Universitätsklinik Ulm Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm

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1 Universitätsklinik Ulm Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm Leitung: Priv. Doz. Dr. med. Burkhard Manfras, MBA Einflussfaktoren auf die Fertilität beim Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) in einem Kinderwunschzentrum und Chancen auf Erfüllung des Kinderwunsches Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Vorgelegt von Nicola Julia Hehl Aus Stuttgart 2013

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Priv. Doz. Dr. med. Burkhard Manfras 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Karl Sterzik Tag der Promotion:

3 Inhalt Abkürzungsverzeichnis... II 1. Einleitung Einleitung Grundlagen des PCOS Fragestellung und Zielsetzung Material und Methoden Patienten Statistische Analysen Ergebnisse Klinische Situation bei Erstvorstellung Schwangerschaftsraten und Lebendgeburten Anti-Müller Hormon (AMH) und PCOS Metabolische und hormonelle Veränderungen unter Metformintherapie Diskussion Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang Laboranalytik mit Referenzbereichen Anhang Begriffe Danksagung Lebenslauf I

4 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ACTH: Adrenocortikotropes Hormon AES: Androgen Excess Society AK: Antikörper AMH: Anti-Müller-Hormon BMI: Body Mass Index ft3: freies Triiodthyronin ft4: freies Thyroxin DHEA: Dehydroepiandrosteron DHEAS: Dehydroepiandrosteron-Sulfat FAI: Freier Androgenindex FSH: Follikelstimulierendes Hormon GnRH: Gonadotropinfreisetzendes Hormon hcg: Humanes Choriongonadotropin HOMA-Index: Homeostasis Model Assessment ICSI: Intrazytoplasmatische Spermieninjektion IGF: Insulin-like growth factor IRS: Insulinrezeptorsubstrat ISI-Matsuda: Insulinsensitivitätsindex nach Matsuda IVF: In-vitro-Fertilisation LH: Luteinisierndes Hormon MTHFR: Methylentetrahydrofolatreduktase MVZ: Medizinisches Versorgungszentrum NIH: National Institutes of Health OGTT: Oraler Glukosetoleranztest 17-OH-Progesteron: 17-Hydroxyprogesteron PCOS: Syndrom der polyzystischen Ovarien PI3K: Phosphatidylinositol 3-Kinase SHBG: Sexualhormonbindendes Globulin TPO: Thyreoperoxidase TRAK: Thyreotropin-Rezeptor-Autoantikörper II

5 Abkürzungsverzeichnis TSH: Thyreoidea stimulierendes Hormon, Thyreotropin WHO: World Health Organization III

6 Einleitung 1. Einleitung 1.1. Einleitung In Deutschland bleiben ca. 8 % aller Paare mit Kinderwunsch nach einem Jahr kinderlos [29]. Es bestehen vielfältige Ursachen, die letztlich zur Sterilität 1 eines Paars führen. Die Gründe hierfür liegen jeweils in ca. 40 % beim Mann oder bei der Frau. In etwa 10 % der Fälle sind beide Partner betroffen und in weiteren 10 % kann keine organische Ursache für den unerfüllten Kinderwunsch gefunden werden. Bei der Frau spielen angeborene oder erworbene anatomische Fehlbildungen, Endometriose aber auch eine Vielzahl an hormonellen Störungen eine Rolle. Dabei ist das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) die häufigste endokrinologische Erkrankung in der reproduktiven Lebensphase der Frau und betrifft etwa 6-8 % aller Frauen weltweit [1]. Es gibt bislang keine standardisierte Therapie des PCOS bei unerfülltem Kinderwunsch, allerdings sind unterschiedliche Therapieansätze in der Behandlung des PCOS Gegenstand zahlreicher Studien. Einige dieser Therapieansätze haben sich im klinischen Alltag trotz teils fehlender Zulassung weitgehend etabliert. Neben einer Ovulationsinduktion mittels Clomifen 2 wurde seit dem Jahr 1994 immer häufiger eine Begleitmedikation mit Metformin 3, insbesondere bei Frauen mit gestörter Glukosetoleranz, empfohlen [40]. Dabei konnte in mehreren Studien kein Vorteil einer Kombination beider Therapien gegenüber der Monotherapie mit einem der beiden Medikamente belegt werden [39, 40, 25, 37]. Inzwischen liegen Studien vor, mit denen der Einsatz von Metformin zur bevorzugten Ovulationsinduktion untersucht wurde [50, 30, 23b]. Bislang wurde die Wahl einer Monotherapie mit Clomifen oder Metformin individuell entschieden [23b]. 1 Sterilität: Unfruchtbarkeit (siehe Anhang Begriffe) 2 Clomifen: Östrogen-Rezeptor-Antagonist (siehe Anhang Begriffe) 3 Metformin: Insulinsensitizer (siehe Anhang Begriffe) 1

7 Einleitung Ferner existieren nur unzureichende Daten zur Schwangerschaftswahrscheinlichkeit bei Frauen mit PCOS. Es bestehen keine Leitlinien in der Therapie des PCOS mit entsprechenden Daten über den Therapieerfolg. Diese Arbeit vergleicht Frauen mit und ohne PCOS im Hinblick auf Medikation, Verlauf der Therapie und Schwangerschaftsraten bei unerfülltem Kinderwunsch und leitet daraus Empfehlungen für eine Therapieberatung ab Grundlagen des PCOS Epidemiologie und Klassifikation des PCOS Das PCOS ist einer der häufigsten Gründe für anovulatorische Unfruchtbarkeit in entwickelten Ländern [44] und geht mit heterogen ausgeprägten, typischen Symptomen einher, zu denen insbesondere Hyperandrogenismus, chronische Anovulation 4 und polyzystische Ovarien im Ultraschall gehören [37]. Andere medizinische Bedingungen, die ähnliche Symptome hervorrufen können, müssen zur Diagnose eines PCOS klinisch ausgeschlossen werden (z.b. Schilddrüsenfunktionsstörungen, Hyperprolaktinämie, Androgen-sezernierende Neoplasien usw.). Aufgrund dieser Charakteristika ist die sichere Diagnosestellung für das Vorliegen eines PCOS mit Hilfe eines einzelnen Tests erschwert und lässt sich deshalb mit den Kriterien eines Syndroms vereinbaren [1]. Momentan bestehen mehrere Definitionen zur Beschreibung des PCOS. Die wichtigsten werden im Anhang ausgeführt (siehe Anhang Begriffe). Stein und Leventhal beschrieben 1935 erstmals ein Krankheitsbild, das durch Amenorrhoe 5, Hirsutismus, Übergewicht und dem typischen Bild polyzystischer Ovarien gekennzeichnet ist und gelten als Erstbeschreiber des PCOS [48]. Das PCOS beinhaltet häufig Übergewicht oder Adipositas, der prozentuale Anteil an übergewichtigen Frauen mit PCOS wird jedoch je nach ethnischer und geographischer Herkunft mit unterschiedlichen Zahlen beschrieben [1]. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass in etwa 50 % der Fälle mit PCOS Übergewicht besteht [1, 3, 17]. Frauen mit dieser Funktionsstörung tragen zudem ein beachtliches Risiko für die Entwicklung metabolischer und kardiovaskulärer 4 Anovulation: Ausbleiben des Eisprungs (siehe Anhang Begriffe) 5 Amenorrhoe: Ausbleiben der Menstruation (siehe Anhang Begriffe) 2

8 Einleitung Erkrankungen, die mit den Störungen des metabolischen Syndroms vergleichbar sind. Ein wichtiges Element des PCOS ist das Vorliegen einer Insulinresistenz [34]. So bestehen bei % der Frauen mit PCOS eine Insulinresistenz und eine sekundäre Hyperinsulinämie [1, 39, 27]. Bei % der Frauen mit PCOS liegen eine gestörte Glukosetoleranz und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 vor [44]. Zudem ist das PCOS mit dem Schlafapnoesyndrom assoziiert, wobei ein Zusammenhang nicht alleine durch Übergewicht erklärt werden kann [13]. Frauen mit PCOS weisen zudem ein erhöhtes Risiko für endometriale Hyperplasien und Karzinome auf [13], welches vermutlich durch die Anovulation und der dadurch ungehinderten Östrogenproduktion sowie Endometriumproliferation bedingt ist [27]. Das PCOS tritt gehäuft familiär auf und es liegen spezifische genetische Ursachen vor [1, 39]. Hierfür spricht, dass 35 % der Mütter und 40 % der Schwestern von Frauen mit PCOS betroffen sind [21, 1, 39]. Aufgrund der großen Heterogenität des Syndroms ist eine Zuordnung zu bestimmten Genen jedoch bislang schwierig [1]. Hinzu kommt, dass die Entstehung des PCOS durch zahlreiche Umweltfaktoren wie Lebenswandel, Geburtsgewicht, Stress und weitere Faktoren beeinflusst wird [39]. Pathogenese des PCOS Die Pathogenese des PCOS ist nicht vollständig aufgeklärt, allerdings ist bekannt dass komplexe Interaktionen zwischen den Gonadotropinen 6, Ovarien, Androgenen 7 und Insulin bestehen [44]. Das PCOS ist primär eine Störung der Androgenbiosynthese und/oder des Androgenmetabolismus [1]. Des Weiteren spielt auch das Vorliegen einer Insulinresistenz eine zentrale Rolle in den pathophysiologischen Mechanismen des PCOS. Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse: Die Gonadotropine, LH und FSH, sind die hauptsächlichen Regulatoren der Follikelentwicklung der Frau. Die Sekretion unterliegt hypothalamischer Kontrolle durch das Hormon GnRH 8, die pulsatile Ausschüttung von GnRH hat Einfluss auf das LH-FSH- 6 Gonadotropine: LH, FSH (siehe Anhang Begriffe) 7 Androgene: Sexualhormone (siehe Anhang Begriffe) 8 GnRH: Gonadotropinfreisetzendes Hormon (siehe Anhang Begriffe) 3

9 Einleitung Verhältnis. Bei Verlangsamung der GnRH-Pulsatilität kommt es zu einer FSH-Dominanz, bei beschleunigter Pulsatilität entsprechend zu einer LH-Dominanz [23a]. Auch die Sensitivität der Hypophyse gegenüber GnRH unterliegt zyklischen Schwankungen, wobei sich die geringste Sensitivität zu Zyklusbeginn findet, die dann mit steigenden Östradiolspiegeln während des Zyklus langsam ansteigt. Dieser Mechanismus trägt zum mittzyklischen LH-Peak bei [23a]. In der frühen Follikelphase stimulieren niedrige LH-Spiegel die Androgensynthese in den Thekazellen des Ovars während FSH die Aromatase-Aktivität in den Granulosazellen stimuliert. Dies wiederum bestimmt die Menge des synthetisierten Östrogens aus androgenen Vorstufen [13]. Gonadotropine und Androgenbiosynthese beim PCOS: Nestler und Mitarbeiter haben bereits 1996 gezeigt, dass viele Frauen mit PCOS eine erhöhte ovarielle Cytochrom P450c17α-Aktivität aufweisen, woraus eine deutlich erhöhte Androgenproduktion resultiert [35]. Diskutiert wird eine mögliche Erhöhung des Enzyms in Folge erhöhter Insulinspiegel [39]. Ferner zeigen Frauen mit PCOS eine abnormale Gonadotropinpulsatilität, die durch exzessive LH-Sekretion bei normaler zyklusabhängiger FSH-Sekretion charakterisiert ist [37]. Es wird angenommen, dass der erhöhten LH-Pulsfrequenz eine beschleunigte Pulsfrequenz des hypothalamischen Gonadotropin Releasing Hormon GnRH zugrunde liegt, wodurch die Transkription der ß-Untereinheit des LH vor der ß-Untereinheit des FSH favorisiert wird [19a]. Allerdings ist nicht klar, ob diese beschleunigte GnRH-Pulsfrequenz durch eine angeborene Anomalie im GnRH-Pulsgenerator zustande kommt oder durch den bei unregelmäßiger Ovulation relativ niedrigen Progesteronspiegel bedingt ist [49]. Da Gestagene den Pulsgenerator verlangsamen, kann es bei Frauen mit PCOS und niedrigem Gestagenspiegeln zur Beschleunigung der GnRH-Pulsfrequenz und damit zu einer Verschiebung des LH-FSH-Quotienten kommen. Dadurch werden präferentiell vermehrt Androgene produziert [19a, 13]. 4

10 Einleitung Insulinresistenz beim PCOS: Es besteht eine Assoziation zwischen dem PCOS und Vorliegen einer Insulinresistenz. Die Folge ist eine Hyperinsulinämie, um die normale Glukosehomöostase aufrecht zu erhalten [1]. Interessanterweise ist die Insulinresistenz aber nicht nur bei übergewichtigen oder adipösen PCOS-Patientinnen nachzuweisen. In einer Arbeit wurden Frauen mit PCOS mit Kontrollprobanden des gleichen BMI bezüglich des Vorliegens einer Insulinresistenz miteinander verglichen. Sowohl bei schlanken, als auch bei übergewichtigen/adipösen PCOS-Patientinnen wurden höhere Insulinkonzentrationen nachgewiesen, als in der Kontrollgruppe [19b, 46]. Beim PCOS liegt überwiegend eine periphere Insulinresistenz auf Ebene der Skelettmuskulatur und der Fettzellen zugrunde [37, 10, 39]. Andere Gewebe, wie das Ovar oder die Niere hingegen bleiben weiterhin insulinsensitiv [37, 19b]. Der Hauptdefekt der Insulinaktivität beim PCOS beruht wahrscheinlich auf einer sekundären Verminderung der Insulinsensitivität aufgrund einer Abnormalität der Insulingesteuerten Signaltransduktion nach Bindung an den Insulinrezeptor [10]. Der Glukosetransport im Gewebe erfolgt durch eine Insulin-stimulierte Insulinrezeptor- Tyrosinphosphorylierung von endogenen Substraten wie das Insulinrezeptorsubstrats 1+2 (IRS-1 bzw. IRS-2) [10]. Im Muskelgewebe von PCOS-Patientinnen konnte bereits eine verminderte IRS-1 assoziierte Aktivierung der Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) nachgewiesen werden, wobei gleichzeitig eine verminderte, insulinvermittelte Glukoseaufnahme im Gewebe stattfindet [10]. Letztlich resultiert hieraus eine gesteigerte, Insulin-unabhängige Serinphosphorylierung und verminderte Tyrosinphosphorylierung. Dieser Mechanismus wird vermutlich durch Übergewicht verstärkt [9, 39]. Hyperandrogenämie beim PCOS Insulin spielt sowohl direkt als auch indirekt eine Rolle in der Hyperandrogenämie. Insulin wirkt synergistisch mit LH und erhöht somit die Androgenproduktion der Thekazellen [4]. Zudem inhibiert Insulin die hepatische Synthese des SHBG 9. 9 SHBG: Sexualhormonbindendes Globulin (siehe Anhang Begriffe) 5

11 Einleitung Dadurch wird wiederum der Anteil des ungebundenen Testosterons erhöht [34]. Da Frauen mit PCOS aufgrund der Insulinresistenz typischerweise eine kompensatorische Hyperinsulinämie aufweisen, ist die Konzentration des freien Testosterons häufig erhöht, während die Gesamttestosteronkonzentration z. T. nur mäßig erhöht ist [34]. Häufig besteht zudem ein gestörtes negatives Feedback der hypophysären LH-Sekretion auf die Androgensynthese. Somit verstärkt eine Hyperinsulinämie eine bestehende Hyperandrogenämie einerseits durch direkte Steigerung der ovariellen Androgenproduktion, andererseits durch vermehrte hypophysäre LH-Freisetzung, welche am Ovar ebenfalls zu einer gesteigerten Hormonproduktion führt. Der Zusammenhang von LH und Insulin ist letztlich jedoch nicht bewiesen, da hierfür unterschiedliche Ergebnisse vorliegen. Eine Übersicht zeigt [9]. Auch die Sekretion des IGF (Insulin-like growth factor)-binding Proteins I in der Leber wird durch Insulin vermindert, was zu einer vermehrten Bioaktivität des IGF I-und II führt, zwei wichtigen Regulatoren der ovariellen Follikelreifung [39, 26]. Es sind weitere Abnormalitäten in der Follikulogenese bekannt, wie etwa der Arrest der Follikel kurz vor dem Eisprung, der stark mit der exzessiven Stimulation durch Insulin und/oder LH in einer hyperandrogenen Umgebung zusammenhängt [37]. Zur Diagnostik der Hyperandrogenämie werden beim PCOS die Androgene im Serum bestimmt. Insbesondere der freie Androgenindex 10 ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium. Anti-Müller Hormon (AMH) 11 beim PCOS AMH inhibiert den Übergang des Primordialfollikels zum Primärfollikel [11, 24] und begünstigt den Follikelarrest [12, 24], welcher wie bereits an anderer Stelle erwähnt, eine Rolle in der Pathogenese des PCOS spielt. Bei Frauen mit PCOS wurden erhöhte AMH- Spiegel sowohl im Serum [26, 32, 42] als auch in der Follikelflüssigkeit nachgewiesen [41, 42]. Dies liegt zum einen an der höheren Dichte präantraler Follikel und zum anderen daran, dass Granulosazellen von Frauen mit PCOS deutlich mehr AMH produzieren, als die von Frauen mit normaler Ovarialfunktion [24, 23a]. Ferner korreliert die AMH-Konzentration 10 FAI: Freier Androgenindex (siehe Anhang Begriffe) 11 AMH: Anti-Müller Hormon (siehe Anhang Begriffe) 6

12 Einleitung im Serum mit der Ausprägung des Syndroms [52, 23a]. Der AMH-Spiegel im Serum wird daher immer häufiger zur Diagnostik des PCOS bestimmt. 7

13 Einleitung 1.3. Fragestellung und Zielsetzung Die Symptome des PCOS treten in unterschiedlicher Ausprägung auf, somit ist die Population der Frauen mit PCOS und Kinderwunsch heterogen. Mit der Analyse der anthropometrischen, der hormonellen und der metabolischen Eigenschaften zum Zeitpunkt des Kinderwunsches wird die klinische Variabilität des Syndroms dargestellt. Für die Behandlung der Sterilität der Frauen mit PCOS bestehen keine allgemein gültigen Algorithmen. Die IVF-Therapie ist in nur etwa der Hälfte der Frauen mit PCOS und Kinderwunsch erfolgreich, aber die wirkungsvollste Therapie. Sehr viel weniger aufwändig und belastend sind aber Therapien, die hauptsächlich die möglicherweise ursächlichen metabolischen Veränderungen im PCOS zum Ziel haben. An erster Stelle steht hier die Therapie mit Metformin. Alternativ zu oder in Kombination mit Clomifen zeigt sich die orale Stimulationsbehandlung erfolgreich. In der Behandlung von Frauen mit PCOS außerhalb kontrollierter Studien stellt sich die Frage nach den tatsächlichen Erfolgschancen der therapeutischen Ansätze allein und in Kombination miteinander. Die Therapie sollte idealerweise einen interdisziplinären Ansatz verfolgen. Bislang sind die Erfolgschancen der Kinderwunschbehandlung außerhalb kontrollierter Studien wenig untersucht, so dass eine Datenbasis für eine realistische Einschätzung der Erfolgschancen für die Aufklärung der Patientinnen und ihrer Partner weitgehend fehlt. In einer prospektiven Beobachtungsstudie (as-treated-analyse [45]) werden die Erfolgschancen der unterschiedlichen Behandlungsansätze in einem interdisziplinären Ansatz systematisch untersucht und ausgewertet. Die Fertilität der Frau wird bekannterweise von verschiedenen Variablen (u.a. Alter, Körpergewicht und metabolische Zuständen) beeinflusst, insbesondere wenn zusätzlich Subfertilität 12 vorliegt, wie durch das PCOS verursacht. Deshalb soll abgeschätzt werden, welche individuellen Faktoren in welchem Ausmaß die Chancen auf Eintritt einer Schwangerschaft und Lebendgeburt bei PCOS beeinflussen. Für eine praxisorientierte Einschätzung dieser Einflussgrößen fehlen meist ausreichende Daten, diese sind in der 12 Subfertilität (siehe Anhang Begriffe) 8

14 Einleitung Therapieplanung aber sinnvoll und sollen in der vorliegenden Beobachtungsstudie erhoben werden. Da die Fertilitätstherapie auch die aufwändige, invasive IVF-Therapie beinhaltet, stellt die Therapie der Sterilität durch das PCOS idealerweise eine Stufentherapie dar, beginnend mit nicht invasiven Maßnahmen. Die optimalen Zeiträume für die Therapiestufen sollen in der Arbeit definiert werden. Letztlich kann daraus ein Leitfaden für die Beratung und interdisziplinäre Therapie von Frauen mit PCOS und unerfülltem Kinderwunsch erstellt werden. Die Verwendung des AMH-Serumspiegels bei der Diagnosestellung des PCOS aber auch als Verlaufsparameter für die Metformintherapie wird kontrovers diskutiert. Die Arbeit untersucht die Rolle des AMH in der Diagnostik und Therapie des PCOS. 9

15 Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1. Patienten In dieser prospektiven Beobachtungsstudie wurden insgesamt 248 Patientinnen mit einem PCOS und/oder Sterilität über einen Zeitraum von 4 Jahren (09/ /2012) beobachtet. Alle Frauen waren in diesem Zeitraum in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm vorstellig geworden und/oder hatten sich zur internistischen Abklärung im Hormon- und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm vorgestellt. Von allen in die Auswertung eingeschlossenen Patientinnen liegt eine Einverständniserklärung zur durchgeführten anonymisierten Datenauswertung vor. Es erfolgte eine Aufteilung in 2 Gruppen: In die PCOS-Gruppe konnten insgesamt 181 Frauen eingeschlossen werden, die sich mit der Diagnose eines PCOS oder dem Verdacht auf ein PCOS in Behandlung begaben. Alle Patientinnen, die mit der Diagnose PCOS in der Patientendatenbank gefunden wurden oder im Verlauf der Arbeit hinzukamen, wurden in einer Datenbank (Filemarker ) angelegt, die alle benötigten Daten erfasste und regelmäßig aktualisiert wurde. Die benötigten Laborparameter und Patientendaten konnten aus der elektronischen Patientenkartei des Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm erhoben werden, die gynäkologischen Daten wurden aus den Patientenakten der Praxisklinik Frauenstraße Ulm ergänzt. Die PCOS-Gruppe wurde nach folgenden Einschlusskriterien gebildet: Eingeschlossen wurden in die Studie alle Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen nach den Kriterien von Rotterdam (2003) die Diagnose eines PCOS zum Zeitpunkt der Vorstellung in der Praxis und ein unerfüllter Kinderwunsch vorlagen. Patientinnen, die die Diagnosekriterien eines PCOS erfüllten, wurden anhand Ihres BMI und anhand des Vorliegens einer Insulinresistenz stratifiziert (siehe Tabelle 1): 10

16 Material und Methoden Tabelle 1: Einteilung von 181 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) in Gewichts-Strata (a= keine Insulinresistenz; b= Insulinresistenz), vorstellig mit unerfülltem Kinderwunsch im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm im Zeitraum 09/ /2012. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. PCOS 1a PCOS 1b PCOS 2a PCOS 2b PCOS 3a PCOS 3b PCOS 4a PCOS 4b PCOS 5a PCOS 5b Normalgewicht ohne Insulinresistenz Normalgewicht mit Insulinresistenz Übergewicht ohne Insulinresistenz Übergewicht mit Insulinresistenz Adipositas Grad I ohne Insulinresistenz Adipositas Grad I mit Insulinresistenz Adipositas Grad II ohne Insulinresistenz Adipositas Grad II mit Insulinresistenz Adipositas Grad III ohne Insulinresistenz Adipositas Grad III mit Insulinresistenz Die Kontrollgruppe wurde mit Patientinnen gebildet, die sich aufgrund einer primären Sterilität in die Kinderwunschsprechstunde begeben hatten, bei denen jedoch ein PCOS ausgeschlossen werden konnte und eine Sterilität des Partners nachgewiesen wurde. Die Kontrollgruppe wurde mit 67 Frauen gebildet, die kein Diagnosekriterium des PCOS erfüllten und bei denen keine nachgewiesene Störung der Fertilität vorlag, allerdings aufgrund eines unerfüllten Kinderwunsches infolge eines auffälligen Spermiogramms des Partners oder aus anderen Gründen direkt eine invasive Fertilitätstherapie durch das Kinderwunschzentrum Ulm erhielten. Erhobene Befunde Laboranalytik: Im Rahmen der Diagnostik erfolgten Blutanalysen, die sämtlich im gemeinsamen zentralen Labor der Einrichtungen durchgeführt wurden. Folgende durch kommerzielle Verfahren erhobene Laborparameter wurden für die statistische Analyse übernommen: LH, FSH, Testosteron, DHEAS, SHGB, FAI, Androstendion, AMH, 17-OH-Progesteron (17-Hydroxyprogesteron), Prolaktin, TSH, ft3, 11

17 Material und Methoden ft4. Ferner wurden mit wenigen Ausnahmen die Autoantikörper gegen TSH (TRAK) und TPO (TPO-AK) erhoben. Bei Patientinnen, bei denen der/die behandelnde Arzt/Ärztin die Indikation zur Metformin- Therapie überprüfen wollte oder bei denen eine pathologischen Glukosetoleranz bzw. das Vorliegens eines Diabetes mellitus ausgeschlossen werden sollte, wurde ein oraler Glukosetoleranztest mit Bestimmung der Insulin- und Glukosewerten nach 0, 60 und 120 Minuten durchgeführt. Aus den vorliegenden Daten wurde der Wert des HOMA-Index 13 mittels gängiger Formel errechnet. Der Insulinsensitivitätsindex 14 wurde mit den regelhaft durchgeführten Messungen des Blutzuckers und Insulinspiegel nach 60 Minuten und nach 120 Minuten mit einer von dem Verfahren von Matsuda abgeleiteten Formel berechnet [28]. Ferner wurde zum definitiven Ausschluss eines Adrenogenitalen Syndroms bei Patientinnen, bei denen die Androgen-Spiegel den Verdacht auf eine adrenale Hyperandrogenämie ergaben, ein ACTH-Test zur Bestimmung von 17-OH-Progesteron durchgeführt. Eine Gerinnungsdiagnostik (MTHFR-Mutation, Faktor V Leiden-Mutation, Faktor VIII etc.) wurde nur in seltenen Fällen bei Vorliegen einer auffälligen Anamnese diesbezüglich eingeleitet. Gynäkologische Befunde und Anamnese der Frau: Folgende anamnestische Daten wurden erhoben: Dauer des Kinderwunsches in Jahren, Morphologischer Befund der Ovarien durch transvaginalen Ultraschalls vor Beginn der Therapie, Datum der Erstdiagnose des PCOS, Therapiemaßnahmen aufgrund des PCOS im Rahmen der Kinderwunschbehandlung, Daten über bereits stattgefundene Therapien, Anzahl der Follikel im Ultraschall nach Stimulationsbehandlung, Anzahl der Stimulationszyklen Clomifen, Anzahl der Stimulationszyklen zur IVF 15, Aussage über Eizellenzahl und Eizellenqualität nach den IVF-Zyklen, Anzahl der implantierten Blastozysten, Datum von ICSI 16, Kryotransfer 17, 1. Tag der Schwangerschaft zurückgerechnet vom Datum der festgestellten Schwangerschaft. Die Schwangerschaft 13 HOMA-Index: Parameter für Insulinresistenz (siehe Anhang Begriffe) 14 ISI-Index nach Matsuda: Parameter für Insulinresistenz (siehe Anhang Begriffe) 15 IVF: In-vitro-Fertilisation (siehe Anhang Begriffe) 16 ICSI: Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (siehe Anhang Begriffe) 17 Kryotransfer: Rückgabe von eingefrorenen Eizellen (siehe Anhang Begriffe) 12

18 Material und Methoden wurde mittels hcg (Humanes Choriongonadotropin) im Serum festgestellt. Zusätzliche Daten über gynäkologische Eingriffe (Hysteroskopie, Laparoskopie), Vorliegen einer Endometriose, Aussagen über Einnahme von oralen Kontrazeptiva, Vorliegen von vorangegangenem Partus und Abortus, Abortus nach Eintreten einer Schwangerschaft im Zeitraum der Beobachtung, Regelzyklus, Regelanomalie. Zusätzliche anamnestische Daten: Alter bei Erstvorstellung, Familienanamnese (Diabetes mellitus, Schilddrüse, PCOS, Autoimmunerkrankung), Herkunft, Gewicht, BMI, Vorliegen sonstiger Erkrankungen, Klinischer Hyperandrogenismus (Akne, Hirsutismus bei Ferriman-Gallwey Score >7), Spermiogramm und Geburtsdatum des Partners. Die Untersuchung stellt eine reine Beobachtungsstudie dar, es wurden nur die im Rahmen der Behandlung indizierten Untersuchungen durchgeführt. Das Protokoll wurde der Ethikkommission der Ärztekammer Baden-Württemberg vorgelegt, gegen die Durchführung der Beobachtungsstudie wurden keine Bedenken geäußert Statistische Analysen Die statistischen Analysen wurden mit dem Programm JMP der Firma SAS Institute, Version 5.0.1, durchgeführt. Ferner wurde Excel 2010 der Firma Microsoft zur Berechnung und Darstellung einiger Daten verwendet. Zur Darstellung von statistischen Zusammenhängen wurden Regressionsanalysen durchgeführt. Hierfür wurde die Methode der kleinsten Quadrate angewendet. Die Darstellung erfolgte in polynomen Ausgleichskurven 2. Grades. Der Determinationskoeffizient r² kann Werte zwischen 1 (= perfekter statistischer Zusammenhang) und 0 (= kein statistischer Zusammenhang) annehmen. Für die graphische Darstellung der Ergebnisse wurden Balkendiagramme, Kuchendiagramme und Boxplots verwendet. Die folgende Graphik zeigt die wichtigsten Merkmale eines Boxplots (siehe Abbildung 1): 13

19 Material und Methoden Abbildung 1: Darstellung eines Boxplot; Minimun value = Minimalwert, 25th percentile = 25igste Perzentile, Mean = Mittelwert, 50th percentile(median) = 50igste Perzentile entspricht dem Median, 75th percentile = 75igste Perzentile, Maximum value = Maximalwert. Ferner wurden folgende Testverfahren angewendet: unpaired t-test, der Exakte Fisher- Test, Ereigniszeitanalyse mittels Kaplan-Meier-Schätzer. Als Bestätigungstest für den t-test wurde der F-Test durchgeführt. Der unpaired t-test untersucht mathematisch, ob sich die Mittelwerte zweier unabhängiger Gruppen voneinander unterscheiden oder gleich sind. Die Irrtumswahrscheinlichkeit (α-fehler) wird meist mit 5% angegeben, d.h. bei p-werten unter 0,05 kann davon ausgegangen werden, dass der gemessenen Unterschied zwischen zwei Gruppen nicht nur auf Zufall beruht, sondern tatsächlich existiert. Dies bezeichnet man als signifikanten Unterschied. In dieser Arbeit wurde folglich für alle Tests ein Signifikanzniveau von p<0,05 gewählt. Zur Berechnung der Signifikanzen der Schwangerschaftsraten in den verschiedenen Behandlungsgruppen sowie für die Abnahme des AMH-Spiegels nach Metformintherapie wurde der Exakte Fisher-Test angewendet. Hier wurde ebenfalls ein Signifikanzniveau von p<0,05 gewählt. 14

20 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1. Klinische Situation bei Erstvorstellung Für diese Arbeit wurden 181 Frauen eingeschlossen, bei denen die Diagnose eine PCOS aufgrund der dargestellten Diagnosekriterien gestellt wurde. Die Patientinnen hatten einen unerfüllten Kinderwunsch, es bestand also eine meist primäre oder sekundäre Sterilität. Diese Patientinnen bilden somit die PCOS-Gruppe dieser Arbeit. Für die Bildung einer Kontrollgruppe wurden 67 Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch eingeschlossen, bei denen keine Beeinträchtigung der Fertilität im Sinne eines PCOS vorlag. Aufgrund eines auffälligen Spermienbefundes des Partners waren hier bei den meisten Patientinnen direkt in vitro-maßnahmen durch das Kinderwunschzentrum vorgenommen worden. Diese Frauen werden somit als Kontrollgruppe betrachtet. Die Ergebnisse der statistischen Auswertung zur Beschreibung der einzelnen Charakteristika und Laborwerte der Gruppen werden im Folgenden kurz erläutert und sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 zusammengefasst: Tabelle 2: Anthropometrische Charakteristika von Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. In runden Klammern (n) ist jeweils die Anzahl der Patientinnen angegeben, bei denen Daten zur Auswertung vorlagen oder erhoben wurden. Dargestellt sind Mittelwerte± Standardabweichungen. p-wert <0,05 ist statistisch signifikant *. BMI= Body Mass Index; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Variable PCOS (n=181) Kontrollen (n=67) p-wert/ Signifikanz Kinderwunsch seit (Jahre) 2,06 ± 1,71 (116) 3,21 ± 3,01(52) 0,0018* Alter (Jahre) 28,6 ± 4,25 (181) 32,45 ± 4,9 (65) <0,0001* Körpergewicht (kg) 80,04 ± 20,27 (179) 66,18 ± 16,44 (62) <0,0001* BMI (kg/m²) 29 ± 7,1 (178) 24,33 ± 5,32 (62) <0,0001* 15

21 Ergebnisse Tabelle 3: Laboranalytik von Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. In Klammern ist jeweils die Anzahl der Patientinnen angegeben, bei denen Daten zur Auswertung vorlagen oder erhoben wurden. Dargestellt sind Mittelwerte± Standardabweichungen. p-wert <0,05 ist statistisch signifikant *. AMH= Anti-Müller Hormon; LH= Luteininisierendes Hormon; FSH= Follikelstimulierendes Hormon; SHBG= Sexualhormonbindendes Globulin; FAI= Freier Androgenindex; DHEAS= Dehydroepiandrosteron-Sulfat; TSH= Thyreoidea stimulierendes Hormon; ft3= freies Triiodthyronin; ft4= freies Thyroxin; TPO-AK= Thyreoperoxidase-Antikörper; TRAK= Thyreotropin-Rezeptor-Autoantikörper; HOMA= Homeostasis Model Assessment; ISI= Insulinsensitivitätsindex; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Variable PCOS (n=181) Kontrollen (n=67) p-wert/ Signifikanz AMH (ng/ml) 8,52 ± 3,55 (123) 4,18 ± 3,01 (34) <0,0001* LH (mie/ml) 12,07 ± 9,60 (161) 6,86 ± 5,80 (58) 0,0001* FSH (mie/ml) 5,61 ± 3,50 (162) 6,5 ± 3,39 (57) 0,0974 LH-FSH-Quotient 2,40 ± 3,39 (162) 1,16 ± 0,84 (58) 0,0065* Gesamttestosteron (ng/ml) 0,66 ± 0,27 (146) 0,82 ± 3,03 (53) 0,5222 SHBG (nmol/l) 44,69 ± 29,59 (169) 56,91 ± 23,26 (22) 0,0522 FAI 8,10 ± 7,44 (136) 2,58 ± 1,40 (17) 0,0028* Androstendion (ng/ml) 6,56 ± 37,96 (109) 1,96 ± 0,69 (44) 0,4237 DHEAS (µg/ml) 2,38 ± 2,28 (132) 3,90 ± 15,32 (51) 0,4823 TSH (µiu/ml) 1,99 ± 1,09 (150) 1,72 ± 0,76 (55) 0,0917 ft3 (pg/ml) 3,13 ± 0,48 (155) 3,11 ± 0,35 (22) 0,8398 ft4 (ng/l) 12,13 ± 1,96 (155) 11,14 ± 2,44 (23) 0,0304* TPO-AK>100 (kiu/l) 59,68 ± 161,32 (64) 31,92 ± 27,25 (5) 0,7037 TRAK positiv 1,3 % (2 von 150) 4,54 % (1 von 22) 0,6667 HOMA-Index 2,86 ± 2,27 (146) 1,21 ± 1,47 (16) 0,0052* ISI 5,49 ± 3,87 (141) 7,40 ± 5,08 (9) 0,1594 ISI 60 Minuten 4,19 ± 3,31 (137) 5,34 ± 3,70 (9) 0,3206 ISI 120 Minuten 5,50 ± 4,43 (137) 7,77 ± 5,92 (9) 0,

22 Ergebnisse Anthropometrische Charakterisitka Durchschnittliche Dauer des Kinderwunsches in Jahren: 168 aller beobachteten Frauen (67,74 %) haben konkrete Angaben zur Dauer des Kinderwunsches bei Erstvorstellung im Hormon- und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm bzw. in der Praxisklinik Frauenstraße Ulm gemacht. Mittelwerte mit Standardabweichungen der PCOS-Gruppe und Kontrollgruppe in Tabelle 2 angegeben. Die mittlere Dauer des Kinderwunsches in Jahren ist in der PCOS-Gruppe bei einem Mittelwert von 2,06 Jahren etwas kürzer als in der Kontrollgruppe, in der der Mittelwert bei 3,21 Jahren liegt. Altersverteilung bei Erstvorstellung; PCOS-Gruppe vs. Kontrollgruppe: Das durchschnittliche Alter in Jahren bei der Erstvorstellung zeigt die Tabelle 2. Dabei liegt zum Zeitpunkt der Erstvorstellung im Hormon- und Stoffwechselzentrum Ulm bzw. in der Praxisklinik Frauenstraße Ulm das durchschnittliche Alter in der PCOS- Gruppe bei 28,6 Jahren und in der Kontrollgruppe bei 32, 45 Jahren. Die jüngste Patientin ist 18 Jahre alt, die älteste 42. Die Fertilität der Frau wird ganz wesentlich durch ihr Alter beeinflusst. Deshalb wurde das Lebensalter der Frauen in fünf Altersgruppen unterteilt, die erste Gruppe beinhaltet Frauen im Alter 24 Jahren, die Frauen in der zweiten Gruppe waren zwischen Jahre alt, in der dritten Gruppe zwischen Jahre, in der vierten Gruppe zwischen Jahre und in der fünften Gruppe 40 Jahre alt. Die Altersverteilung ist in Tabelle 4 und Abbildung 2 dargestellt. 17

23 [ %] [%] Ergebnisse Tabelle 4: Altersverteilung in Jahren von 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 65 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm im Zeitraum mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. In runden Klammern ist jeweils die Anzahl der Patientinnen angegeben, bei denen Daten zur Auswertung vorlagen oder erhoben wurden. [%] bezieht sich auf die jeweilige Gruppe. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Alter in Jahren PCOS [%] (n) Kontrollen [%] (n) 24 17,1 (31) 4,6 (3) ,0 (76) 24,6 (16) ,1 (60) 35,4 (23) ,2 (13) 29,2 (19) 40 0,6 (1) 6,2 (4) ,0% 33,1% ,6% 35,4% 29,2% 20 17,1% ,2% 0,6% ,6% 6,2% Alter PCOS Alter Kontrollen Abbildung 2: Altersverteilung von 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 65 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Body Mass Index (kg/m²) bei Erstvorstellung: Insgesamt konnte der BMI bei 240 Frauen (96,77 %) zum Zeitpunkt der Erstvorstellung berechnet werden. Die Mittelwerte und Standardabweichungen sind Tabelle 2 wiedergegeben. 18

24 Ergebnisse Bei Frauen mit PCOS zeigt sich ein Mittelwert des BMI von 29 kg/m², in der Kontrollgruppe liegt der Mittelwert des BMI nur bei 24,33 kg/m², welcher etwa dem durchschnittlichen Body Mass Index weiblicher Personen in der Region Baden- Württemberg entspricht (24,6 kg/m²; [47]). Die Verteilung des BMI in der PCOS-Gruppe und in der Kontrollgruppe ist in Abbildung 3 dargestellt. Abbildung 3: BMI-Werte (kg/m²) von 178 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 62 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. BMI= Body Mass Index; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Hormonelle Veränderungen Androgene im Patientenkollektiv: Der freie Androgenindex (ausgedrückt als FAI) liegt in der PCOS-Gruppe mit 8,1 im Mittel signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit einem mittleren FAI von 2,58. Die durchschnittlichen SHBG-Werte unterscheiden sich nahezu signifikant zwischen beiden Gruppen (siehe Tabelle 3). SHBG wurde bei 169 PCOS-Patientinnen (93,37 %) und bei 22 Frauen der Kontrollgruppe bestimmt. Androstendion und DHEAS wurden in der PCOS- Gruppe bei 109 bzw. bei 132 Frauen bestimmt, in der Kontrollgruppe wurde Androstendion bei 44 und DHEAS bei 51 Frauen bestimmt. Die Werte unterscheiden sich zwischen den beiden Gruppen hingegen jeweils nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Die Gesamttestosteronwerte in der Gruppe der Frauen mit PCOS unterscheiden sich ebenfalls nicht signifikant von den Frauen, bei denen kein PCOS vorlag. Bei 146 Frauen in 19

25 Ergebnisse der PCOS-Gruppe (80 % aller PCOS) und 53 Frauen (80,3 % der Kontrollen) in der Kontrollgruppe war der Wert bei Erstvorstellung bestimmt worden. Hyperandrogenismus beim PCOS: Das Vorliegen von Alopezie, Akne und Hirsutismus, welcher mit Hilfe des Ferriman- Gallwey Scores klassifiziert wurde, ist in Tabelle 5 zusammengefasst: Tabelle 5: Auswertung der Daten bezüglich Alopezie, Akne und Hirsutismus von Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. n total= Anzahl der dokumentierten Fälle. n= Anzahl der Frauen mit tatsächlichem Vorliegen von Alopezie. [%] bezieht sich jeweils auf n total in der Gruppe. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Die Werte wurden auf zwei Nachkommastellen gerundet. Variable PCOS [%] (n/n total) Kontrollen [%] (n/n total) Alopezie 4,00 % (6/150) 0 Akne 12,75 % (19/149) 13,62 % (3/22) Hirsutismus 20,86 % (29/139) 0 Der Mittelwert des Ferriman-Gallwey Scores bei Frauen mit PCOS beträgt im Mittel 2,34 mit einer Standardabweichung ± 5,19 (139 PCOS-Patientinnen). Ein manifester Hirsutismus wurde bei einem Score von mehr als 6 von 36 Punkten angenommen [16]. AMH-Spiegel vor Beginn der Therapie: In der PCOS-Gruppe wurde der AMH-Spiegel vor Einleitung einer Therapie bei 123 Frauen (67,96 % der PCOS-Gruppe), in der Kontrollgruppe bei 34 Frauen (52,3 % der Kontrollgruppe) bestimmt. Bei Vorliegen eins PCOS zeigt sich ein Mittelwert des AMH von 8,52 ng/ml, in der Kontrollgruppe nur ein Mittelwert von 4,18 ng/ml. Damit unterscheiden sich die Gruppen signifikant voneinander (p-wert < 0,0001). Die jeweiligen Standardabweichungen sind in Tabelle 3 dargestellt. 20

26 Ergebnisse AMH-Spiegel bezogen auf Altersgruppen beim PCOS: In der Altersgruppe bis 24 Jahre zeigt sich ein Mittelwert des AMH-Spiegels von 8,7 ng/ml (24 Patientinnen), in der Gruppe der 25 bis 29-Jährigen ebenfalls ein Mittelwert von 8,7 ng/ml (48 Patientinnen). In der Altersgruppe der 30 bis 34-Jährigen Patientinnen liegt der Mittelwert hingegen bei 7,9 ng/ml (40 Patientinnen) und bei den 35 bis 39-Jährigen Frauen (10 Patientinnen) bei 9,3 ng/ml. In der Altersgruppe > 40 Jahre (nur 1 Patientin) liegt der AMH- Spiegel bei 10,4 ng/ml. Insgesamt lässt sich mit einem p-wert von 0,7177, also kein signifikanter Unterschied des AMH-Spiegels in den verschieden Altersgruppen der PCOS- Gruppe ermitteln. Die Boxplots für die AMH-Werte in den verschiedenen Altersgruppen sind in Abbildung 4 dargestellt. Abbildung 4: AMH-Werte für die Altersgruppen von insgesamt 123 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. AMH= Anti-Müller-Hormon; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. AMH-Spiegel bezogen auf Altersgruppen in der Kontrollgruppe: Etwas anders verhält es sich in der Kontrollgruppe. Hier zeigt sich zwar auch kein signifikanter Unterschied des AMH-Serumspiegels in den verschiedenen Altersgruppen (p- Wert 0,5056), allerdings zeichnet sich bei Frauen 40 Jahren ein leichter Trend zu niedrigeren AMH-Spiegeln ab. In der Altersgruppe bis 24 Jahre zeigt sich ein Mittelwert des AMH-Spiegels von 4,2 ng/ml (2 Patientinnen), in der Gruppe der 25 bis 29-Jährigen ein Mittelwert von 5 ng/ml (9 Patientinnen). In der Altersgruppe der 30 bis 34-Jährigen Patientinnen liegt der Mittelwert 21

27 Ergebnisse hingegen bei 4,04 ng/ml (11 Patientinnen) und bei den 35 bis 39-Jährigen Frauen (9 Patientinnen) bei 4,5 ng/ml. In der Altersgruppe 40 Jahre (3 Patientinnen) liegt der AMH- Spiegel im Mittel bei 1,32 ng/ml. Die Boxplots für die AMH-Werte in den verschiedenen Altersgruppen sind in Abbildung 5 dargestellt. Abbildung 5: AMH-Werte für die Altersgruppen von insgesamt 34 Patientinnen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. AMH= Anti-Müller-Hormon; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. LH-FSH-Quotient im Patientenkollektiv: Der LH-FSH-Quotient wurde insgesamt bei 220 Frauen (88,66 %) bestimmt. In der PCOS- Gruppe zeigt sich ein Mittelwert von 2,40. In der Kontrollgruppe liegt der Mittelwert bei 1,16. Somit zeigt sich ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen (siehe Tabelle 3). 22

28 Ergebnisse LH-FSH-Quotient und BMI (kg/m²) beim PCOS: Es lassen sich bezüglich des LH-FSH-Quotienten keine signifikanten Unterschiede in den verschiedenen PCOS-Gruppen stratifiziert nach BMI (PCOS 1-5 in kg/m²) und Vorliegen einer Insulinresistenz (PCOS a= keine Insulinresistenz oder b= Insulinresistenz) feststellen (p-wert 0,2064). Siehe auch Abbildung 6. Abbildung 6: LH-FSH-Quotient für die verschiedenen PCOS-Strata von 162 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. LH= Luteinisierendes Hormon; FSH= Follikelstimulierendes Hormon; a= keine Insulinresistenz; b= Insulinresistenz; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Regeltempoanomalien im Patientenkollektiv: In der PCOS-Gruppe wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung bei 178 Frauen (98,34 % der PCOS-Gruppe) Angaben zu Regeltempoanomalien gemacht. In der Kontrollgruppe liegen bei 63 der Frauen (96,92 % der Kontrollen) Angaben diesbezüglich vor. Bei 25 Frauen (14 %) der PCOS-Gruppe liegen keine Auffälligkeiten des Menstruationszyklus vor. Hingegen haben anamnestisch 114 Frauen (64 % der PCOS-Gruppe) eine Oligomenorrhoe, 2 Frauen eine primäre Amenorrhoe und 37 Frauen (20,8 %) eine sekundäre Amenorrhoe. In der Kontrollgruppe haben 57 Frauen (90,5 % der Kontrollgruppe) keine Menstruationsstörungen. Fünf Patientinnen haben anamnestisch eine Oligomenorrhoe und nur eine Patientin eine sekundäre Amenorrhoe (Siehe auch Tabelle 6 und Abbildung 7). 23

29 [%] [%] Ergebnisse Tabelle 6: Vorliegen von Regelanomalien bei 178 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 63 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. [%] bezieht sich jeweils auf die jeweilige Gruppe. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. n= Anzahl der Patientinnen. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. Regelanomalie PCOS [%] Kontrollen [%] Gesamt [%] Keine Störung 14,0 90,5 34,0 Oligomenorrhoe 64,0 7,9 49,4 Primäre Amenorrhoe 1,1 0 0,8 Sekundäre Amenorrhoe 20,8 1,6 15,8 Gesamt (n) ,5% ,0% ,0% 1,1% 20,8% ,9% 0,0% 1,6% Regelanomalien PCOS Regelanomalien Kontrollen Abbildung 7: Regelanomalien bei 178 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 63 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 24

30 Ergebnisse Sonographisch nachgewiesene polyzystische Ovarien beim PCOS: Gemäß den Kriterien nach Rotterdam von 2003 und der Androgen Excess Society (AES) von 2006 gehört zur Diagnosestellung des PCOS unter anderem der sonographische Nachweis polyzystischer Ovarien. Bei 156 von 181 (86,2 %) Frauen konnte ein Ultraschallbefund der Ovarien ausgewertet werden. Davon sind 60,3 % (94 von 156) in der Praxisklinik Frauenstraße erfolgt, wobei nur bei 2 Patientinnen keine Darstellung eines pathologischen Befundes erfolgte. Die anderen Untersuchungen erfolgten auswärtig vor der Erstvorstellung in der Kinderwunschsprechstunde. Insgesamt haben 84,5 % der Fälle (153 von 181 Frauen) tatsächlich sonographisch nachgewiesene polyzystische Ovarien. Spermienbefunde des Partners im Patientenkollektiv: Bei 77 Partnern von PCOS-Patientinnen wurde zum Zeitpunkt der Erstvorstellung der Frauen im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm bzw. in der Praxisklinik Frauenstraße Ulm, ein Spermienbefund im Sinne eines Spermiogramms durchgeführt. In den übrigen Fällen war die Fertilität des Partners zum Zeitpunkt der Erstvorstellung unbekannt weil die Untersuchungen diesbezüglich unerwünscht waren. Bei 39 Partnern von Frauen in der Kontrollgruppe wurde die Fertilität des Partners mit Hilfe eines Spermiogramms beurteilt. Die anderen Partner der Patientinnen in der Kontrollgruppe brachten einen entsprechenden Befund zur Erstvorstellung mit. In der PCOS-Gruppe haben 18 (23,38 %) Partner einen auffälligen Spermienbefund, in der Kontrollgruppe ist das Spermiogramm definitionsgemäß bei allen Partnern auffällig. Vorliegen von Schilddrüsenfunktionsstörungen im Patientenkollektiv: Bezüglich des Vorliegens einer Schilddrüsenfunktionsstörung zeigt die Analyse keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Patientengruppen. In der PCOS-Gruppe wurden bei 150 Patientinnen (82,87 %) Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) bzw. bei 155 Patientinnen (85,64 % der PCOS-Gruppe) freies Trijodthyronin und freies Thyroxin (ft3 und ft4) bestimmt. In der Kontrollgruppe wurden entsprechend bei 55 Patientinnen (82,09 % der Kontrollen) das TSH und nur bei 22 Frauen (32,84 %) die peripheren Schilddrüsenhormone freies (f)t3 und freies (f)t4 bestimmt. 25

31 [%] Ergebnisse Ferner wurde der Mittelwert der Schilddrüsenautoantikörper sowie die Standardabweichungen in beiden Gruppen berechnet. Die Werte sind in Tabelle 3 beschrieben. Auch hier lassen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen PCOS und Kontrollen nachweisen. 83 Patientinnen (45,86 %) der PCOS-Gruppe erhielten eine entsprechende Schilddrüsenmedikation bzw. erhielten diese schon bei Erstvorstellung im Hormon-und Stoffwechselzentrum Ulm. Bei 39 dieser Patientinnen ist der Zeitpunkt der Therapieeinleitung bekannt, welcher im Durchschnitt 27,59 ± 85,72 Tage nach der Erstvorstellung erfolgte. Eine weitere Differenzierung der Schilddrüsenfunktionsstörungen in der PCOS-Gruppe erfolgte ebenfalls (siehe Abbildung 8). Insgesamt konnten bei 96 Patientinnen (53,04 %) der PCOS-Gruppe entweder anamnestisch oder aufgrund vorliegender Schilddrüsenwerte Aussagen über die aktuelle Schilddrüsenfunktion bei Erstvorstellung gemacht werden ,1% 3,1% 28,1% 40,6% Euthyreose Hyperthyreose Hypothyreose latente Hypothyreose Schilddrüsenfunktion PCOS Abbildung 8: Schilddrüsenfunktion bei 96 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 26

32 Ergebnisse Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktionsstörungen und BMI beim PCOS: In der PCOS-Gruppe wurde der Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Schilddrüsenfunktionsstörung mittels TSH-Wert und dem BMI untersucht. Es kann kein statistischer Zusammenhäng zwischen Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen anhand des TSH-Spiegels und dem BMI gezeigt werden (siehe Abbildung 9). Abbildung 9: Statistischer Zusammenhang zwischen BMI und TSH bei 67 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. PCOS- Patientinnen, bei denen vorher eine Schilddrüsentherapie erfolgte, sind nicht dargestellt. r²= 0,0469; r²= 1 perfekter Zusammenhang, r²= kein Zusammenhang. BMI= Body Mass Index; TSH= Thyreoidea-stimulierendes Hormon. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 27

33 Ergebnisse Metabolische Veränderungen Insulinresistenz beim PCOS: In der PCOS-Gruppe kann eine Insulinresistenz bei 67 von 181 (37,02 %) Frauen nachgewiesen werden. Bei 114 (62,98 %) PCOS-Patientinnen zeigt sich eine normale Glukosetoleranz (siehe Abbildung 10). 63% 37% Insulinresistenz Ja Nein Abbildung 10: Prozentualer Anteil von Frauen mit Insulinresistenz von insgesamt 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Einteilung des PCOS-Kollektivs nach BMI und Insulinresistenz: Wie bereits erwähnt, wurde die Gruppe der Frauen mit einem PCOS weiter unterteilt nach dem BMI gemäß WHO und dem Vorliegen einer Insulinresistenz. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 und Abbildung 11 dargestellt. 28

34 Gesamt in % Ergebnisse Tabelle 7: Gewichtsverteilung nach BMI gemäß der WHO und nach Vorliegen einer Insulinresistenz von 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. BMI= Body Mass Index; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum; WHO= World Health Organization. Gewichtsverteilung Keine Insulinresistenz Insulinresistenz vorhanden Gesamt nach BMI [%] [%] [%] Normgewicht 31,5 3,9 35,4 Übergewicht 15,5 5,5 21,0 Adipositas Grad I 9,4 15,5 24,9 Adipositas Grad II 5,0 7,2 12,2 Adipositas Grad per magna 1,7 5,0 6, ,5% 9,4% 15,5% 5,0% 15,5% 1,7% 3,9% 5,5% 7,2% 5,0% Normgewicht Übergewicht Adipositas Grad I Adipositas Grad II Adipositas Grad III Adipositas-Klassifikation Mit Insulinresistenz Ohne Insulinresistenz Abbildung 11: Gewichtsverteilung gemäß der Adipositas-Klassifikation der WHO (anhand des BMI) und Insulinresistenz von 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum; WHO= World Health Organization. 29

35 Ergebnisse In den folgenden Abbildungen (Abbildung 12 und Abbildung 13) ist der Zusammenhang zwischen BMI und dem Vorliegen einer Insulinresistenz (ISI bzw. HOMA-Index) bei Frauen mit PCOS zu sehen. Es zeigt sich ein schwach positiver Zusammenhang zwischen einem erhöhten BMI und dem Vorliegen einer Insulinresistenz, wenngleich dieser Zusammenhang keine Rückschlüsse über mögliche Kausalitäten erlaubt. Abbildung 12: Statistischer Zusammenhang zwischen BMI und ISI bei 138 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. r²= 0,4748; r²= 1 perfekter Zusammenhang, r²= 0 kein Zusammenhang. BMI= Body Mass Index; ISI= Insulinsensitivitätsindex; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Abbildung 13: Statistischer Zusammenhang zwischen BMI und HOMA-Index bei 143 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. r²= 0,4316; r²= 1 perfekter Zusammenhang, r²= 0 kein Zusammenhang. BMI= Body Mass Index; HOMA= Homeostasis Model Assessment; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Insulinresistenz im Patientenkollektiv: Zum Ausschluss einer Insulinresistenz, speziell im Zusammenhang mit PCOS, dienten die Parameter HOMA-Index und ISI (Insulinsensitivitätsindex). Der HOMA-Index konnte bei insgesamt 146 Frauen in der PCOS-Gruppe (80,66 %) berechnet werden, in der Kontrollgruppe waren es nur 16 Frauen (24,24 %). Der HOMA-Index unterscheidet sich signifikant zwischen beiden Gruppen (siehe Abbildung 14). 30

36 Ergebnisse Anders verhielt es sich mit dem ISI, welcher bei 141 PCOS-Patientinnen (77,9 %) und bei nur 9 Frauen der Kontrollgruppe (13,64 %) bestimmt werden konnte. Die Mittelwerte und Standardabweichungen für ISI, ISI nach 60 Minuten und 120 Minuten sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Es kann keine statistische Signifikanz nachgewiesen werden (siehe Abbildung 15). Abbildung 14: Werte für HOMA-Index von 146 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 16 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. HOMA= Homeostasis Model Assessment; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Abbildung 15: Werte für ISI von 137 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 9 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben. ISI= Insulinsensitivitätsindex; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Therapieformen Eingeleitete Therapien in der PCOS-Gruppe: Insgesamt konnte das gesamte Patientenkollektiv in 11 Behandlungsgruppen unterteilt werden. Bei 152 von 181 Frauen (83,98 %) wurde eine Metformintherapie eingeleitet. Davon wurde die Behandlung mit Metformin bei 89 Patientinnen (49,17 %) als Monotherapie durchgeführt (siehe Tabelle 8). 31

37 Ergebnisse Tabelle 8: Behandlungsgruppen, gebildet mit 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 67 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. In runden Klammern ist jeweils die Anzahl der Patientinnen angegeben. Die Werte wurden auf zwei Nachkommastellen gerundet. IVF= In-vitro- Fertilisation; ICSI= Intrazytoplasmatische Spermieninjektion. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. [%] bezieht sich auf die Gesamtanzahl der Patientinnen in der jeweiligen Gruppe. Behandlungsgruppe PCOS [%] (n) Kontrollen[%] (n) Keine Therapie 8,28 % (15) 14,92 % (10) Monotherapie Metformin 49,17 % (89) 7,46 % (5) Monotherapie Clomifen 5,52 % (10) 1,49 % (1) Monotherapie IVF 1,66 % (3) 11,94 % (8) Kombinationstherapie Metformin+ Clomifen 26,52 % (48) 2,99 % (2) Kombinationstherapie Metformin+ IVF 5,52 % (10) 2,99 % (2) IVF nach Kombinationstherapie Metformin+ Clomifen 2,21 % (4) 0 IFV nach Clomifenstimulation ohne Metformin 0,55 % (1) 0 ICSI nach Clomifenstimulation 0 14,92 % (10) ICSI 0 43,28 % (29) ICSI nach Kombinationstherapie Metformin+ Clomifen 0,55 % (1) 0 32

38 Ergebnisse Die Gesamtanzahl der Schwangerschaften in der PCOS-Gruppe ist nach der jeweiligen Therapie in Abbildung 16 dargestellt. Abbildung 16: Therapien und eingetretene Schwangerschaften bei 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (Gesamt PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Anteil der Patientinnen mit Metformintherapie bei Vorliegen einer Insulinresistenz: Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. Die Angaben beziehen sich auf absolute Patientenzahlen. IVF= In-vitro-Fertilisation; ICSI= Intrazytoplasmatische Spermieninjektion; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Bei 60 Frauen mit nachgewiesener Insulinresistenz (89,55 %) wurde eine Metformintherapie eingeleitet. 93 von den Frauen ohne Insulinresistenz (81,58 %) erhielten ebenfalls eine Metformintherapie. Abbildung 17 zeigt die Gesamtanzahl der Patientinnen in der PCOS-Gruppe bezogen auf die unterschiedlichen Gewichtsstrata, bei denen eine Metformintherapie entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Maßnahmen durchgeführt wurde. 33

39 Metformintherapien [n] Ergebnisse Normgewicht Übergewicht Adipositas Grad I Adipositas Grad II Adipositas Grad III Adipositas-Klassifikation Keine Insulinresistenz Insulinresistenz Abbildung 17: Anzahl [n] durchgeführter Metformintherapien bezogen auf die Adipositas-Klassifikation (anhand des BMI) und Insulinresistenz bei 153 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum; BMI= Body Mass Index. 34

40 Ergebnisse 3.2. Schwangerschaftsraten und Lebendgeburten Schwangerschaftsraten im Patientenkollektiv In der PCOS-Gruppe konnten bei 96,69 % (175 von 181 Patientinnen) Ergebnisse bezüglich einer Schwangerschaft untersucht werden. Lediglich bei 6 Patientinnen war ein Schwangerschaftseintritt aufgrund ausbleibender Wiedervorstellung, Therapieabbruch oder aus anderen Gründen nicht zu eruieren. Bei 45,86 % (83 Patientinnen von 181) konnte ein klinischer Schwangerschaftsnachweis erbracht werden. Bei 50,83 % (92 Patientinnen von 181) wurde im gesetzten Beobachtungszeitraum keine Schwangerschaft festgestellt (siehe Abbildung 18). In der Kontrollgruppe lagen bei 66 von insgesamt 67 Patientinnen Daten zum Schwangerschaftseintritt vor. Die Schwangerschaftsrate liegt in dieser Gruppe bei 37,31 % (25 Patientinnen), bei 61,19 % (41 Patientinnen) ließ sich im weiteren Verlauf keine Schwangerschaft feststellen (siehe Abbildung 19). 3% Schwangerschaft 2% Schwangerschaft 51% 46% ja nein unbekannt 61% 37% ja nein unbekannt Abbildung 18: Schwangerschaftsraten in Prozent bei 181 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Abbildung 19: Schwangerschaftsraten in Prozent bei 67 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 35

41 Schwangerschaftsraten in [%] relativ Ergebnisse Schwangerschaftsraten bezogen auf das Lebensalter bei Erstvorstellung beim PCOS: Abbildung 20 zeigt die Schwangerschaftsraten im PCOS-Kollektiv bezogen auf das Lebensalter in Jahren zum Zeitpunkt der Erstvorstellung. Ausgeschlossen wurden Frauen, bei denen in vitro-maßnahmen durchgeführt wurden. Die Altersgruppen Jahre zeigt die höchste Schwangerschaftsrate mit 46,3 % ,3% 42,6% 40,0% 31,0% < Altersgruppen Abbildung 20: Schwangerschaftsraten bezogen auf die Altersgruppen bei Erstvorstellung von 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten; Patientinnen, bei denen in-vitro- Maßnahmen ergriffen wurden, sind ausgeschlossen. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Schwangerschaftsraten bezogen auf den BMI (kg/m²) bei Erstvorstellung beim PCOS: Bei PCOS-Patientinnen traten die meisten Schwangerschaften bei normgewichtigen Frauen auf. Dies trifft auch auf Frauen zu, bei denen keine sonstigen Reproduktionsmaßnahmen durchgeführt wurden. Die Schwangerschaftsraten bezogen auf den BMI sind in Abbildung 21 und Abbildung 22 dargestellt. 36

42 Schwangerschaftsraten in [%] relativ Schwangerschaftsraten in [%] relativ Ergebnisse ,1% 16,9% 30,1% 13,3% 3,6% Adipositas-Klassifikation Abbildung 21: Schwangerschaftsraten jeweils bezogen auf den BMI (kg/m²) gemäß der Adipositas-Klassifikation der WHO von insgesamt 83 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum; BMI= Body Mass Index; WHO= World Health Organization ,8% 17,7% 30,9% 10,3% 4,4% Adipositas-Klassifikation Abbildung 22: Schwangerschaftsraten jeweils bezogen auf den BMI (kg/m²) gemäß der Adipositas-Klassifikation der WHO von 68 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten; Patientinnen, bei denen in-vitro-maßnahmen ergriffen wurden, sind ausgeschlossen. Die Werte wurden auf eine Nachkommastelle gerundet. BMI= Body Mass Index; IVF= In-vitro-Fertilisation; ICIS= Intrazytoplasmatische Spermieninjektion; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum, WHO= World Health Organization. 37

43 Ergebnisse Vergleich der Schwangerschaftsraten nach verschiedenen Therapien in der PCOS- Gruppe: Bei Betrachtung der Schwangerschaftsraten in den Behandlungsgruppen Monotherapie mit Metformin, Monotherapie mit Clomifen sowie Kombinationstherapie Metformin und Clomifen (insgesamt 147 Patientinnen), konnte bei 43,54 % (64 Patientinnen) aus diesen Behandlungsgruppen das Eintreten einer Schwangerschaft verzeichnet werden. Das beste Ergebnis der Schwangerschaftsraten in den 3 Gruppen zeigt sich nach Kombinationstherapie mit Metformin und Clomifen, mit einer Schwangerschaftsrate von 47,9 % (siehe Abbildung 23). Hiernach sind 23 Frauen von 48 schwanger geworden. Bei 49,17 % (89 Patientinnen) der PCOS-Gruppe erfolgte eine Monotherapie mit Metformin. Hiervon wurden wiederum 41,6 % (37 Patientinnen von 89) schwanger. In der Behandlungsgruppe Monotherapie mit Clomifen trat bei 40 % (4 Patientinnen von 10) im Verlauf eine Schwangerschaft ein. Die anderen Therapien (Kombinationen von Metformin+IVF/ICSI, Clomifen+ Metformin+IVF/ICSI, Clomifen+IVF/ICSI, keine Therapie) zeigt die beste Schwangerschaftsrate mir 55,9 %, es wurden 19 von 34 Frauen schwanger. Abbildung 23: Schwangerschaftsrate bezogen auf die Therapie nach Monotherapie mit Metformin, Kombinationstherapie Metformin und Clomifen, Monotherapie Clomifen und andere (Reproduktionsmaßnahmen alleine oder in Kombination mit den genannten Therapien) von 181 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die sich im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch vorstellten. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 38

44 Schwangerschaftsrate [%] Ergebnisse Vergleich der Schwangerschaftsraten in der PCOS-Gruppe nach Monotherapie Metformin und Vorliegen einer bzw. keiner Insulinresistenz: Für diese Analyse wurden Patientinnen der PCOS-Gruppe miteinander verglichen, bei denen ein Schwangerschaftsnachweis nach Monotherapie mit Metformin vorlag. Die Schwangerschaftsraten wurden für Patientinnen mit und ohne Insulinresistenz berechnet. Bei 16 von 37 Frauen (43,2 %), die nach Monotherapie mit Metformin schwanger geworden sind, lag eine Insulinresistenz vor. 21 von 37 Frauen mit Schwangerschaftsnachweis (56,8 %) und Monotherapie mit Metformin hatten keine Insulinresistenz (siehe Abbildung 24) ,8% ,2% 0 ja Insulinresistenz nein Abbildung 24: Schwangerschaftsraten von insgesamt 37 Patientinnen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm bei unerfülltem Kinderwunsch mit Metformin behandelt wurden. Die Schwangerschaftsraten sind für Patientinnen mit und ohne Insulinresistenz einzeln dargestellt. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Vergleich der Schwangerschaftsraten nach Metforminmonotherapie +/- Clomifen bzw. keine Therapie oder Monotherapie mit Clomifen jeweils mit und ohne Vorliegen einer Insulinresistenz: Für diese Analyse wurden jeweils die Patientinnen der PCOS-Gruppe miteinander verglichen, bei denen in folgenden Konstellationen ein Schwangerschaftsnachweis erbracht werden konnte (siehe Abbildung 25): Vorliegen einer Insulinresistenz und Monotherapie mit Metformin oder in Kombination mit Clomifen: In dieser Konstellation wurden insgesamt 23 von 137 Frauen (16,8 %) schwanger. 39

45 Schwangerschaftsraten [%] Ergebnisse Monotherapie mit Metformin oder in Kombination mit Clomifen ohne Vorliegen einer Insulinresistenz: Bei 36 von 137 Frauen konnte eine Schwangerschaft nachgewiesen werden (26,3 %). Vorliegen einer Insulinresistenz, keine Therapie oder nur Monotherapie mit Clomifen: In dieser Gruppe wurden 3 Frauen von 25 schwanger (12 %). Keine Insulinresistenz und keine Therapie oder nur Monotherapie mit Clomifen: 6 von 25 Frauen (24 %) wurden schwanger ,3% 24,0% ,8% 10 12,0% 5 Insulinresistenz nein 0 ja nein Insulinresistenz ja Abbildung 25: Schwangerschaftsraten von insgesamt 162 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm bei unerfülltem Kinderwunsch alleine mit Metformin oder in Kombination mit Clomifen (137 Frauen) behandelt wurden oder nur eine Therapie mit Clomifen oder keine Therapie erhielten (25 Frauen). Die Schwangerschaftsraten sind jeweils für Frauen mit und ohne Insulinresistenz dargestellt. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum Metformin Monotherapie oder in Kombination mit Clomifen Zeitdauer bis zum Eintritt der Schwangerschaft in Tagen nach Einleitung der Metformintherapie: Es wurde der Zeitraum in Tagen berechnet, welcher bis zum Eintritt einer Schwangerschaft nach Einleitung der Metforminmonotherapie im Schnitt erreicht wurde. Bei 35 40

46 Ergebnisse Patientinnen konnte dieser Zeitraum aus dem Datum des Therapiebeginnes und dem errechnetem Graviditätsdatum berechnet werden. Es zeigt sich im Mittel eine Dauer von 158,6 Tagen bis zum Schwangerschaftseintritt nach Beginn der Metformintherapie (siehe Abbildung 26 und Abbildung 27). Abbildung 26: Zeitdauer in Tagen bis zum Schwangerschaftseintritt nach Therapieeinleitung bei 35 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm bei unerfülltem Kinderwunsch eine Monotherapie mit Metformin erhielten. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 41

47 Ergebnisse Abbildung 27: Tage seit Beginn der Metformintherapie bis zum Schwangerschaftseintritt nach Monotherapie mit Metformin bei 35 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Schwangerschaftsraten bezogen auf das Vorliegen einer Insulinresistenz: Aufgrund mangelnder Daten in der Kontrollgruppe bezüglich des Vorliegens einer Insulinresistenz (ISI und HOMA-Index) wurde zur Analyse der Schwangerschaftsrate im Hinblick auf eine vor Therapieeinleitung diagnostizierte Insulinresistenz oder eines Diabetes mellitus lediglich die PCOS-Gruppe betrachtet. In der PCOS-Gruppe wurden Patientinnen mit niedrigerem HOMA-Index häufiger schwanger als Patientinnen mit einem höheren Index, allerdings ohne Signifikanzniveau (p-wert 0,2794; siehe Abbildung 28). Bei dem etwas seltener bestimmten ISI lässt sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied nachweisen (p-wert 0,8129; siehe Abbildung 29). Übertragen auf die Insulinresistenz bedeutet dies, dass Patientinnen mit Hinweis auf eine Insulinresistenz insgesamt eine etwas schlechtere Schwangerschaftsrate aufweisen. 42

48 Ergebnisse Abbildung 28: HOMA-Index bei Schwangerschaftsnachweis und bei ausbleibender Schwangerschaft von 141 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. HOMA= Homeostasis Model Assessment. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Abbildung 29: Insulinsensitivitätsindex bei Schwangerschaftsnachweis und bei ausbleibender Schwangerschaft von 136 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormonund Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. ISI= Insulinsensitivitätsindex. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 43

49 Ergebnisse Schwangerschaftsraten beim PCOS in Abhängigkeit vom AMH-Spiegel (µg/l)(ausgeschlossen wurden Patientinnen >35 Jahre sowie Patientinnen, bei denen In- Vitro-Maßnahmen wie IVF/ICSI durchgeführt wurden): Bei der Analyse der Schwangerschaftsraten bezogen auf den AMH-Spiegel vor Einleitung einer Therapie zeigt sich ein signifikanter Unterschied mit höherer Schwangerschaftsrate bei Patientinnen mit einem erhöhten AMH-Ausgangswert vor Einleitung einer Therapie (p- Wert 0,0011; siehe Abbildung 30). Der durchschnittliche AMH-Spiegel bei Patientinnen mit einer Schwangerschaft im Verlauf liegt dabei im Mittel bei 9,27 ng/ml, wohingegen der AMH-Ausgangswert bei Patientinnen ohne Schwangerschaftsnachweis im Verlauf bei einem Mittelwert von 6,97 ng/ml liegt. Abbildung 30: AMH-Werte bei Schwangerschaftsnachweis und bei ausbleibender Schwangerschaft von 95 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. Ausgeschlossen wurden Patientinnen 35 Jahre sowie Patientinnen, bei denen in-vitro-maßnahmen wie IVF/ICSI durchgeführt wurden. AMH= Anti-Müller-Hormon; IVF= In-vitro-Fertilisation; ICSI= Intrazytoplasmatische Spermieninjektion; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Schwangerschaftsrate bezogen auf den BMI (Body Mass Index) bei Erstvorstellung: Besteht eine Abhängigkeit beim PCOS zwischen Körpergewicht und Wahrscheinlichkeit des Eintretens einer Schwangerschaft? Bei der Analyse der Schwangerschaftsraten bezogen auf den BMI bzw. Körpergewicht zum Zeitpunkt der Erstvorstellung kann in der PCOS-Gruppe kein signifikanter 44

50 Ergebnisse Unterschied zwischen dem Auftreten der Schwangerschaften beobachtet werden (p-wert 0,6479 für BMI und 0,5031 für Gewicht). In der Kontrollgruppe zeigt sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied in der Schwangerschaftsrate bei unterschiedlichem Ausgangs-BMI (p-wert 0,0787 für BMI bzw. 0,1601 für Gewicht), allerdings zeichnet sich ein schwacher Trend zu vermehrten Schwangerschaften bei niedrigerem Ausgangs-BMI ab. Die folgende Graphik zeigt die entsprechenden Boxplotpaare (Abbildung 31). Abbildung 31: BMI-Werte (kg/m²) bei Schwangerschaftsnachweis und bei ausbleibender Schwangerschaft von 172 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) und 61 Frauen ohne PCOS (Kontrollen), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. BMI= Body Mass Index; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Schwangerschaftsrate beim PCOS bezogen auf den Freien Androgenindex (FAI): Patientinnen mit einem niedrigem FAI wurden signifikant häufiger schwanger (p-wert 0,0272) als Frauen, die bei Erstvorstellung einen etwas höheren FAI aufwiesen (siehe Abbildung 32). 45

51 Ergebnisse Abbildung 32: FAI-Werte bei Schwangerschaftsnachweis und bei ausbleibender Schwangerschaft von 162 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. FAI= Freier Androgenindex; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Lebendgeburten im Patientenkollektiv: In der PCOS-Gruppe konnte eine Lebendgeburt bei 21,7 % (18 Patientinnen von 83 schwangeren) nachverfolgt werden. In der Kontrollgruppe lagen bei 7 von insgesamt 25 schwangeren Patientinnen (28 %) Daten zu einer Lebendgeburt vor. 6 Patientinnen hatten tatsächlich eine Lebendgeburt, 1 Patientin hatte einen Abort erlitten. 46

52 Ergebnisse 3.3. Anti-Müller Hormon (AMH) und PCOS AMH-Spiegel kurz vor Graviditätseintritt: Hierzu wurde der AMH-Spiegel max. 2 Monate vor Schwangerschaftseintritt betrachtet. Bei den insgesamt 21 Patientinnen zeigt sich ein AMH-Spiegel von 9,2 ng/ml kurz vor Schwangerschaftseintritt (siehe Abbildung 33). Abbildung 33: AMH-Werte spätestens 2 Monate vor Schwangerschaftseintritt von 21 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. AMH= Anti-Müller Hormon. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. AMH und Körpergewicht bzw. BMI im Gesamtkollektiv ( PCOS und Kontrollen): In der Regressionsanalyse des AMH-Spiegel und des BMI im Gesamtkollektiv kann kein statistischer Zusammenhang zwischen beiden Parametern gezeigt werden (r²=0,0135). Somit sind AMH-Spiegel und Körpergewicht in unserem Patientenkollektiv unabhängig voneinander. AMH und BMI beim PCOS: In der Regressionsanalyse des AMH-Spiegel und des BMI beim PCOS kann ebenfalls kein statistischer Zusammenhang zwischen beiden Parametern gezeigt werden (r²=0,0174). 47

53 Ergebnisse AMH und Insulinresistenz im Gesamtkollektiv (PCOS und Kontrollen): Auch in der Analyse des Zusammenhanges zwischen AMH- Spiegel und dem Vorliegen einer Insulinresistenz (ISI-Matsuda r²=0,0022 und HOMA-Index r²=0,0021) können keine statistischen Zusammenhänge beider Variablen gezeigt werden. Somit sind im vorliegenden Patientenkollektiv AMH-Spiegel und das Vorliegen einer Insulinresistenz unabhängig voneinander. AMH-und LH-Spiegel beim PCOS: Bei der Untersuchung eines statistischen Zusammenhangs zwischen AMH-Spiegel und dem LH-Spiegel in der PCOS-Gruppe kann kein Zusammenhang zwischen beiden Parametern gezeigt werden (siehe Abbildung 34). Abbildung 34: Statistischer Zusammenhang zwischen AMH-Spiegel und LH-Spiegel von 118 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. Die Daten wurden zum Zeitpunkt der Erstvorstellung erhoben; r²= 0,0477; r²= 1 perfekter Zusammenhang, r²= 0 kein Zusammenhang. AMH= Anti-Müller Hormon; LH= Luteinisierendes Hormon; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 48

54 Ergebnisse AMH und FAI beim PCOS: Die Regressionsanalyse zwischen AMH-Spiegel und FAI ergibt keinen statistischen Zusammenhang (siehe Abbildung 35). Abbildung 35: Statistischer Zusammenhang zwischen AMH- Spiegel und FAI von 118 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden; r²= 0,0082; r²= 0 perfekter Zusammenhang, r²= 0 kein Zusammenhang. AMH= Anti-Müller Hormon; FAI= Freier Androgenindex; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. 49

55 Ergebnisse 3.4. Metabolische und hormonelle Veränderungen unter Metformintherapie Es wurden Veränderungen von Körpergewicht, AMH-Spiegel und FAI unter Metformintherapie betrachtet. Zur Analyse wurden nur Werte herangezogen, welche frühestens 3 und spätestens 12 Monate nach Einleitung einer Metformintherapie bestimmt wurden. Die Analyse wurde für die Monotherapie mit Metformin und Metformin +/- andere Therapie durchgeführt. Die entsprechenden Mittelwerte mit Standardabweichungen, Differenzen vor und nach der Therapie sowie die entsprechende statistische Signifikanz (p-wert <0,05 ist statisitsch signifikant) sind in Tabelle 9 und Tabelle 10 wiedergegeben. Tabelle 9: Metabolische und hormonelle Veränderungen unter Therapie mit Metformin +/- andere Therapien von Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. In runden Klammern (n) ist jeweils die Anzahl der Patientinnen angegeben, bei denen Daten zur Auswertung vorlagen oder erhoben wurden. p-wert <0,05 ist statistisch signifikant *. FAI= Freier Androgenindex; AMH= Anti- Müller Hormon; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Parameter Vor Behandlung Nach Differenz p-wert/ (n) 3-12 Monaten Signifikanz Therapie Körpergewicht (Kg) 89,59±21,91 (21) 88,29±23,75 (21) -1,42±7,05 (21) 0,8410 FAI 9,20±6,38 (17) 5,34±4,85 (17) -3,86±1,94 (17) 0,0558 AMH (ng/ml) 8,08±2,90 (15) 6,72±2,43 (15) -1,36±1,60(15) 0,

56 Ergebnisse Tabelle 10: Metabolische und hormonelle Veränderungen unter alleiniger Therapie mit Metformin von Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm und/oder in der Kinderwunschsprechstunde der Praxisklinik Frauenstraße Ulm mit unerfülltem Kinderwunsch behandelt wurden. In runden Klammern (n) ist jeweils die Anzahl der Patientinnen angegeben, bei denen Daten zur Auswertung vorlagen oder erhoben wurden. p-wert <0,05 ist statistisch signifikant *. FAI= Freier Androgenindex; AMH= Anti- Müller Hormon; MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Parameter Vor Behandlung Nach Differenz p-wert/ (n) 3-12 Monaten Signifikanz Therapie Körpergewicht (Kg) 98,40±22,76(11) 98,85±25,54 (11) 0,46±10,32 (11) 0,9653 FAI 9,23±6,97 (10) 4,37±2,88 (10) -5,36±2,39 (10) 0,0375* AMH (ng/ml) 6,61±2,70 (7) 5,69±2,94 (7) -0,91±1,51 (7) 0,

57 Diskussion 4. Diskussion Beim PCOS handelt es sich um eine komplexe endokrine Funktionsstörung, die sich insbesondere in einer Follikelreifungsstörung äußert und klinisch mit heterogenen Symptomen einhergeht. Das PCOS ist die häufigste endokrinologische Erkrankung in der reproduktiven Lebensphase der Frau und gleichzeitig die häufigste Ursache für Sterilität bei Frauen in Folge von Zyklusstörungen. Damit stellt das PCOS ein dringendes klinisches Problem dar. Im Pathomechanismus des PCOS spielt unter anderem Insulin eine wichtige Rolle. So gewann das orale Antidiabetikum Metformin zunehmend an Bedeutung in der Therapie des PCOS. Die erste Studie die sich mit Metformin in der Therapie des PCOS beschäftigte, wurde bereits 1994 veröffentlicht [50]. Es handelt sich um eine unkontrollierte Studie, in der 26 adipöse Frauen mit PCOS für 8 Wochen mit Metformin behandelt wurden. Daraufhin folgten zahlreiche weitere Studien über die Wirkung von Metformin beim PCOS entweder als Monotherapie [31] oder in Kombination mit Clomifen [20, 39, 40]. Die Behandlung des PCOS bei unerfülltem Kinderwunsch mit Metformin hat sich in den letzten Jahren durch pathophysiologische Erkenntnisse und positive Therapieerfolge als Therapieansatz etabliert. Metformin gilt primär in der medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 als Therapie der Wahl und ist hierfür offiziell zugelassen. Auf eine Erweiterung des Zulassungsbereiches von Metformin für die Kinderwunschbehandlung beim PCOS ist allerdings nicht zu hoffen. Grund dafür ist unter anderem die mangelnde Studienlage bezüglich eines quantitativ oder qualitativ höheren Nutzens gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie (entsprechend der Voraussetzungen im Zulassungsverfahren für Arzneimittel [7]). Trotz der Fortschritte in der Therapie des PCOS bleiben viele Frauen mit PCOS auch nach Therapie mit Metformin (und/oder Clomifen) steril, dann erfolgt sinnvollerweise häufig die Vorstellung beim Reproduktionsmediziner für die Einleitung weiterer reproduktionsmedizinsicher Maßnahmen. Aber auch durch Maßnahmen, wie In-vitro Fertilisation, lässt sich die durch das PCOS verursachte Sterilität bzw. Infertilität in vielen Fällen nicht behandeln. Ferner gibt es bislang keine Empfehlungen über die optimalen Zeitabläufe der verschiedenen Therapiestufen. 52

58 Diskussion Primäres Ziel dieser Arbeit war, die Therapieergebnisse unterschiedlicher, in der Praxis außerhalb kontrollierter Studien gewählter Therapieansätze für Patientinnen mit PCOS und unerfülltem Kinderwunsch miteinander zu vergleichen und die optimalen Zeiträume für die Therapiestufen zu definieren. Es wurde die Frage gestellt, ob verschiedene Faktoren identifizierbar sind, die Einfluss auf den Schwangerschaftserfolg beim PCOS nehmen und die in der Schwangerschaftsberatung von Frauen mit PCOS und unerfülltem Kinderwunsch herangezogen werden können. Da randomisierte Behandlungsstudien eines unerfülltem Kinderwunsches mit solch komplexen Therapieansätzen (von der täglichen Metformineinnahme über zyklische Stimulationsbehandlung bis hin zu reproduktiven Maßnahmen) in der Realität kaum umsetzbar sind, erlaubt die vorliegende Beobachtungsstudie bei einem interdisziplinären Therapieansatz eine durchaus realistische Beurteilung des Therapieerfolges. Im Folgenden werden zunächst die Schwangerschaftsraten nach verschiedenen Therapieansätzen miteinander verglichen und diskutiert. Anhand der Ergebnisse wird ein mögliches therapeutisches Vorgehen erstellt. Ferner werden verschiedene Faktoren diskutiert, die Einfluss auf den Schwangerschaftserfolg beim PCOS nehmen könnten. Die Wirkmechanismen von Metformin beim PCOS sowie die Anwendung von Metformin auch ohne Vorliegen einer Insulinresistenz werden anhand der gewonnen Ergebnisse mit der aktuellen Studienlage abgeglichen. Des Weiteren wird auf die Bedeutung des AMH beim PCOS und auf die möglichen Anwendungsgebiete in der Kinderwunschbehandlung (AMH als Verlaufsparameter der Metformintherapie; AMH als prädiktiver Faktor für Schwangerschaftserfolg) eingegangen. Zuletzt werden die Auswertungsergebnisse von BMI/Körpergewicht/Insulinresistenz, Zyklus-und Schilddrüsenfunktionsstörungen beim PCOS herausgegriffen und mit den Ergebnissen anderer Studien verglichen. Schwangerschaftsraten nach verschieden Therapieansätzen Die Metformin-Therapie ist in der Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches beim PCOS sinnvoll, weil sie zu einer Zunahme der spontanen Schwangerschaften führt. Dies geht aus den Erkenntnissen von Studien und der langjährigen Erfahrung mit Metformin in der Kinderwunschbehandlung hervor [22, 31]. Mit einer Schwangerschaftsrate von 41,6 % nach alleiniger Therapie mit Metformin in unserem PCOS-Kollektiv, kann dieser 53

59 Diskussion Sachverhalt bestätigt werden. Dabei traten die meisten Schwangerschaften innerhalb von 300 Tagen auf (siehe Abbildung 36) und im Mittel nach einer Behandlungsdauer von 158,6 Tagen. Abbildung 36: Zeitdauer in Tagen bis zum Schwangerschaftseintritt bei 35 Frauen mit Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), die im Zeitraum 09/ /2012 im Hormon-und Stoffwechselzentrum (MVZ Endokrinologikum) Ulm bei unerfülltem Kinderwunsch eine Monotherapie mit Metformin erhielten. 90 % der Schwangerschaften unter alleiniger Metformintherapie erfolgten in den ersten 300 Tagen (etwa 10 Monate) nach Therapieeinleitung. MVZ= Medizinisches Versorgungszentrum. Nach Monotherapie mit Clomifen wurde eine Schwangerschaftsrate von 40 % erreicht, nach der Kombinationstherapie mit Metformin und Clomifen konnte eine Schwangerschaftsrate von 47,9 % erreicht werden. Mathur und Mitarbeiter beschrieb in einem Review Artikel von 2008 ebenfalls eine Verbesserung der Schwangerschaftsraten nach der Kombinationstherapie mit Metformin und Clomifen, wobei ein Therapievorteil besonders der zusätzlichen Wirkung des Metformin bei clomifenresistenten Patientinnen oder bei PCOS-Patientinnen mit Insulinresistenz zugeschrieben wurde [27]. Die höchste Schwangerschaftsrate mit 55,9 % zeigten Patientinnen, bei denen entweder nur oder zusätzlich in vitro Fertilisationsmaßnahmen ergriffen wurden (siehe Abbildung 23). Verglichen mit den Daten des Deutschen IVF-Registers von 2011 [5] ist die Schwangerschaftsrate damit sogar verhältnismäßig hoch. Im Jahr 2001 konnten bei durchgeführten IVF-, ICSI-, IVF/ICSI-Behandlungen klinische Schwangerschaften erreicht werden, d.h. es wurde eine Schwangerschaftsrate von 28,47 % erreicht. 54