Abbauwege im Energiestoffwechsel (Katabolismus)

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1 Abbauwege im Energiestoffwechsel (Katabolismus) Enzyme Definition der Enzyme Enzyme sind roteine, die als Biokatalysatoren wirken, d.h., Sie beschleunigen bestimmte Reaktionen durch Herabsetzung der Aktivierungsenergie, ohne jedoch die Gleichgewichtslage zu beeinflussen. Die Tertiärstruktur eines Enzyms bildet eine Tasche (reaktives Zentrum), in dem die entsprechenden Edukte (Substrate) durch polare Gruppen (vor allem, SH und ) in eine günstige osition zueinander gebracht werden. Die polaren Gruppen des Enzyms verschieben außerdem die Elektronen des Substrats in eine die Reaktion begünstigende Richtung. Aus diesem Wirkungsprinzip ergeben sich wesentliche Unterschiede im Vergleich zu technischen Katalysatoren: 1. Substratspezifität (Form der Tasche) 2. Reaktionsspezifität (Lage der polaren Gruppen) 3. phabhängigkeit (Tertiärstruktur) 4. Temperaturabhängigkeit (Tertiärstruktur) osubstrate Um Energie oder Stoffe ab oder zuzuführen, werden viele Stoffwechselreaktionen zusätzlich mit der Umsetzung eines osubstrates gekoppelt. Viele dieser osubstrate werden im Kern aus RABruchstücken synthetisiert und sind vermutlich aus Abfallprodukten der RASynthese entstanden. Die RA (Ribonukleinsäuren) sind olynucleotide, wobei ein ucleotid aus ucleinbase (am häufigsten sind die urinbasen Adenin und Guanin sowie die yrimidinbasen ytosin und Uracil) Ribose hosphat zusammengesetzt ist: H H H 2 2 Dihydrogenphosphat H 2 4 H H H Adenin oder H Guanin H ucleotid Adenosinmonophosphat AM oder Guanidinmonophosphat GM H H Ribose Die feile zeigen die Fortsetzung der olynucleotidkette durch Esterbrücken an. Es sind nur die beiden wichtigsten urinbasen Adenin und Guanidin gezeigt, die als Bestandteil der meisten osubstrate (s. u.) eine wichtige Rolle spielen und an der Entstehung der Gicht beteiligt sind. 1

2 Die wichtigsten osubstrate des Energiestoffwechsels a) Adenosinmonophosphat AM, diphosphat AD und triphosphat AT Beim Abbau von ährstoffen (Katabolismus) werden häufig exergonische Reaktionen mit der endergonischen Kondensation von AM und Dihydrogenphosphat zu AD und weiter zu AT (hosphorylierung) gekoppelt, um die freigewordene Energie durch den Aufbau des energiereichen AD oder AT zu speichern. Beim Aufbau von körpereigenen Stoffen (Anabolismus) werden die meist endergonische Reaktionen mit der exergonischen Hydrolyse von AT zu AD und weiter zu AM und Dihydrogenphosphat (Dephosphorylierung) gekoppelt, um die benötigte Energie aus dem Abbau des energiereichen AT oder AD zu gewinnen: H H H H H H AM AD AT Im itratzyklus wird anstelle von AT in gleicher Funktion das Guanidintriphsphat GT als Energiespeicher genutzt. b) oenzym A oash arbonsäuren (vor allem Ethansäur und Fettsäuren) sind häufige Stoffwechselzwischenprodukte, die in freier Form aber zu einer Übersäurerung führen würden und daher sofort bei ihrer Bildung mit oenzym A, einem weiteren AMDerivat, kondensiert werden. Der dabei entstehende energiereiche Thioester (aktivierte arbonsäure AcylSoA) erleichtert außerdem den weiteren Abbau der arbonsäure zu 2 und. Die Bildung von aktivierten arbonsäuren z.b. bei der βxidation der Fettsäuren (s. 1.6.) ist endergonisch mit G = 50 kj/mol und muß daher mit der zweifachen Hydrolyse von AT zu AM gekoppelt werden. Dabei wird häufig weggelassen und 4 durch i (für inorganic hosphate) abgekürzt: HS H H H H H oenzym A oash AT AM 2 i R H HS oa R S oa Im Stoffwechsel kann die Bildung von aktivierten arbonsäuren auch mit anderen exergonischen Reaktionen gekoppelt werden, z.b. mit der oxidativen Decarboxylierung am Ende der Glykolyse. (s. 1.5.) 2

3 c) icotinadenindinucleotid AD Bei Redoxreaktionen wird häufig das Redoxpaar AD /ADH H verwendet. AD nimmt ein Wasserstoffatom auf und dient daher als xidationsmittel; ADH H gibt eine Wasserstoffatom ab und wird als Reduktionsmittel verwendet. Das Beispiel zeigt die xidation von Ethanol zu Ethanal durch das Enzym Alkoholdehydrogenase. AD wird dabei zu ADH H reduziert: H H H H H H H H H H H H H H Ethanol H H H H AD Ethanal ADH H In der raxis trennt man das eigentliche Substrat und das osubstrat voneinander: AD ADH H H H Im itratzyklus wird anstelle von AD /ADH H FAD/FAD als Redoxpartner genutzt. in gleicher Funktion das Flavinadeninphosphat Die Atmungskette In der Atmungskette werden die reduzierten oenzyme ADH und FAD durch eingeatmeten Sauerstoff zu AD und FAD oxidiert, wobei aus den abgegebenen HAtomen und dem Luftsauerstoff Wasser entsteht: lm Gegensatz zur Knallgasreaktion wird dabei der große Energiebetrag der Wasserbildung nicht auf einmal freigesetzt, sondern stufenweise auf eine Kette von osubstraten (ytochromen) abgegeben. Alle ytochrome enthalten im Kern einen EisenSchwefelKomplex, dessen Redoxfunktion auf dem aar Fe 2 /Fe 3 beruht. Auf diese Weise kann ein relativ hoher Anteil der freiwerdenden Energie für die Atmungskettenhosphorylierung von AD zu AT genutzt werden. ro mol ADH entstehen in der Atmungskette 3 mol AT, pro mol FAD werden 2 mol AT gebildet: 3 AD 3 AT ADH H AD 2 AD 2 AT FAD FAD 3

4 Der Abbau von aktvierter Ethansäure zu 2 und (itratzyklus) Die xidation von aktivierter Ethansäure Acetyl S oa zu 2 und läuft nach den folgenden Schritten in den Mitochondrien ab: 1. itratsynthetase katalysiert die Aldoladdition von AcetylS oa und xalacetat zu itrat. Die damit gekoppelte exergonische Hydrolyse des Thioesters verschiebt das Gleichgewicht weitgehend auf die Seite des itrats. 2. und 3. Aconitase isomerisiert durch βeliminierung von Wasser und Addition von Wasser itrat zu Isocitrat. 4. und 5. Die erste xidation durch IsocitratDehydrogenase mit AD liefert ADH und xalsuccinat, das noch während der Bindung zum Enzym Kohlenstoffdioxid abspaltet, wobei α Ketoglutarat entsteht. 6. Die Abspaltung des zweiten 0 2 Moleküls erfolgt beim zweiten xidationsschritt, der wieder ADH liefert und mit der Bildung eines energiereichen Thioesters, dem SuccinylS oenzym A gekoppelt ist. Die Umsetzung wird durch den αketoglutaratdehydrogenasekomplex katalysiert und ist analog der oxidativen Decarboxylierung von yruvat. 7. Durch Succinyloenzym ASynthetase erfolgt eine Substratkettenhosphorylierung von GD zu GT ( AT) 8. Im dritten xidationsschritt entsteht mit Succinat Dehydrogenase FAD und Fumarat. 9. Fumarase katalysiert die Addition von Wasser. 10. Im vierten xidationsschritt wird durch MalatDehydrogenase ADH gebildet und xalacetat regeneriert. Auch der itratcyclus verläuft wegen der Beteiligung der Redox osubstrate AD und FAD nur unter aeroben Bedingungen. Im Stoffwechsel besitzt der itratcyclus eine Schlüsselrolle: In den yclus münden nicht nur die Abbauwege der Kohlenhydrate (s. 2.4.), Fette (s. 2.5.) und Aminosäuren (s. 2.6.) ein, es werden daraus auch Zwischenprodukte für viele Aufbauwege entnommen, zum Beispiel für die Biosynthese der Aminosäuren (s. 1.7.), Fettsäuren (s. 3.3.), urin und yrimidinbasen sowie den orphinring des Hämoglobins. Gesamtbilanz des Abbaus von aktvierter Ethansäre zu 2 und : HS oa S oa GD i GT 3 AD 3 ADH H FAD FAD 4

5 Abbau von Glucose zu aktivierter Ethansäure (Glykolyse) Die Glucose wird im ytoplasma zunächst zu Brenztraubensäure (yruvat) abgebaut, wobei die folgenden Schritte durchlaufen werden: 1. Glucose wird durch AT und Hexokinase phosphoryliert. 2. hosphoglucoseisomerase überführt Glucose6phosphat in Fructose6phosphat. 3. Eine zweite hosphorylierung durch AT und hosphofructo Kinase ergibt Fructose1,6diphosphat. 4. Durch Aldolase erfolgt eine Spaltung in zwei 3 Bruchstücke; die Reaktion entspricht einer umgekehrten Aldoladdition. 5. TriosephosphatIsomerase katalysiert die Umwandlung von Dihydroxyacetonphosphat in Glycerinaldehyd3phosphat. 6. Glycerinaldehyd3phosphatDehydrogenase katalysiert die xidation und hosphorylierung zu 1,3Diphosphoglycerat, einem gemischten Anhydrid, das ein stärkeres hosphorylierungsmittel ist als AT. 7. AD wird mit 1,3Diphosphoglycerat und hosphoglycerat Kinase zu AT phosphoryliert. Die ATBildung durch ein energiereiches Stoffwechselzwischenprodukt bezeichnet man als Substratkettenhosphorylierung. 8. hosphoglyceratmutase überträgt die hosphorylgruppe von der 3 in die 2Stellung. 9. Eliminierung von Wasser durch Enolase. 10. Eine zweite Substratkettenhosphorylierung von AD zu AT erfolgt durch hosphoenolpyruvat und wird durch yruvatkinase katalysiert. Gesamtbilanz des Abbaus von Glucose zu yruvat: 2 AD 2 ADH 2H 6 H H AD 2 AT Die dabei reduzierten 2 Moleküle ADH können nur bei Anwesenheit von Sauerstoff (aerobe Bedingungen) in der Atmungskette (s. 1.3.) für die Gewinnung von 6 weiteren Molekülen AT genutzt werden. In diesem Fall wird das yruvat durch oxidative Decarboxylierung unter Reduktion von 2 weiteren Molekülen AD zu ADH (= 6 AT) in aktivierte Ethansäure überführt und im itratcyclus (s. 1.4.) endgültig zu 2 und abgebaut. Der aerobe Abbau von Glucose zu aktvierter Ethansäure heißt Glykolyse. Im anaeroben Fall muß das gebildete ADH direkt im ytoplasma wieder zu AD zurückoxidiert werden, um einen Rückstau zu verhindern. Die geschieht durch Reduktion von yruvat zu Milchsäure (Lactat). Der anaerobe Abbau von Glucose zu Milchsäure wird als Milchsäuregärung bezeichnet. Manche niedere rganismen wie Hefezellen können Glucose ebenfalls anaerob zu Ethanol abbauen (alkoholischen Gärung). Dabei wird yruvat zunächst ohne Energiegewinn zu Ethanal decarboxyliert und dieser anschließend unter Rückgewinnung von AD zu Ethanol reduziert. 5

6 Der Abbau von Fettsäuren zu aktvierter Ethansäure (Lipolyse) Bei der Verdauung werden Fette durch Lipasen zu Glycerin und Fettsäuren hydrolisiert. Das Glycerin wird in Dihydroxyacetonphosphat überführt und über die Glykolyse weiter abgebaut. Die Fettsäuren werden unter Verbrauch von zwei Molekülen AT mit oenzym A zu energiereichen Thioestern AcylS oa kondensiert (s b)). Die aktivierten Fettsäuren werden ebenfalls in den Mitochondrien nach folgenden Schritten zu aktvierter Ethansäure abgebaut (βxidation): 1. Dehydrierung der aktivierten Fettsäuren an den Atomen α und β. Diese xidation wird durch AcylS oa Dehydrogenase katalysiert, wobei FAD und transß EnoylS oa entsteht. 2. Das Enzym EnoylS oahydratase katalysiert die Addition von Wasser an die =Doppelbindung, die zur Bildung von LβHydroxyacylS oa führt. 3. In einer zweiten Dehydrierung wird die Hydroxylgruppe durch LßHydroxyacylS oadehydrogenase zur Ketogruppe oxidiert; es entsteht ADH und β Ketoacyl S oa. 4. letzten Schritt erfolgt durch oenzym A eine Spaltung von ß KetoacylS oa zu AcetylS oa und einem um zwei Atome verkürztem AcylS oa. Diese thiolytische Spaltung wird von ßKetothiolase katalysiert. Das verkürzte AcylS oa durchläuft erneut den xidationscyclus. Dies wiederholt sich so oft, bis schließlich aus ButyrylS oa zwei Moleküle AcetylS oa entstehen. Ebenso wie die Glykolyse kann auch die βxidation nur unter aeroben Bedingungen stattfinden, da die reduzierten osubsubstrate FAD und ADH nur durch xidation mit Luftsauerstoff in der Atmungskette (s. 1.3.) wieder regeneriert werden können. Gesamtbilanz des Abbaus von Stearinsäure zu aktvierter Ethansäure durch βxidation: HS oa HS oa 17 5 H 17 5 S oa 9 S oa AT AM FAD FAD AD ADH H Der Abbau von Aminosäuren zu αketosäuren und Harnstoff (GlutamatZyklus) Im Glutamatyklus können zwei beliebige Aminosäuren zu zwei αketosäuren und einem Molekül Harnstoff abgebaut werden. Zunächst werden die Aminogruppen in den Mitochondrien der Körperzellen durch Transaminierung auf xalacetat (= αketoaspartat) und αketoglutarat übertragen und in Form von Aspartat und Glutamat zur Leber transportiert. Bei der Transaminierung wird das von yridoxin (Vitamin B 6 ) abgeleitete osubstrat yridoxalphosphat als Zwischenträger für die Aminogruppe benötigt. 6

7 Die aus den beiden Aminosäuren hervorgegangenen zwei αketosäuren lassen sich über mehr oder weniger Zwischenschritte zu αketoglutarat, Succinat, Fumarat, Malat oder xalacetat abbauen und können im itratzyklus weiterverwertet werden. Direkt am itratzyklus beteiligt sind die drei folgenden αketosäuren: Alanin yruvat Glykolyse/Gluconeogenese Asparagin xalacetat Gluconeogenese/itratzyklus Glutamat αketoglutarat itratzyklus In den Mitochondrien der Leber findet die oxidative Desaminierung zu αketoglutarat und dem Zellgift Ammoniak statt, welches sofort anschließend durch Harnstoffsynthese mit Aspartat entgiftet wird. Harnstoff ist im Gegensatz zu Ammoniak nicht toxisch und kann leicht über die iere ausgeschieden werden. itratzyklus itratzyklus H H Valin Transaminierung αketogutarat (xalpropanoat) H H Valin αketoaspartat (xalacetat) Transaminierung H H H H αxovalin Glutamat αxovalin Aspartat AD oxidative Desaminierung (Leber) itratzyklus ADH H itratzyklus Harnstoffsynthese (Leber) 3 AT 3 AD i αketogutarat (xalpropanoat) H H Fumarat Harnstoff itratzyklus itratzyklus Harn Das Schema zeigt den Abbau von zwei Molekülen Valin. Das Abbauprodukt 2xovalin gelangt über diverse Zwischstufen als Succinat zurück in den itratzyklus. Anstelle von Glutamat/αKetoglutarat kann auch Alanin/yruvat für den Transport der Aminogruppe zur Leber genutzt werden. (AlaninZyklus) 7