Neue Antikoagulantien und ihre Reversion

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1 Perioperatives Management der Gerinnungsstörung, Interdisziplinäre Arbeitgemeinschaft für Klinische Hämotherapie IAKH Neue Antikoagulantien und ihre Reversion Sibylle A. Kozek-Langenecker Univ.-Klinik für Allgemeine Anästhesie und Intensivmedizin B Medizinische Universität Wien

2 Übersicht keine neuen Prinzipien Sensibilisierung für das perioperative Blutungsrisiko durch gerinnunghemmende Therapie Suche nach Wirkungsreversion Problematik: keine systematischen Studien < anekdotische Berichte keine evidenz-basierte take-home message klinisch relevante und theoretische Strategien Manifestation des Dilemmas des Gerinnungs- und Drugmonitoring

3 Klinisch relevante Varianten der antithrombotischen Dauertherapie Kumarin: Marcoumar (Xi-)Melagatran: Exanta Aspirin: ThromboASS ADP Rezeptor Antagonist: Plavix, Tiklid GP IIb/IIIa Inhibitor: Aggrastat, Integrilin Phytopharmaka: Ginkgo (Tebofortan, Ceremin ), Ginseng (Supradyn vital plus), Ingwer (Zintona ), Knoblauch (Kwai, Biogelat)

4 Bitte Zutreffendes ankreuzen, unterstreichen, bzw. ergänzen: 0 Ist bei Ihnen jemals eine Blutgerinnungsstörung oder Thrombose festgestellt worden? N Nein N Nein J Ja J Ja Zusatzfragen u. Notizen des Arztes: wenn JA Diagnose erfragen 2 Beobachten Sie folgende Blutungsarten - auch ohne erkennbaren Grund? 1a Nasenbluten (ohne andere Ursachen wie Schnupfen, trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.) N Nein J Ja immer schon nur saisonal HNO-Befund vorhanden bei Medikamenteneinnahme arterielle Hypertonie b blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (auch am Körperstamm, auch ohne sich anzustoßen) N Nein J Ja unfallträchtige Tätigkeiten immer schon bei Medikamenteneinnahme c Gelenksblutungen, Blutungen in Weichteile oder Muskel 2 Beobachten Sie bei Schnittwunden und/oder Schürfwunden ein längeres Nachbluten? N Nein N Nein J Ja J Ja über 5 Minuten typische Verletzung, Nassrasur bei Medikamenteneinnahme Gab es in Ihrer Vorgeschichte längeres / verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen? N Nein J Ja über 5 Minuten war Nachbehandlung nötig bei Medikamenteneinnahme Gab es in Ihrer Vorgeschichte eine verstärkte Blutung während oder nach Operationen? N Nein J Ja welche Operation war die Blutung tatsächlich über der Norm Heilen Ihre Wunden schlecht ab? N Nein J Ja lange nässend, klaffend Vereitern Kelloidbildung Gab / gibt es in Ihrer Familie (Blutsverwandtschaft) Fälle von Blutungsneigung? 7a Nehmen oder nahmen Sie in letzter Zeit Medikamente zur Blutverdünnung ein? (z.b. Sintrom, Marcoumar, Plavix, Tiklide, Thrombo-ASS, Herz-ASS, Colfarit etc.) N Nein N Nein J Ja J Ja Verwandtschaftsgrad Diagnose bekannt 2 Blutungsneigung seit Medikamenteneinnahme b Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein, auch frei-verkäufliche (nicht vom Arzt verordnete)? (z.b. Aspirin, Thomapyrin, Voltaren, Proxen, Seractil, Xefo etc.) N Nein J Ja 8 Zusatzfrage an Patientinnen: Sind Ihre Monatsblutungen verlängert (> 7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Binden/Tamponwechsel)? N Nein J Ja seit Menarche 2 Konsequenzen: (0) keine; (1) Medikamentenanamnese; (2) Konsultation: Gerinnungsteam; (3) Konsultation: Facharzt für HNO; (4) Konsultation: Internist; (5) Befundaushebung; (6) Konsultation: Internist/Chirurg und ev. Karenz und Bridging ÖGARI, Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung 2006

5 Varianten der Thromboseprophylaxe Dalteparin: Fragmin Enoxaparin: Lovenox Nadroparin: Fraxiparin Fondaparinux: Arixtra unfraktioniertes Heparin Danaparoid: Orgaran Hirudin: Refludan Argatroban: Argatra indirekte Thrombinhemmung Heparin Thrombin Antithrombin direkte Thrombinhemmung Direkter Thrombin Inhibitor Thrombin

6 Notfallpatient mit antithrombotischer Therapie Trauma: operative Blutung Fremdblutbedarf

7 Revision unter Thromboseprophylaxe erhöhtes Blutungsrisiko Kakkar, Lancet 1993;341:259 Oden BMJ 2002;325:1073 Samama. Can J Anaesth 2002;49:S26 Stafford-Smith.Can J Anaesth 1996;43:129 Schröder. Reg Anesth Pain Med 1998;23:183

8 Therapiepausen - Antithrombotika vor Intervention nach Intervention unfraktioniertes Heparin 4 h 1 h LMWH (low dose) 12 h 4 h LMWH (high dose) 24 h 4 h Kumarine ca. 48 h sofort Fondaparinux (Arixtra ) 36 h 12 h Argatroban (Argatra ) 4 h 4 h Hirudine (Refludan ) 10 h 4 h Heparinoide (Orgaran ) ca. 48 h 4 h Kozek. A&IC News 2004;54:20 Update 2006 Kozek. Anaesthesist 2005;54:476

9 Therapiepausen - Thrombozytenfunktionshemmer vor Intervention nach Intervention Clopidogrel (Plavix ) 7 Tage sofort Azetylsalizylsäure (Aspirin ) 48 h / 72 h sofort NSAR (z.b. Voltaren ) 3 x HWZ sofort Abciximab (ReoPro ) 2 Tage 4 h Eptifibatid (Integrilin ) 8 h 4 h Tirofiban (Aggrastat ) 8 h 4 h Iloprost (Ilomedin ) 2 h sofort Epoprostenol (Flolan ) 30 min sofort

10 Möglichkeiten der Reversion Antidot Protamin Vitamin K 1 prothrombotische Gerinnungstherapie PPSB FEIBA, rviia Desmopressin Aprotinin Corticoide apparative Elimination Hämodialyse, Hämofiltration Plasmapherese Normothermie, Hömoostase, rasch abbaubare HES Powner. Neurosurgery 2005;57: Warkentin. Can J Anesth 2002;49:S11-25

11 Medikamentöse Strategie PPSB X IXa DDAVP Faktor VIIIa + Ca ++ IX PPSB Thrombos+ Va + Ca ++ Xa VIIa + Ca ++ PPSB VII tissue factor Prothrombin thrombin PPSB aktivierte DDAVP Thrombos V, VIII, IX, XI, XIII Protamin Vitamin K Xa aktivierte Thrombos + Va FFP+ Ca ++ Prothrombin FVIIa Thrombinburst Fibrinogen Faktor Fibrin Antifibrinolytika

12 1-Deamino-8-D-Arginin-VasoPressin (DDAVP) Octostim Indikation: vwd, Hämophilie A, Thrombopathie, Urämie Cattaneo. EJA 1997;14:10. Di Michele. Am J Hematol 1990;33:39 Wirkmechanismus: VIII, vwf Freisetzung und t-pa Freisetzung Kaufmann. J Thromb Haemost 2003;1:682. Wall. Blood 1998;91:529 zellulärer Effekt auf Thrombozyten Lethagen. EJA 1997;14:1 keine NW auf Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt Ruzicka. Pharmacol Toxicol 2003;92:137. Lethagen. Hematology 1994;69:173 (Review)

13 Antifibrinolytika und Thrombozytenfunktion Hemmung der PAR1-vermittelten Aggregation Day. Ann Thorac Surg 2006;90:12-6. Day. Circulation 2004:110: Poullis. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120:370-8 Hemmung der ADP- und TRAP-aktivierten GP IIb/IIIa- und P-Selektin Expression, ADP-induzierten Aggregation Kozek. Anesth Analg 2000;90:12-6 indirekte Hemmung via Kallikrein, Plasmin, Thrombin Taylor. Trans Alt Trans Med 2004;6:39-46

14 Corticoide und Thrombozytenfunktion Steigerung von P-Selektin Expression Steigerung von von Willebrand Faktor im Plasma Jilma B. Thromb Haemost 2005; Glukocorticoid-Rezeptor vermittelte Hemmung der Thrombozytenfunktion Moraes LA. Blood 2005,106,13:

15 Maschinelle Elimination Molekulargewicht? Plasmaproteinbindung?

16 Reversierung: Argatroban Argatra FFP Yee. Ann Pharmacother 2006;40:336-9 (Fallbericht) keine Eliminierbarkeit mit Hämodialyse Murray. Kidney Int 2004;66:

17 Reversierung: Fondaparinux Arixtra Protamin unwirksam, Heparinase wirksam Yu. Thromb Res 2000;100:549 rviia Probanden: 90 µg/kg, Repetition nach 2-6 h Bijsterveld. Circulation 2002;106:2550 Lisman. J Thromb Haemos 2003;1:2368 Levi. Semin Hematol 2004;41:65 (Review) in vitro: keine komplette Reversierung Gerotziafas. Thromb Haemost 2004;91:531 Plasmapherese

18 Reversierung: Lepirudin Refludan FEIBA PPSB Diehl. Haemostasis 1995;25:182 (Tierversuch, CT) Fareed. Haemostasis 1991;21:64 (Tierversuch, blood loss) Irani. Am J Cardiol 1995;75:422 (Fallbericht) Butler. BCF 1993;4:459 (Tierversuch, CT) rviia partiell effektiv rviii und Vueffe Fareed. Haemostasis 1991;21:64

19 Reversierung: Lepirudin Refludan Hämodialyse Greinacher. Circulation 2001;103:1479 Hämofiltration Frank. Kidney Int 1999;72:S41. Mann. J Heart Lung Transplant 2005;24:222 DDAVP Tierversuch Bove. Thromb Haemost 1996;75:471 (blood loss) Butler. BCF 1993;4:459 (CT) in vitro Ibbotson. Thromb Haemost 1991;23:64 (aptt) Probanden Amin. Thromb Haemost 1997;77:127 (aptt)

20 Reversierung: Heparine Protamin 1 mg pro 100 anti-fxa Hirsh. Chest 2004;126:188S-203S nur ca. 60% der Wirksamkeit bei LMWH Massonnet-Castel Haemostasis 1986;16:139 Reversierung: abhängig von S-Gehalt, nicht MG Crowther. BJH 2002;116:178

21 Reversierung: Heparine Heparinase-I (Neutralase) Heres. Anesth Analg 2001;93: % anti-iia, 70% anti-xa HWZ: 12 min chromogene Substanzen in vitro: 4-20 x potenter als Protamin anti-iia, anti-xa Schick. Thromb Haemost 2001;85:482. Blood 2004;103:1356

22 Reversierung: Heparine rviia Jaschinski. Anesth Analg 2004;99:1872 (Fallbericht) Hu. Mayo Clin Proc 2004;79:827 (Fallbericht) Ng. Ann Hematol 2003;82:257 (Fallbericht) Kubisz. Hematology 2004;9:317 high dose LMWH: partielle Reversierung (Tierversuch) Chan. J Thromb Haemost 2003;1:760 keine Eliminierbarkeit mit Hämodialyse Baumelou. Nephron 1994;68:202

23 Reversierung: Danaparoid Orgaran Protamin vernachlässigbar, Heparinase (in vitro) Zmuda. Am J Clin Pathol 2000;113:725 chromogene Substanzen (präklinisch) Schick. Thromb Haemost 2001;85:482 Gerinnungsfaktoren Plasmapherese

24 Reversierung: Kumarine Vitamin K mg i.v. (Wirkung in 4-6 h, bis 12 h) Gerinnungsfaktoren PPSB, FEIBA: 1 IE / kg erhöht NT um ca. 1% Frischplasma: 5-15 ml / kg Warkentin, Crowther. Can J Anesth 2002;49:S11-25 rviia Berntorp. Semin Thromb Hemost 2000;26:433 Deveras. Ann Intern Med 2002;137:884. Kubisz. Hematology 2004;9:317. Fewel. Neurocrit Care 2004;1:19-29

25 Reversierung: Acetylsalizylsäure Aspirin Thrombozytenstimulation DDAVP Beck. Semin Thromb Hemost 1995;21:32 Peter. BJH 2002;117:658 Thrombozytenkonzentrat Aprotinin Samama. Can J Anaesth 2002;49:S26 Murkin JM. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:554-61

26 Reversierung: Clopidogrel Plavix, Ticlopidin Tiklid Thrombozytenstimulation DDAVP: Beck. Semin Thromb Hemost 1995;21:32 Calenda. Presse Med 1988;12:1712 (Fallbericht) Nacul. Pharm World Sci 2004;26:6 (Fallbericht) Aprotinin, Corticoide: rviia: Herbert. Thromb Res 1993;71:433 (Tierversuch) Kovesi. Br J Anaesth 2002;88:158 van der Linden. Circulation 2005;112:I-276 (Level 1) Lindvall. Ann Thorac Surg 2005;80:922 (Level 1) Heymann. Heart Surg Forum 2005;8:E39 (Fallbericht) Thrombozytenkonzentrat Plasmapherese

27 Reversierung: Tirofiban Aggrastat, Eptifibatid Integrilin, Abciximab ReoPro DDAVP begünstigt Normalisierung der PFA-CT Reiter. Blood 2003;102:4594 Thrombozytenkonzentrat Abciximab Scarborough. Circulation 1999;100:437 Eptifibatid, wenn kombiniert mit DDAVP Reiter. Transfusion. 2005;45:420 Hämofiltration, Hämodialyse Eptifibatid, Tirofiban rviia Stepinska. Thromb Haemost 2002;87:355

28 Notfallmäßige Reversierung - Antithrombotika medikamentöse Therapieoptionen physikalische Elimination unfraktioniertes Heparin LMWH Antidot: Protamin Antidot: Protamin (eingeschränkt wirksam) rviia Kumarine Antagonist: Vitamin K 1 PPSB, FEIBA, rviia Frischplasma Fondaparinux (Arixtra ) rviia Plasmapherese Heparinoide (Orgaran ) PPSB, rviia Plasmapherese Hirudine (Refludan ) Argatroban (Argatra ) PPSB, FEIBA, rviia DDAVP Frischplasma Hämofiltration

29 Notfallmäßige Reversierung Thrombozytenfunktionshemmer medikamentöse Therapieoptionen physikalische Elimination Acetylsalizylsäure (Aspirin ) ADP Rezeptor-Antagonisten (Plavix, Tiklid ) Abciximab (ReoPro ) Tirofiban (Aggrastat ) Eptifibatid (Integrilin ) Iloprost (Ilomedin ) Epoprostenol (Flolan ) DDAVP, Tz-Konzentrat DDAVP, Tz-Konzentrat, Aprotinin, (Corticoid) rviia Tz-Konzentrat, DDAVP rviia Tz-Konzentrat + DDAVP rviia DDAVP, Tz-Konzentrat Plasmapherese Hämofiltration Zeit, Hämofiltration

30 Effektivität der Reversion Thrombozytenzahl anti-xa Va + Ca ++ prothrombin X Xa VIIIa + Ca ++ VIIa + Ca ++ VII thrombin XIIIa XIa XIIa fibrinogen fibrin fibrin net IX IXa XI HEPTEM, ECTEM tissue factor aptt ECT NT Fibrinogenspiegel

31 Effektivität der Reversion von Thrombozytenfunktionshemmern, Vorhersage der Wirkung

32 Ex vivo-spiking mit Dexamethason bei COX-1-induzierter Aggregationshemmung in der Impedanzaggregometrie 90 Multiplate Thrombozytenfunktionstestung * * * * * * Kontrolle Diclofenac Diclofenac + Dexamethason Dexamethason aggregation (AU) velocity (AU/min) AUC (AU*min/10) Kollagen-induzierte Aggregation. * p < 0.05 versus control.

33 Ex vivo-spiking mit Desmopressin und Aprotinin bei COX-1-induzierter Aggregationshemmung in der Impedanzaggregometrie Multiplate platelet function analysis Control DDAVP A 50 A 200 D * * * * D + DDAVP D + A 50 D + A 200 aggregation (AU) velocity (AU/min) AUC (AU*min/10) Diclofenac (D), Desmopressin (DDAVP), Aprotinin low (50 KIU; A 50) und high (200 KIU; A 200). Kollagen-induzierte Aggregation. * p < 0.05 versus control.

34 Viele offene Fragen Indikationen: Quantifizierung des Ischämierisikos Vergleich der Reversionsstrategien Dosisangaben: kontrollierte klinische Studien fehlen Fibrinogen, von Willebrand Faktor, F XIIIa Drugmonitoring: welcher Test? welche Grenzwerte?

35 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

36 Reversierung: Exanta FEIBA (II, VIIa, IXa, X), Va: Gerinnungstest in vitro: Bostrom. BCF 2004;15:25 Tierversuch: Elg. Thromb Res 2001;101:159 FEIBA, aber nicht PPSB rviia: Gerinnungstest, Blutverlust Tierversuch: Elg. Thromb Res 2001;101:159 FEIBA > rviia Elg. Thromb Res 2001;101:145 rviia: Gerinnungstest nicht mit 90 µg/kg Probanden: Woltz. Thromb Haemost 2004;91:1090

37 Reversierung: Exanta Hämodialyse Eriksson. International Congress on Thrombosis 2004 chromogenes Substrat als Antidot Bodendiek. Haemostaseologie 2003;23:97