U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N. PD Dr. Oliver Meyer Institut für Transfusionsmedizin

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1 U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N PD Dr. Oliver Meyer Institut für Transfusionsmedizin

2 Immunthrombozytopenie II. Symposium der nicht-malignen Hämatologie, Ulm, den 17. Dezember 2014

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4 ITP Definition Die primäre ITP ist eine erworbene Autoimmunerkrankung und charakterisiert durch eine isolierte Thrombozytopenie (< 100 x 10 9 /l) Ausschluss anderer Erkrankungen, die mit einer Thrombozytopenie assoziiert sein können Rodeghiero et al Blood 113, 2386, 2009 McKenzie et al. Brit J Haematol Epub 163, 10, 2013

5 ITP Differentialdiagnose Differenzialdiagnose: Pseudothrombozytopenie (EDTA-Thrombozytopenie) Hereditäre Thrombozytopenie Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie Zytostatika-induzierte Thrombozytopenie Virustatika-induzierte Thrombozytopenie Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Posttransfusionelle Purpura Schwangerschaftsassoziierte-Thrombozytopenie Lymphome Infektionen (Viren, Bakterien, Parasiten) Lebererkrankungen Alkoholabusus Sarkoidose Schwere Vitaminmängel (B12, Folsäure, auch schwerster Eisenmangel) Andere Autoimmunerkrankungen Evans-Syndrom Hämatologische Systemerkrankungen Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura und Hämolytisch Urämisches Syndrom von Willebrand Syndrom Typ IIb Verbrauchskoagulopathie Große Hämangiome (z.b. Kasabach-Merritt-Syndrom) Anamnese, typische Befunde 1-5 aller Blutproben --> Bestimmung der Thrombozytenzahl in Citrat- oder Heparin-Blut Familienanamnese, Untersuchung des Blutausstriches und MPV, ob sehr große (Makrothrombozytopenie) oder kleine Thrombozyten (Wiskott-Aldrich-Syndrom), etc. Anamnese, Testung auf Medikamenten-abhängige Thrombozyten-Antikörper. Anamnese Anamnese Anamnese und HIT-Labordiagnostik Kurz zurückliegende Bluttransfusionen Nur schwangere Patientinnen, meist über 80x109 Thrombozyten/l Anamnese, B-Symptome, Sonographie der Lymphknotenstationen, Milzgröße, evtl. Knochenmarkpunktion Serologie auf HIV, CMV, EBV, Röteln, Parvovirus B19, Hantaviren u.a. Bakteriologische Untersuchungen, Blutkultur bei V.a. Sepsis, Blutausstrich, bei V.a. Malaria Leberwerte, Hepatitis-Serologie, Sonographie ob Splenomegalie, Gaucher-Diagnostik Muss häufig gezielt erfragt werden. Pneumologische Diagnostik Labordiagnostik Labordiagnostik für Lupus eryth., Rheumatoide Arthritis, Antiphospholipid-Syndrom, Autoimmun-Thyreoiditis, u.a. Autoimmun-Syndrome. Anämie, positiver direkter Antiglobulin-Test Veränderung auch anderer Blutzellreihen und/oder der Serum-Immunglobuline, Knochenmarkpunktion evtl. mit Durchflusszytometrie und Zytogenetik. Meist weitere Symptome: Fieber, Hämolyse, Niereninsuffizienz, neurologische Symptome etc. Von Willebrand Faktor Analyse incl. Multimeranalyse Veränderung weiterer Gerinnungsparameter Klinisches Bild

6 ITP Epidemiologie Erwachsene Inzidenz: Prävalenz: 0,2-0,4 Neuerkrankungen pro /Jahr ca. 2 chron. ITP-Patienten pro Personen Kinder/Jugendlichen Inzidenz: 0,3 Neuerkrankungen pro /Jahr Prävalenz: chron. ITP sehr selten

7 ITP Stadien Neue ITP: Persistierende ITP: Chronische ITP: Diagnose 3 Monate 3 Monate 12 Monate > 12 Monate Schwere ITP: therapiebedürftige Blutungsneigung Akute ITP: V. a. bei Kindern Rodeghiero et al Blood 113, 2386, 2009

8 ITP Diagnose Auschlußdiagnose Anamnese Körperliche Untersuchung Blutbild Blutausstrich aktuelle und frühere Blutungen, Infektionen, Medikamente, Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese Blutungszeichen, Lymphknoten, Leber-, Milzgrösse, etc. EDTA und Citrat, zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt

9 ITP Diagnose Auschlußdiagnose Anamnese Körperliche Untersuchung Blutbild Blutausstrich Gerinnungsparameter Blutgruppentestung Knochenmarkpunktion Weiteres aktuelle und frühere Blutungen, Infektionen, Medikamente, Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese Blutungszeichen, Lymphknoten, Leber-, Milzgrösse, etc. EDTA und Citrat, zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt Thromboplastinzeit (Quick-Wert), aptt bei hohem Blutungsrisiko; auch für Notfall-Pass Ausschluss von anderen hämatologischen Erkrankungen; bei atypischen Befunden in der Basisdiagnostik empfohlen, insbesondere zu diskutieren bei älteren Patienten (> 60 Jahre) - Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, insbes. bei gleichzeitiger Anämie - Haemoccult, Urinuntersuchung auf Blut - Blutzucker / Urinzucker zum Ausschluss eines subklinischen Diabetes mellitus

10 ITP sekundär bei ca. 20 % der Patienten mit ITP-Diagnose chronische Infektionen (z.b. Helicobacter pylori, HCV, HIV) Lymphoproliferative Erkrankungen Autoimmunerkrankungen (SLE, RA, APS) Cines et al. Blood 113, 6511, 2009 Arkfeld & Weitz Hematology/Oncology Clinics of North America, 6, 1239, 2009

11 ITP Diagnose Weiterführende Diagnostik bei persistierender ITP Diagnostik Begründung, Konsequenz Serum-Elektrophorese/Serum- Immunglobuline Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, anti-ds-dna, Antiphospholipid-AK, Lupus Antikoagulans) Thrombozytenglykoprotein-spezifische Autoantikörper Ausschluss von Immundefekt-Syndromen (z.b. Common Variable Immunodeficiency), eines Myeloms. Ausschluss einer sekundären ITP im Rahmen anderer Immunerkrankungen. Bei Patienten mit persistierender Thrombozytopenie, wenn Zweifel an der Diagnose ITP bestehen; der Wert dieser Diagnostik ist umstritten (nur hilfreich, wenn positiv). (

12 ITP Diagnose Weiterführende Diagnostik bei persistierender ITP MONOCLONAL ANTIBODY-SPECIFIC IMMOBLILIZATION OF PLATELET ANTIGENS PO-markierter Ziege-anti-human AK Maus anti-human GP MoAb GP Humaner Auto-AK Ziege anti-maus AK (Kiefel V. et al. Blood 187, 1722, 1987)

13 ITP Diagnose Weiterführende Diagnostik bei persistierender ITP Diagnostik Begründung, Konsequenz Serum-Elektrophorese/Serum- Immunglobuline Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, anti-ds-dna, Antiphospholipid-AK, Lupus Antikoagulans) Thrombozytenglykoprotein-spezifische Autoantikörper Multimeren-Analyse Ausschluss von Immundefekt-Syndromen (z.b. Common Variable Immunodeficiency), eines Myeloms. Ausschluss einer sekundären ITP im Rahmen anderer Immunerkrankungen. Bei Patienten mit persistierender Thrombozytopenie, wenn Zweifel an der Diagnose ITP bestehen; der Wert dieser Diagnostik ist umstritten (nur hilfreich, wenn positiv). Bei von Willebrand Syndrom Typ IIb können mäßige bis schwere Thrombozytopenien auftreten. Schilddrüsendiagnostik Bis zu 10% der ITP-Patienten haben Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und müssen ggf. behandelt werden. H. pylori-testung Mittels Atem- oder Stuhltest auch nicht-invasiv möglich. Ein Ansprechen der Thrombozytopenie auf eine H. pylori Eradikation ist auch bei Europäern beschreiben, allerdings nicht so häufig wie bei Asiaten. Hepatitis B, C, HIV-Serologie Sonographie, Röntgen Falls positiv, erhöhtes Risiko für immunsuppressive Therapie. Ausschluss solider Tumor, Lymphom u.a. hämatologische Erkrankung. (

14 ITP Pathogenese Autoantikörper Y Y (Houwerzijl EJ et al. Blood 103, 500, 2004) Harrington et al. J Lab Clin Med. 38, 1, 1951 Chang et al. Blood 102, 887, 2003 McMillan et al. Blood 103, 1364, 2004 Chow et al. Blood 115, 1247, 2010

15 ITP Pathogenese Autoantikörper Zelluläres Immunsystem Antigen präsentierende Zellen (APC) T-Zellen (CD4, CD8, T reg ) B-Zellen (B reg ) Zytokine (Th1/TH2, Th17) (McKenzie et al. Brit J Haematol 163, 10, 2013)

16 Pathogenese zelluläres Immunsystem 9 ITP-Patienten: 4 AKR Romiplostim 1 Eltrombopag (Bao et al. Blood 116, 4639, 2010)

17 ITP Pathogenese Struktur 332 Aminosäuren Glykoprotein 95 kda Isolierung Bartley TD, Cell 1994; 77:1117 Lok S, Nature 1994; 369:565 Kuter DJ, Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:11104

18 ITP Pathogenese (Nichol JL. Stem Cells. 1998;16(suppl 2): )

19 ITP Pathogenese Synthese Leberparenchymzellen konstante Syntheserate abhängig von Leberleistung Regulation keine negative Rückkopplung TPO-Spiegel ist abhängig von der Anzahl der Thrombozyten/Megakaryozyten

20 ITP Prognose Erwachsene: langfristig, chronischer Verlauf über mehrere Jahre/lebenslang 1/3 2/3 erreichen auch nach einem Jahr partielle oder komplette Remissionen auch nach Splenektomie! Größere Remissionsrate bei plötzlich auftretender ITP mit Blutungsneigung Risiko tödlich verlaufender Blutungen steigt ab dem 60. LJ Immunsuppressive Therapie erhöht Infektionsrisiko und Mortalität Kinder: selten chronischer Verlauf schwere Blutungen selten Cohen YC Arch Intern Med 160, 1630, 2000; Djulbegovic B et al. Blood 98, 2282, 2001; Sailer T et al. Haematologica 91, 1041, 2006; Andrès E et al. La Presse Medicale 41, e426, 2012

21 ITP Klinisches Bild

22 ITP Schweregrad (WHO/CTCAE) Grad 0 Grad I Grad II keine Transfusion erforderlich Grad III Transfusion erforderlich Grad IV Transfusion erforderlich Keine Blutungszeichen Petechien Kleine Hämatome, Ekchymosen (<10cm) Schleimhautblutungen (Mund, Nase) Epistaxis (<1hDauer,keine ärztliche Intervention notwendig) subconjunctivale Blutungen vaginale Blutung (unabhängig von Menstruation, nicht mehr als 2 Binden/Tag notwendig) Hämatome,Ekchymosen (>10 cm Durchmesser) Epistaxis (>1 h Dauer oder Tamponade notwendig) retinale Blutungen ohne Visusverminderung Vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, mehr als 2 Binden/Tag notwendig) Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie Blutungen aus Punktionsstellen Blutungen in Muskeln und Gelenke Epistaxis Schleimhautblutungen (Mund, Nase) Vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation) Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie Blutungen aus Punktionsstellen Blutungen in Muskeln und Gelenke Retinale Blutungen mit Visusverminderung ZNS-Blutungen Andere Organblutungen,d ie die Funktion der betroffenen Organe(Gelenke, Muskulatur, Niere, Lunge usw.) gefährden Letale Blutungen (in den NCICTCAE auch als Blutungsgrad V bezeichnet)

23 ITP Therapie Ziel der Therapie: Vermeidung von Blutungskomplikationen Blutungsrisiko 0/nl 10/nl 30/nl 50/nl 100/nl Thrombozyten

24 ITP Schweregrad (WHO/CTCAE) Grad 0 Grad I Grad II keine Transfusion erforderlich Grad III Transfusion erforderlich Grad IV Transfusion erforderlich Keine Blutungszeichen Petechien Kleine Hämatome, Ekchymosen (<10cm) Schleimhautblutungen (Mund, Nase) Epistaxis (<1hDauer,keine ärztliche Intervention notwendig) subconjunctivale Blutungen vaginale Blutung (unabhängig von Menstruation, nicht mehr als 2 Binden/Tag notwendig) Hämatome,Ekchymosen (>10 cm Durchmesser) Epistaxis (>1 h Dauer oder Tamponade notwendig) retinale Blutungen ohne Visusverminderung Vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, mehr als 2 Binden/Tag notwendig) Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie Blutungen aus Punktionsstellen Blutungen in Muskeln und Gelenke Epistaxis Schleimhautblutungen (Mund, Nase) Vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation) Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie Blutungen aus Punktionsstellen Blutungen in Muskeln und Gelenke Retinale Blutungen mit Visusverminderung ZNS-Blutungen Andere Organblutungen,d ie die Funktion der betroffenen Organe(Gelenke, Muskulatur, Niere, Lunge usw.) gefährden Letale Blutungen (in den NCICTCAE auch als Blutungsgrad V bezeichnet)

25 ITP Therapie nicht therapiebedürftig w & w ITP therapiebedürftig Steroide Blutung ( III/IV) IVIg/Anti-D Steroide Prednisolon: 1 2 mg/kg KG/d Dexamethason: 40 mg/d (4 Tage) IVIg: 0,4 g/kg/d für 4 Tage 1g/kg KG/d für 2 Tag Anti-D: 50 µg/kg i.v. Thrombozyten

26 Platelets (10 3 /µl) ITP Notfalltherapie # 1 (Splx) # hours platelet transfusion # 3 # 5 # post transfusion # 6 # 8 # 5 # 1 8 # 9 # 10 (Salama, Kalus, Movassaghi, Meyer. Thromb Haemost 100, 762, 2008)

27 Zweitlinientherapie Erstlinientherapie ITP Therapie nicht therapiebedürftig w & w ITP therapiebedürftig Steroide Blutung ( III/IV) IVIg/Anti-D Steroide Prednisolon: 1 2 mg/kg KG/d Dexamethason: 40 mg/d (4 Tage) IVIg: 0,4 g/kg/d für 4 Tage 1g/kg KG/d für 2 Tag Anti-D: 50 µg/kg i.v. Thrombozyten Keine/minimale Blutungen Keine Remission/Rezidiv Häufige/schwere Bltg. chronische ITP Blutungen persistierende ITP Rituximab: 375 mg/m 2 /Woche TPO-RA: Eltrombopag (25 75 mg/d) Romiplostim (1 10 µg/kg KG/Wo) w & w Splenektomie TPO-RA Rituximab TPO-RA Cyclphosphamid Rituximab Ciclosporin Azathioprin Mycophenolat Vincristin

28 Thrombozytopenie vor invasiven Eingriffen Zahnärztliche Zahnreinigung, Zahnsteinentfernung > /ml Zahnextraktion (einfach) > /ml Zahnextraktion (komplex, z.b.molar) > /ml Leitungsanästhesie bei Zahneingriff > /ml Lumbalpunktion > /ml Spinalanästhesie > /ml Epiduralanästhesie > /ml Gastrointestinale Endoskopie mit Biopsie > /ml Bronchoskopie/Bronchiallavage > /ml Bronchoskopie mit transbronchialer Biopsie > /ml Andere Organpunktionen/Biopsien > /ml Kleine Operation > /ml Größere Operation > /ml Neurochirurgischer Eingriff /ml Eingriffe am hinteren Augenabschnitt /ml (

29 Therapie TPO-Rezeptor-Agonisten Eltrombopag Revolade Romiplostim Nplate Zulassung: Erwachsene, splenektomierter Patienten mit chronischer ITP therapierefrakta r (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline). als Zweitlinien-Therapie fu r erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht zu ziehen, fu r die eine Operation kontraindiziert ist. Wirkungsmechanismus:

30 Mediane Thrombozytenzahl (x10 9 /l) ITP Therapie Eltrombopag Revolade Cheng G et al. Lancet 2011;377: Romiplostim Nplate Placebo* Romiplostim* Studienwoche Kuter et al. Lancet 2008;371:

31 TPO-Rezeptor-Agonisten Offene Fragen Dauertherapie - Indikation - Thrombembolien unbedingt nötig? Aufschub der Splx? (Kuter DJ et al. N Engl J Med 363, 1889, 2010) ITP immanent? (Sarpatwari et al. Haematologica 95, 1167, 2010)

32 Thromboembolische Komplikationen In den bisherigen randomisierten Studien keine erhöhte Thrombembolierate im Vergleich zu Plazebo Eltrombopag: 446 Patienten Patienten hatten mindestens einen zustäztlichen Risikofaktor (Ovulationshemmer, Rauchen, Immobilisation etc.) 20 Patienten hatten 27 TEEs Romiplostim: 292 Patienten Patienten hatten mindestens einen zustäztlichen Risikofaktor (art. Hypertonie, Diab. Mellitus, Hypercholesterinämie) 19 Patienten hatten 25 TEEs

33 TPO-Rezeptor-Agonisten Offene Fragen Dauertherapie - Indikation Aufschub der Splx? (Kuter DJ et al. N Engl J Med 363, 1889, 2010) - Thrombembolien ITP immanent? (Sarpatwari et al. Haematologica 95, 1167, 2010) - Malignome (Ruggeri et al. J Thromb Haemost 12, 1266, 2014) - Myelofibrosen (NCT , NCT ) Dosierung Monitoring unbedingt nötig? - Intervall Verlängerung der Dosisintervalle? - Thrombozytenzahl vs. Blutungssymptomatik - Wirkungsverlust - Thrombozytosen Stabile Dosis vs. Dosisvariation?

34 Remissionen unter TPO-RA Autor Referenz n Zeit seit Diagnose Baxley AA et al. George JN & Terrell DR Biondo MD et al. Bussel JB et al. Carpenedo M et al. Ramos MD et al. J Clin Oncol 2012 (suppl 1; abstr e17001) ASCO abstract Haematologica 2008;93: th EHA Kongress; Topic 33. Platelets and thrombocytopenia Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) June 2011, Abstr Blood Transfusion 2012, Suppl.: 22nd National Congress of SISET; Abstr. OC th EHA Kongress; Topic 33. Platelets and thrombocytopenia 1 7 Monate (Refractory ITP) 4 38,75 Jahre* 2,3 Jahre* 14 Jahre 1 Monat 9 0,1 Jahre 0,6 Jahre 0,6 Jahre 0,8 Jahre* 1,3 Jahre* 3,3 Jahre 2,2 Jahre* 5,5 Jahre* Unbekannt 3 persistent ITP persistent ITP chronic ITP* 2 18 Monate 3 Monate Dauer der Remission Dauer der Nplate- Behandlung Bemerkungen 16 Monate 62 Monate only transient responses to high dose dexamethasone, intravenous immunoglobulin, rituximab, and splenectomy 17 Monate 19 Monate 10 Monate 21 Monate 18 Monate 8 Monate 10 Monate 11 Monate 6 Monate 39 Monate 21 Monate 29 Monate 36 Monate 19 Monate 15 Monate 11 Monate 1 Jahr 1 Jahr median time to response, 3.5 weeks (1-5) 55 Wochen 75 Wochen 75 Wochen 139 Wochen 37 Wochen 65 Wochen 129 Wochen 115 Wochen** 123 Wochen 16 Wochen 25 Wochen 17 Wochen 12 Monate 14 Monate * Splenektomiert All pts were receiving prednisone at the start of Romiplostim; all of them discontinued it at a median time of 14 weeks after response (5-21). * Splenektomiert ** 15µg/kg/Woche Nplate (zugelassen sind 10µg/kg/Woche) Romiplostim Second Line * Splenektomie Non-splenectomised

35 Remissionen unter TPO-RA Autor Referenz n Zeit seit Diagnose Iuliano F et al. Khellaf M et al. Newland A et al. Patkowska E et al. Perera M et al. Vlachaki E et al. Biagotti C et al. Blood 2012, 120 (21) ASH abstract 3 median time since ITP diagnosis 6,8 years (range, years) BLOOD, 2011, 118, Jahre (0.1-49) Haematologica; EHA Annual Meeting Abstracts June 2011, Abstr Hematologia (2): Ann Hematol 2012, 91 (9): pp Hematology Reports (3):e20 Haematologica 2013; 98(s1). Abstract 4476; 4 6,5 Jahre* 6,5 Jahre* 9 Jahre 49 Jahre* Dauer der Remission 3 patients who achieved early a stable platelet count despite the discontinuation of romiplostim maintain normal platelet count after 24 months of follow-up so far, no relapse has occurred after 9 and 17 months of follow-up 54 Monate 34 Monate 16 Monate 9 Monate Dauer der Nplate- Behandlung Patients received romiplostim for a median of 98 weeks (range, ) 14 und 22 Monate 24 Wochen** 20 Wochen** 234 Wochen 52 Wochen Bemerkungen 18 adult patients median of 4 (1 7) prior ITP therapies;, 10% had undergone splenectomy failure of successive previous treatment(s) with corticosteroids and/or IVIg, rituximab, splenectomy failure, or if splenectomy was not indicated. 1 Diagnose Monate??? Post splenectomy * Splenektomiert ** 15µg/kg/Woche Nplate (zugelassen sind 10µg/kg/Woche) 1 18 Monate 4 Monate 1 Jahr Pt non-splenectomized due to comorbidities 1 n.a. 1 Jahr 3 Wochen Here we describe a case of an elderly patient with severe ITP who presented complete remission after short-term use of romiplostim 4 n.a. 17 Monate 3 Monate 22 Monate 8 Monate n.a.

36 T.A.P.ER Anwendungsbeobachtung zur Beschreibung des Thrombozytenansprechens und der Remissionsrate nach Absetzen von Romiplostim (Nplate ) bei erwachsenen Patienten mit chronischer ITP

37 TPO-Rezeptor-Agonisten Offene Fragen Dauertherapie - Indikation Aufschub der Splx? (Kuter DJ et al. N Engl J Med 363, 1889, 2010) - Thrombembolien ITP immanent? (Sarpatwari et al. Haematologica 95, 1167, 2010) - Malignome (Ruggeri et al. J Thromb Haemost 12, 1266, 2014) - Myelofibrosen (NCT , NCT ) Dosierung Monitoring - Intervall Verlängerung der Dosisintervalle? - Thrombozytenzahl vs. Blutungssymptomatik - Wirkungsverlust - Thrombozytosen Stabile Dosis vs. Dosisvariation? Outcome - Lebensqualität - Krankheitsverlauf unbedingt nötig?

38 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Transfusionsmedizin Campus Charité Mitte Prof. Dr. A. Pruß Charitéplatz Berlin Tel.: axel.pruss@charite.de Campus Virchow-Klinikum Prof. Dr. A. Salama Augustenburger Platz Berlin Tel.: abdulgabar.salama@charite.de Campus Benjamin Franklin PD Dr. Oliver Meyer Hindenburgdamm Berlin Tel.: oliver.meyer@charite.de