EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung. nach haploidenter Stammzelltransplantation. Fallvorstellung Station 92 KMT 11/2008

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1 EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung nach haploidenter Stammzelltransplantation Fallvorstellung Station 92 KMT 11/2008

2 Vorgeschichte 25j, weiblich akute myeloische Leukämie, AML ED 08/2006 FAB M2, komplexer Karyotyp Induktions- und Konsolidierungstherapie bis 02/2007 komplette Remission Rezidiv 07/2007 Rezidivtherapie kein Ansprechen (Blastenpersistenz) familiär-allogene, HLA-idente Stammzelltransplantation myeloablative Konditionierung mit Busulfan/Cyclophosphamid Komplikationen: Fieber in Aplasie, Zystitis mit Harnstau, Enteritiden (C. diff.), VRE- Besiedlung keine GvHD (akut oder chronisch)

3 gemischter Chimärismus 12/2007 hinweisend auf beginnendes Rezidiv Donor Lymphozyten Infusion (DLI) 2. Rezidiv 01/2008 medullär und extra-medullär mit iliakalen Chloromen, Infiltration von Nervenwurzeln, Plexusparese, Ummauerung Ureter PET+ Salvage-Chemotherapie AraC & Cladribine zytologisch Remission der AML PET-CT: residuelle Manifestationen mit geringer Speicherung deutlich reduzierter AZ, Schmerztherapie über Perfusor, Immobilisation, Peroneus- Parese

4 haploidente Stammzelltransplantation 04/2008 bis 06/2008 HLA Empfänger Spender Konditionierung: Clofarabin & Thiotepa & Melphalan intrathekale Prophylaxe: DepoCyte (langwirksames AraC) konsolidierende Radiatio: Restmanifestationen der iliakalen Chlorome Ergebnis: Besserung des AZ, vollständige Mobilisation, geringer Analgetika-Bedarf kompletter Chimärismus

5 Angina tonsillaris 06/2008 Schmerzen beim Schlucken, kloßige Sprache zunehmende symmetrische Tonsillitis progrediente cervicale Lymphadenopathie klinischer Aspekt wie Mononucleosis infectiosa (Pfeiffersches Drüsenfieber, kissing disease) Laborparameter: Leukozyten 3270/µl unauffällige Verteilung Thrombozyten /µl Hb 12 g/dl LDH 273 U/l CRP 3,0 mg/dl Differentialblutbild lymphatische Reizformen, aktivierte Monozyten Immunphänotypisierung pb (FACS): 70% T-Zellen, 50% CD8+, 2% B-Zellen

6 CT-Diagnostik Hals/Thorax/Abd/Becken nativ und mit KM

7 bioptische Diagnosesicherung Histologie eine Tonsillen-Biopsie: Rasenartige Proliferation blastärer mittelgroßer Zellelemente Prominente Nucleoli, basophiles Zytoplasma Nekroseareale LMP+ EBV in situ Hybridisierung + CD20+ >80% Proliferationsrate Diagnose: posttransplant lymphoproliferative disorder PTLD

8 posttransplant lymphoproliferative disorder PTLD EBV-assoziierte Erkrankung nach Organtransplantation und allogener Stammzelltransplantation mit Proliferation von B-Lymphozyten Inzidenz nach etwa 1% aller Transplantationen (Organ- und Stammzell-) meist im 1Jahr posttx, insbesondere 1-5mo. Risiko mehrere Risikofaktoren: Inzidenz bis 20% Heslop, AnnuRevMed 2005

9 Ebstein-Barr-Virus Familie der Herpesviridae, auch HHV-4 Mononucleosis infectiosa, Pfeiffersches Drüsenfieber, kissing disease Angina tonsillaris, Fieber, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, glandulär exanthematisch hepatisch hohe Seroprävalenz, >95% Tropismus für B-Lymphozyten (selten Epithelien) CD21 Persistenz in Memory-B-Zellen Frequenz in B-Zellen ca. 0,5 bis 50 EBV+/ 10 6 Zellen Thorley-Lawson, NatRevImm 2001

10 Signalling von LMP1 und LMP2a immunologische Kontrolle von EBV Thorley-Lawson, NatRevImm 2001

11 PTLD Einteilung und Diagnose-Kriterien WHO 1. Early lesions 2. Polymorphic PTLD 3. Monomorphic lymphomatous PTLD DLBCL Konsensus-Konferenz 1999: Neoplastische Formen der PTLD: Zerstörte Architektur des Gewebes (LK), monoklonale oder oligoklonale Populationen, EBV-Nachweis in vielen Zellen schwierige Differenzierung: Klonalität entspricht nicht zwingend polymorph/monomorpg keine Klassifikation ist prädiktiv für das Outcome! Klinische Manifestationen Fieber, Krankheitsgefühl, zervikale LAP, Tonsillen, ½ der Pat mit extranodalem Befall GIT, Lunge, Haut, hepatisch ¼ der Pat mit cerebralem Befall Autopsie-Befund nach schwerer GvHD fulminante Sepsis

12 Diagnostik Histologie Biopsie von Lymphknoten oder extralymphatischer Manifestation EBV Kopienzahl im peripheren Blut Monitoring von Risikopatienten stabil erhöht? steigend? Kinetik? Verlaufsparameter: rascher Abfall = gute Prognose? Bildgebung inkl. PET?

13 Therapie kontrovers, keine randomisierten/prospektiven Studien! frühe Diagnose und Behandlung Heslop, AnnuRevMed 2005

14 Prognose Fallberichte, retrospektive Analysen polyklonal vs monoklonal limitiert vs extensive (mehr als eine Lokalisation?) Performance status? Mortalität bis 80% + Rituximab Ansprechen 69% - 100% Anhaltende Remission?

15 unsere Patientin Haploidente Transplantantation T-Zell-depletiert (CD3- und OKT3) hohes PTLD Risiko B-Zell-depletiert zur Senkung des PTLD Risikos keine NK-Zell-Depletion geringeres PTLD Risiko initial keine Immunsuppression EBV-Monitoring hier ineffektiv (atypische) Präsentation lokalisierter Befall Beteiligung des Waldeyer Rachenring langsam progredient geringe LDH niedrige EBV Kopienzahlen Reaktivierung der latenten Infektion vs Reinfektion B-Zell-depletiertes Transplantat (CD19-) PTLD ausgehend von Spender oder Empfänger B-Zellen? positiver Nachweis des Y-Chromosomes mittels FISH in blastären Zellen neugebildete B-Zellen oder residuelle des Transplantates? Immunphänotypisierung 06/2008: 46% B-Zellen; 37% NK; 11% CD4; 7% CD8

16 Therapie Rituximab 375mg/m² 1x/Woche, 4 Gaben kein Ansprechen Radiatio bei Befall lokalisiert auf Tonsillen und cervikale LK 40Gy, fraktioniert nekrotischer Zerfall der Tonsillen, Regredienz der cervikalen Lymphknoten Gabe von EBV-spezifischen T-Zellen Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) GvHD nach haplo-tx! In vitro expandierte EBV-spez T-Zellen >2 Monate, Zytokin-Abhängigkeit ex vivo isolierte EBV-spez T-Zellen

17 Radiatio 40Gy Rituximab 375/m² LDH Diagnose PTLD EBV DLI EBV DLI EBV Kopienzahl /100ng <100 <100 <100 neg

18 Zusammenfassung EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung seltene, aber schwerwiegende Komplikation nach Organ- und Stammzelltransplantation mit hoher Dynamik Screening und daran denken ZNS und andere extralymphatische Manifestionen häufig steigende Inzidenz mit Stärke der Immunsuppression Therapie: immunologisch (red. Immunsuppression) adoptive T-Zell-Therapie kausal B-Zell-Depletion, antiviral klassisch Radiatio, Chemotherapie

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