinisierung Bolus: 75 E/kg in 10 Min., dann E/kg/h Ziel PTT: Sek Monitoring: Prophylaxe: 1. Kontrolle 4-6 h nach Bolus / Therapiebeginn dann 2 4 x täglich... Kontrolle 1 x täglich ( normal 50 sek) Beachte: AT-Spiegel: soll im Normbereich liegen Interaktionen mit Infusionslösungen CAVE HIT: Thrombozyten messen! Alle 2 d von d4 bis d10.

22 Nebenwirkung Blutungen unter Heparin Antidot Protamin: Sicherer: vorsichtig einsetzen, strenge Indikation, Gefahr von Blutungen und Thrombosen Heparin absetzen, abwarten, (EK) Chest 2012;141;e737S-e801S

23 Niedermolekulare Heparine: Vor- und Nachteile Vorteile kein Einfluß durch Diät oder Medikamente subkutane Gabe - gute Akzeptanz, mehr Mobilität bessere Bioverfügbarkeit und fehlende Kumulierungsgefahr gute Vorhersehbarkeit und Steuerbarkeit minimales Monitoring eher geringeres Risiko für Blutungen, HIT (?) und Osteoporose geringere Kosten als UFH Nachteile längere Halbwertszeit (6 8 Std.) -> Absetzen Std. vor jeglichen Eingriffen (LP!) Kein spezifisches Antidot

24 Dosierung LMWH im Kindesalter Chest 2012;141;e737S-e801S

25 Anti-Faktor-Xa-Messung Prophylaxe: Ziel: E/ml keine allgemeine Notwendigkeit (bei Kindern jedoch meist zu empfehlen) Therapie: Ziel: E/ml 1. Kontrolle: 2 h (1-3 Jahre) - 4 h (> 3 Jahre) nach 2. / 3. s.c.-gabe dann entsprechend Dosisanpassung stabile Werte: 1 (-2) x / Woche in den ersten 4 Wochen dann 1 x / Monat CAVE: Thrombozytenzahl wg. HIT-Gefahr

26 Allgemeine Empfehlungen LMWH Dosisreduzierung bei Thrombozytopenie, Nieren-, Leberinsuffizienz regelmäßiges Monitoring regelmäßiges Überdenken der Indikation im Verlauf regelmäßig interdisziplinär denken (inkl. Hausarzt vor Ort!) CAVE: zusätzliche gerinnungsaktive Medikamente (z.b. ASS) keine i.m. / i.a.-injektionen (Impfungen subkutan) Therapieänderung vor Operationen, LP oder bei Verletzungen Aufklärung von Patient, Eltern und Umgebung (z.b. Schule, Sport) Notfallausweis

27 Zusammenfassung NMH Trotz fehlender Zulassung im Kindesalter (und trotz der kommenden neuen Antikoagulantien) sind NMH die Standardtherapie.

28 Orale Antikoagulanzien Vitamin K Antagonisten Cumarine Marcumar Coumadin Phenprocoumon (Deutschland) Längere t 1/2 Warfarin (Welt) kein Übergang in MM Indikation: Langzeitantikoagulation! Ziel INR: Kardiologie arterielle Thrombosen venöse Thrombosen Problem: Säuglinge

29 Therapie bei Überdosierung von Vitamin K Antagonisten Fragen: blutets? blutet es wegen der Überdosierung? blutets schlimm? 1. Leichte Überdosierung: Marcumar absetzen bis INR < 3,5 (dauert meist 2-3 Tage) 2. Mittelschwere Überdosierung: ggf mg Vitamin K oral (Wirkung nach etwa 1Tag) 3. Schwere Überdosierung (lebensbedrohliche Blutung): mg/kg Vitamin K langsam i. v. (Wirkung nach 4 Std), FFP oder PPSB CAVE: gerade bei Herzkindern geht keine Antikoagulation oft nicht Vitamin K Effekt hält sehr (!) lange an rfviia überlegen (kurze HWZ)

30 Thrombozytenaggregationshemmer = ASS Indikationen: Prophylaxe arterieller Thrombosen (APL, Kardiologie, Kawasaki,...) nach unkompliziertem Hirninfarkt nach Dissektionen Dosierung: ASS p.o. [Grad IIa]: (1 -) 3 5 mg/kg/d (Clopidogrel p.o.: 1 mg/kg/d (Cardio 0.2 mg/kg/d)) Probleme: kaum Erfahrungen bei Säuglingen Blutungsneigung, lange Wirkung, kein spezifisches Antidot Monitoring?

31 Monitoring z.b. Multiplate ASPI Test Ohne Aspirin Normwerte Kinder: Halimeh et al. Klin. Pädiatrie (2010);222(3): mit Aspirin Alternativ PFA 100

32 Zusammenfassung (alte) Orale Antikoagulation Die Domaine der oralen Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten oder ASS ist die Langzeitprophylaxe.

33 Neue (orale) Antikoagulantien Keine Zulassungen bei Kindern De facto wirklich wenig Erfahrungen bei Kindern Schwieriges Monitoring Kein echtes Antidot (wenn dann z.b. PPSB) Unklare Nebenwirkungslage Studien laufen EMEA Empfehlung: nicht außerhalb von Studien!

34 Dauer der Sekundärprophylaxe 3-6 Monate heterozygoter Einzeldefekt Rekanalisation kein exogener Risikofaktor mehr 6-12 Monate kombin. Defekte weiter exogener Risikofaktor Länger bzw. auf Lebenszeit bestimmte homozygote / kombinierte Defekte spontane / lebensbedrohliche Thrombosen Antiphospholipid Antikörper Syndrome Kinderkardiologie LEITLINIEN:

35 Primärprophylaxe Prophylaxe nur in Ausnahmefällen Prophylaxe nach früherer Thrombose in Risikosituationen Prophylaxe bei schweren Risikofaktoren Prophylaxe bei Jugendlichen mit beginnenden Pubertätszeichen (ab Tanner 2) wie bei Erwachsenen einzustufen > 12 / 14 Jahren; > 40 kg / BMI 25 Prophylaxe unter Hormontherapie (z.b. Großwuchstherapie) wie bei Erwachsenen einzustufen Kurzzeit-Prophylaxe mit UFH oder NMH

36 Verhütung bei Thrombophilie

37 Pädiatrische Hämostaseologie München PD Dr. Karin Kurnik PD Dr. Christoph Bidlingmaier Dr. Martin Olivieri Dr. Sebastian Hütker Tel: / h: (Prof. Dr. C. Klein)

38 Therapieoptionen bei Kindern 2014 Sinusvenenthrombosen ohne Begleitblutung mit Begleitblutung (> 1 LM) NMH (hoch dosiert), (Vollheparin i.v.) (niedrig dosiert) UFH / später NMH Hirninfarkte ohne Begleitblutung mit Begleitblutung Unilaterale Nierenvenenthrombosen ohne V. Cava Thrombose mit V. Cava Thrombose Bilaterale Nierenvenenthrombosen NMH / UFH (niedrig dosiert), ASS keine Therapie (evtl. später NMH / ASS) NMH (hoch dosiert) NMH (hoch dosiert), Lyse Lyse, NMH / UFH (hoch dosiert) Venöse Thrombosen Arterielle Thrombosen ZVK Thrombosen Intracardiale Thrombosen Meningokokkensepsis Lungenembolien NMH (hoch dosiert) Lyse nur aus vitaler Indikation, Thrombektomie/Katheterlyse ggfs. bei älteren Kindern (EKOS Katheter) Thrombektomie, Lyse, UFH / NMH (hoch dosiert) NMH (hoch dosiert), lokale Lyse, Entfernung Thrombektomie, NMH / UFH (hoch dosiert) (RS Kardiologie) Protein C Konzentrat (human), FFP, AT Konzentrat NMH / UFH (hoch dosiert), Lyse, Thrombektomie