Praktische Aspekte der Antikoagulation bei Niereninsuffizienz

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1 Praktische Aspekte der Antikoagulation bei Niereninsuffizienz Martin Busch Klinik für Innere Medizin III Universitätsklinikum Jena 22. Dresdener Symposium Herz und Gefäße Innovationen November 2016

2 Nierenfunktion und Alter aus Wesson L. Physiology of the Human Kidney, Grune&Stratton; New York, 1969.

3 Epidemiologie chronische Niereninsuffizienz Coresh J, et al. JAMA 2007;298:

4 CV Ereignisse * CV-Risiko bei Niereninsuffizienz (pro 100 Personenjahre) ,60 21,80 11,29 2,11 3, <15 Geschätzte GFR (ml/min/1,73 m²) N= Erwachsene *Nach Alter standardisierte Raten Kardiovaskuläre Ereignisse wurden definiert als Hospitalisation aufgrund koronarer Herzkrankheit (KHK), Herzinsuffizienz, ischämische Attacke und periphere arterielle Verschlusskrankheit pro 100 Personenjahre. modif. nach Go AS, et al. New Engl J Med 2004;351:

5 Schlaganfallrisiko und CKD Reinecke, H, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

6 Schlaganfall und Mortalität bei CKD Reinecke, H, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

7 Vorhofflimmern und CKD Reinecke, H, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

8 Patienten in % Patienten in % Chronische Nierenerkrankungen sind bei Patienten mit Vorhofflimmern häufig Antikoagulationsklinik Leiden (n = 5039; ) 1 AURICULA-Register, Malmö (n = 2603; ) ,8 % 34,2 % ,4 % 40 30,9 % ,3 % 0 2,5 % 0,8 % 0 4,3 % > < 60 < 45 < 30 egfr, ml/min/1,73 m 2 (MDRD-Formel) egfr, ml/min/1,73 m 2 (MDRD-Formel) 1. Adaptiert nach Kooiman et al. J Thromb Haemost 2011; 9: ; 2. Adaptiert nach Jönsson et al. Thromb Res 2011;128:

9 Abschätzung des Schlaganfallrisikos Lip GY, et al. Chest 2010;137: Eur Heart J 2016; doi: /eurheartj/ehw210

10 CHADS 2 und CKD R 2 CHADS 2 + ATRIA-Kohorte Cumulative incidence of stroke or systemic embolism according to R 2 CHADS 2 scores (R 2 CHADS 2 indicates CHADS points if creatinine clearance <60 ml/min) Piccini JP, et al. Circulation 2013;127:

11 Blutungsscore HAS-BLED Pisters R, et al. Chest 2010;138:

12 Erhöhtes Blutungsrisiko bei Niereninsuffizienz Boccardo P, et al. Semin Thromb Haemost 2004;30:

13 Schlaganfall- und Blutungsrisiko für HD-Patienten mit Vorhofflimmern Outcome Lifetime Risk with no treatment Lifetime Risk with ASA Lifetime Risk with Warfarin Intracranial hemorrhage 3,1 % 4,1 % 6,6 % Major extracranial bleeding 21 % 28 % 40 % Ischemic stroke 38 % 32 % 16 % Quinn RR, et al. AJKD 2007;50:

14 Kumarintherapie und Schlaganfallrisiko bei Hämodialysepatienten mit Vorhofflimmern Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

15 ein Blick in die Fachinformation

16 Vaskuläre Kalzifizierung

17 Atherosklerose und vask. Kalzifizierung modif. nach: Pasterkamp G, et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:13-21 mit freundlicher Genehmigung von Frau Prof. Dr. K. Amann, Nephropathologie, Universitätsklinikum Erlangen

18 Überlebenswahrscheinlickeit Blacher J, et al. Hypertension 2001;38: Vaskuläre Kalzifizierung und Überleben 1 0 Kalzifizierungsscore 0, ,5 3 0,25 p<0, Follow-up (Monate) 110 Dialyse-Patienten Mittlere Follow-up-Dauer: 53 ± 21 Monate

19 Klappenverkalkung Mitralstenose bei Dialysepatient Wang, et al. J Am Soc Nephrol 2003;13:159

20 Calciphylaxie

21 Funktion von Vitamin K

22 Vaskuläre Kalzifizierung Matrix Gla Protein Schurgers LJ. Thromb Haemost 2008;100:

23 Falithrom und Klappenkalzifizierung 1155 Patienten mit VH-Flimmern (im Mittel 74 Jahre) 725 (63%) mit Falithrom vs. 430 (37%) ohne Falithrom GFR 65 ml/min vs. 68 ml/min Kalzifizierungswahrscheinlichkeit unter Falithrom OR = 1,71, 95% CI (1,34-2,18) P < 0,0001 Log Regression, adjustiert für Alter, Geschlecht, Ejektionsfraktion, Rauchen, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, KHK, GFR, Calcium, Phosphat, AP, Medikation (ASS, Betablocker, ACE-Hemmer, AT II1-Blocker, Statine) Bestimmung von Mitralklappen-Calcium (MVC), Mitralring-Calcium (MAC) und Aortenklappen-Calcium (AVC) Lerner RG, et al. J Thromb Haemost 2009;7:

24 Auswahl des Antikoagulans 2016 ESC-Guidelines Eur Heart J 2016; doi: /eurheartj/ehw210

25 NOAK vs. Kumarine Ruff CT, et al. Lancet 2014;383:

26 NOAK vs. Kumarine Medianer Follow-up: 1,8-2,8 Jahre Σ Stroke/TE -19% unter NOAK Σ ICB -52% unter NOAK Ruff CT, et al. Lancet 2014;383:

27 NOAK vs. Kumarine - Schlaganfallrate Subgruppenanalyse Ruff CT, et al. Lancet 2014;383:

28 NOAK vs. Kumarine - Majorblutung Ruff CT, et al. Lancet 2014;383:

29 NOAKs und Gerinnungskaskade Direkte Faktor-Xa- Inhibitoren Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Adaptiert nach Knauf F, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:

30 Neue Antikoagulantien Niere Leber Modif. nach Heidbuchel H, et al. Europace 2015;17:

31 Dabigatran Gong IY, Kim RB. Can J Cardiol 2013;29:24-33

32 Rivaroxaban Gong IY, Kim RB. Can J Cardiol 2013;29:24-33

33 Apixaban Gong IY, Kim RB. Can J Cardiol 2013;29:24-33

34 Studiendesign Vorhofflimmern mit 1 Risikofaktor randomisiert doppelblind, doppeldummy (n = 18,201) Major exclusion criteria -Mechanical prosthetic valve -Severe renal insufficiency -Need for aspirin plus thienopyridine Apixaban 5 mg 2x/Tag 2,5 mg 2x/Tag Warfarin (INR 2-3) Primärer Endpunkt: Schlaganfall oder syst. Embolie Ausschluss Patienten mit CrCl < 25 ml/min primäres Ziel: Nichtunterlegenheit von Apixaban vs. Warfarin bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien. Wenn Nichtunterlegenheit erfüllt: Untersuchung der Endpunkte auf Überlegenheit Schwere Blutungen (ISTH-Kriterien, wichtiger sekundärer Endpunkt) Gesamtmortalität (wichtiger sekundärer Endpunkt) Granger CB, et al. N Eng J Med 2011;365:

35 Patienten mit Ereignissen (%) Schlaganfälle/ Systemische Embolien (primärer Endpunkt) 4 3 Warfarin INR-Zielwert 2,0 3,0 21 % RRR 2 Apixaban* 1 HR 0,79 (95%-KI: 0,66 0,95); p < 0,001 für Nichtunterlegenheit; p = 0,01 für Überlegenheit 0 Gefährdete Patienten (n) Monate Apixaban Warfarin KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; RRR: Relative Risikoreduktion; SE: systemische Embolien; INR: International Normalised Ratio * Bei 95,3 % der Patienten wurde ELIQUIS in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg gegeben. Eine Dosis von zweimal täglich 2,5 mg ELIQUIS wurde bei Patienten angewendet, die mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllten: Alter von > 80 Jahren, Körpergewicht von < 60 kg oder ein Serumkreatininspiegel von > 1,5 mg/dl (133 μmol/l). Adaptiert nach Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: , ELIQUIS Fachinformation, Stand September 2015.

36 Patienten mit Ereignissen (%) (%) Schwere Blutungen** 8 6 Warfarin INR-Zielwert 2,0 3,0 31 % RRR 4 Apixaban* 2 HR 0,69 (95%-KI: 0,60 0,80); p < 0,001 0 Gefährdete Patienten (n) Monate Apixaban Warfarin * Bei 95,3 % der Patienten wurde ELIQUIS in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg gegeben. Eine Dosis von zweimal täglich 2,5 mg ELIQUIS wurde bei Patienten angewendet, die mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllten: Alter von > 80 Jahren, Körpergewicht von < 60 kg oder ein Serumkreatininspiegel von > 1,5 mg/dl (133 μmol/l). **Schwere Blutungen entsprechend den ISTH-Kriterien; wichtiger sekundärer Endpunkt. ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis; KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; RRR: Relative Risikoreduktion; INR: International Normalised Ratio. Adaptiert nach Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: , ELIQUIS Fachinformation, Stand September 2015.

37 Patienten mit CKD Apixaban Warfarin (N = 9120) (N = 9081) CrCl ml/min: Granger CB, et al. N Eng J Med 2011;365:

38 Einfluss der Nierenfunktion Apixaban Warfarin %/J. (Anzahl der Ereignisse) Hazard Ratio (95%-KI) p-wert für Interaktion Schlaganfall/SE 0,705 egfr > 80 ml/min 1 0,99 % (70) 1,12 % (79) egfr > ml/min 2 1,24 % (87) 1,69 % (116) egfr 50 ml/min 3 2,11 % (54) 2,67 % (69) Schwere Blutungen* 0,03 egfr > 80 ml/min 1 1,46 % (96) 1,84 % (119) egfr > ml/min 2 2,45 % (157) 3,21 % (199) egfr 50 ml/min 3 3,21 % (73) 6,44 % (142) Gesamtmortalität* 0,627 egfr > 80 ml/min 1 2,33 % (169) 2,71 % (195) egfr > ml/min 2 3,41 % (244) 3,56 % (251) egfr 50 ml/min 3 7,12 % (188) 8,30 % (221) 0,25 0,5 1,00 2,0 Apixaban besser 1 n = 7518 (41 %); 2 n = 7587 (42 %); 3 n = 3017 (17 %); * Wichtiger sekundärer Endpunkt egfr berechnet nach Cockcroft-Gault. Die Ergebnisse waren einheitlich, unabhängig von der Methode der GFR-Berechnung. Warfarin besser Adaptiert nach Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 22:

39 1-Jahres-Ereignisrate 1-Jahres-Ereignisrate Einfluss der Nierenfunktion Schlaganfall oder systemische Embolie 0,12 Schwere Blutungen* 0,04 P-Wert für Interaktion: 0,57 0,08 P-Wert für Interaktion: 0,005 0,02 0,04 0,00 0, egfr (Cockcroft-Gault) bei Baseline, ml/min egfr (Cockcroft-Gault) bei Baseline, ml/min Warfarin 95%-KI Apixaban 95%-KI * Sekundärer Endpunkt Adaptiert nach Hohnloser, et al. Eur Heart J 2012; 22:

40 AVERROES: Studiendesign Ereignisgesteuerte Studiendauer* Mittlere Nachbeobachtungsdauer: 1,1 Jahre Patientenpopulation Patienten 50 Jahre mit nichtvalvulärem VHF und mit mindestens 1 weiteren Risikofaktor für Schlaganfall nachweislich oder vermutlich ungeeignet für VKA Randomisierte, doppelblinde Double- Dummy-Überlegenheitsstudie Apixaban 5,0 mg 2 tägl. (2,5 mg, oral 2 tägl. bei ausgewählten Patienten** [6,4 %]) Acetylsalicylsäure mg 1 tägl.*** Das primäre Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob Apixaban gegenüber Acetylsalicylsäure bei der Prophylaxe eines kombinierten Endpunkts aus Schlaganfall oder systemischer Embolie überlegen ist. Wichtiger sekundärer Sicherheits-Endpunkt: Schwere Blutungen * 226 primäre Studienereignisse waren erforderlich ** Patienten mit mindestens 2 der folgenden Kriterien: Alter 80 Jahre, Körpergewicht 60 kg, Serumkreatinin 1,5 mg/dl (133 μmol/l). *** Die Auswahl der Acetylsalicylsäure-Dosis von 81, 162, 243 oder 324 mg lag im Ermessen des Prüfarztes, wobei 91 % der Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung entweder 81 mg (64 %) oder 162 mg (27 %) erhielten. Adaptiert nach Connolly et al. N Engl J Med 2011; 364: , ELIQUIS Fachinformation, Stand September 2015

41 Kumulatives Risiko Schlaganfälle/ Systemische Embolien (primärer Endpunkt) 0,05 0,04 0,03 Acetylsalicylsäure mg/tag Apixaban* 55 % RRR 0,02 0,01 HR 0,45 (95%-KI: 0,32 0,62); p < 0,001 für Überlegenheit 0, Monate Gefährdete Patienten (n) Apixaban ASS ** Primärer Wirksamkeitsendpunkt * 94 % der ELIQUIS -Patienten erhielten zweimal täglich 5 mg. Eine Dosis von zweimal täglich 2,5 mg ELIQUIS wurde bei einer Untergruppe (6 %) der Patienten angewendet, die mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllte:alter von mindestens 80 Jahren, Körpergewicht von maximal 60 kg oder ein Serumkreatininspiegel von 1,5 mg/dl (133 μmol/l) oder mehr. Adaptiert nach Connolly et al. N Engl J Med 2011; 364: , ELIQUIS Fachinformation, Stand September 2015

42 Kumulatives Risiko Schwere Blutungen** 0,020 0,015 0,010 Apixaban* Acetylsalicylsäure mg/tag 0,005 HR 1,13 (95%-KI: 0,74 1,75); P = 0,57 0, Monate Gefährdete Patienten (n) Apixaban ASS * 94 % der ELIQUIS -Patienten erhielten zweimal täglich 5 mg. Eine Dosis von zweimal täglich 2,5 mg ELIQUIS wurde bei einer Untergruppe (6 %) der Patienten angewendet, die mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllte:alter von mindestens 80 Jahren, Körpergewicht von maximal 60 kg oder ein Serumkreatininspiegel von 1,5 mg/dl (133 μmol/l) oder mehr. ** wichtiger sekundärer Endpunkt Adaptiert nach Connolly et al. N Engl J Med 2011; 364: , ELIQUIS Fachinformation, Stand September 2015

43 Apixaban versus ASS - Ergebnisse in Abhängigkeit der GFR Apixaban ASS Hazard Ratio (95%-KI) P-Wert %/J. (Anzahl Ereignisse / Anzahl Patienten) Schlaganfall/systemische Embolie* Interaktion: 0,10 1,7 % egfr 60 ml/min/1,73 m 2 (34/1917) 1,8 % egfr ml/min/1,73 m 2 *** (17/857) 2,8 % (60/1911) 0,009 5,6 % (51/840) < 0,001 Schwere Blutung ** Interaktion: 0,82 0,9 % egfr 60 ml/min/1,73 m 2 (19/1917) 2,5 % egfr ml/min/1,73 m 2 *** (24/857) 0,8 % (18/1911) 0,85 2,2 % (20/840) 0,58 Gesamtmortalität ** Interaktion: 0,39 egfr 60 ml/min/1,73 m 2 2,3 % (49/1917) egfr ml/min/1,73 m 2 *** 6,2 % (59/857) 3,3 % (71/1911) 0,05 7,1 % (66/840) 0 0,42 0,5 1,00 1,5 2,0 * Primärer Endpunkt Apixaban besser ** Sekundäre Endpunkte *** egfr ml/min/1,73 m 2 : Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium III ASS besser Adaptiert nach Eikelboom et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21:

44 DOAKs und Niereninsuffizienz Gong IY, Kim RB. Can J Cardiol 2013;29:24-33

45 CKD und AKI AKD: acute kidney disease AKI: acute kidney injury CKD: chronic kidney disease KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int, Suppl. 2012; 2: 1 138

46 Patientin H. W., 78 Jahre Vorstellung in ZNA am wegen Dyspnoe NYHA III-IV Übelkeit RR 130/70 mmhg, Pulmo: VAG, keine RG etwas blass, rektal kein Blut gering klopfschmerzhaftes Nierenlager rechts sonographisch Überlaufblase mit Harnstauung II re. Kreatinin 270 µmol/l (3,0 mg/dl), egfr 14 ml/min nach BVK-Anlage, Harnstauung regredient

47 Patientin H. W., 78 Jahre Medikationsliste o.g. Patientin bei Aufnahme (Kopie vom Pflegedienst):

48 Normotensives Ischämisches Nierenversagen durch NSAR: unter ACE-Hemmer/ AT II1-Blocker: verminderte Vasodilatation des Vas afferens verminderte Vasokonstriktion des Vas efferens durch Diuretika: Vermindertes Plasmavolumen Abuelo JG. New Engl J Med 2007;357:

49 DOAKs - Arzneimittelinteraktionen Heidbuchel H, et al. Europace 2015;17:

50 Patientin H. W., 78 Jahre Arbeitsdiagnosen: (Kopie aus Akte) / RAAS)

51 Patientin H. W., 78 Jahre? Blut im Stuhl bei Gabe von 2 x 2,5 mg/d Talspiegel (vor Einnahme): 21 ng/ml Peakspiegel ( h nach Einnahme): ng/ml

52 NOAK-Halbwertszeiten bei CKD Heidbuchel H, et al. Europace 2015;17:

53 Zeit der Pausierung vor chirurgischen Eingriffen bei CKD 3 (egfr ml/min): Dabigatran GFR 80 ml/min Apixaban/ Edoxaban/ Rivaroxaban low risk high risk 48 h 24 h >24 h x 2 96 h 48 h >48 h Heidbuchel H, et al. Europace 2015;17:

54 Schlussfolgerung I Gong IY, Kim RB. Can J Cardiol 2013;29:24-33

55 Schlussfolgerung II??? Intervall Kommentar 1. Adhärenz Jede Vorstellung NOAK-Ausweis? Medik.-plan? Rezept? 2. Thrombembolien, sonstige Klinik Jede Vorstellung TIA, Apoplex, Thrombose/ Lungenembolie? Dekompensation, potentielle Ursachen eines Nierenversagens? 3. Blutung Jede Vorstellung Anamnese, Anhalt für unbemerkte Blutung? Blutungsprävention (PPI? ) 4. Andere Nebenwirkungen Jede Vorstellung Zusammenhang mit DOAK? Interaktion? 5. Komedikation Jede Vorstellung ASS, NSAR, Antibiotika, Antimykotika? 6. Laborkontrollen Je nach Blutungsrisiko, Klinik sowie abhängig von Leber- und Nierenerkrankung Blutbild, bei GFR < 50 ml/min Kreatinin/ egfr 2-3x/ Jahr und bei V.a. akutes Nierenversagen Modif. nach Heidbuchel H, et al. Europace 2015;17:

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!