Medizinische Fakultät der Universität Ulm. Aus der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie. Leiter: Prof. Dr. med.

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1 Medizinische Fakultät der Universität Ulm Aus der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Leiter: Prof. Dr. med. Doris Henne-Bruns Die (99m)Technetium Methoxy-Isobutyl- Isonitril (MIBI) - Szintigraphie als präoperatives diagnostisches Verfahren zur Beurteilung der Dignität von Schilddrüsenknoten Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Vorgelegt von Silke Steiner Geburtsort: Augsburg 2015

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Theresia Weber 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Ambros Beer Tag der Promotion:

3 INHALTSVERZEICHNIS Abkürzungsverzeichnis... III 1. Einleitung Definition und Epidemiologie der Struma nodosa Häufigkeit und Prognose von Schilddrüsenkarzinomen Etablierte diagnostische Verfahren zur Dignitätsabklärung Anamneseerhebung Körperliche Untersuchung Labor Sonographie der Schilddrüse Schilddrüsenszintigraphie Feinnadelaspirationszytologie (99m)Technetium-Methoxy-Isobutyl-Isonitril (MIBI)-Szintigraphie der Schilddrüse Zielsetzung der Arbeit Patienten und Methoden Patientenkollektiv Anamnese, klinische und laborchemische Untersuchung Sonographie der Schilddrüse und der Nebenschilddrüsen (99m)Technetium-Pertechnetat-Szintigraphie Feinnadelaspirationszytologie (99m)Technetium-Methoxy-Isobutyl-Isonitril (MIBI)-Szintigraphie Operative Therapie Histopathologische Untersuchung Statistik Ergebnisse Klinische und laborchemische Befunde des Patientenkollektivs Sonographie (99m)Technetium-Pertechnat-Szintigraphie Feinnadelaspirationszytologie (99m)Technetium-Methoxy-Isobutyl-Isonitril (MIBI)-Szintigraphie Histopathologische Untersuchung Korrelation der präoperativen Untersuchungsergebnisse mit denen der histopathologischen Untersuchung Vergleich der einzelnen diagnostischen Verfahren für die Dignitätsbeurteilung I

4 4. Diskussion Zusammenfassung Literatur II

5 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ABC ATP binding cassette AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften BCRP breast cancer resistance protein B-Mode Brightness mode bzw. beziehungsweise cm Zentimeter d. h. das heißt DTC differentiated thyroid carcinoma EDTA Ethylendiamintetraacetat FMTC familial medullary thyroid carcinoma FNA(C) fine-needle aspiration (cytology) FN falsch negativ FP falsch positiv FTC follicular thyroid carcinoma FT3 freies Trijodthyronin FT4 freies Thyroxin ggf. gegebenenfalls H. E. Hämatoxylin Eosin m männlich mbq mega-becquerel MEN multiple endokrine Neoplasie mg Milligramm miu milli-international Unit MHz Megahertz MIBI Methoxy-Isobutyl-Isonitril MIFTC minimal-invasive follikuläre Schilddrüsenkarzinom ml Milliliter mm Millimeter III

6 mmol - Millimol MRP multidrug resistance protein MTC medullary thyroid cancer n Anzahl Na99mTcO4 Natrium-99m(egastabil)Technetium-Pertechnetat NSD Nebenschilddrüsen Pat. Patient(en)/Patientin(nen) PDTC poorly differentiated thyroid carcinoma Pg - Pikogramm P-gp P-Glycoprotein phpt primärer Hyperparathyreoidismus p. i. post injectionem PTC papillary thyroid carcinoma PTH Parathormon PTMC papillary thyroid microcarcinoma p-wert englisch: p(robability)-value RET Rezeptor Thyrosinkinase ROI Region of Interest RN richtig negativ RP richtig positiv SPECT single photon emission computed tomography Sv Sievert S2-Leitlinie Stufe 2-Leitlinie = bestimmte Kategorie in der Klassifikation von Leitlinien: eine formale Konsensfindung oder eine formale Evidenz-Recherche bilden die Grundlage t 1/2 Halbwertszeit Tc Technetium Tg Thyreoglobulin TNM T(umor) N(odes) M(etastases) TPO Thyroideaperoxidase TRAK Thyreotropin-Rezeptor-Autoantikörper TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon IV

7 UTC undifferentiated tyroid carcinoma w weiblich WIFTC widely invasive thyroid carcinoma z. B. zum Beispiel 123-I 123-J V

8 1. EINLEITUNG 1.1 DEFINITION UND EPIDEMIOLOGIE DER STRUMA NODOSA Knotige Raumforderungen gehören zu einer der häufigsten Ursachen für morphologische Veränderungen des Schilddrüsengewebes. Finden sich derartige Läsionen, so wird, unabhängig vom Schilddrüsenvolumen, von einer Struma nodosa gesprochen. Entsprechend der Anzahl der nachzuweisenden Schilddrüsenknoten erfolgt eine Differenzierung zwischen der Struma uninodosa und der (in Jodmangelgebieten) häufiger anzutreffenden Struma multinodosa. Bei etwa 4-7 % der Bevölkerung finden sich tastbare Schilddrüsenknoten. In Gebieten mit unzureichender Jodversorgung treten durch den jodmangelbedingten reaktiven Wachstumsreiz auf die Thyreozyten knotige Läsionen im Schilddrüsengewebe wesentlich häufiger auf. Die Prävalenz sonographisch nachweisbarer Knoten schwankt in Abhängigkeit von ethnischer Herkunft, familiärer Veranlagung und Jodversorgung zwischen 19 und 62 % [11, 23, 29, 76, 77]. Die weltweit größte epidemiologische Erhebung zu dieser Thematik wurde 2001/2002 in Deutschland im Rahmen der Papillon-Studie an Berufstätigen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren durchgeführt [59]. Die Ergebnisse zeigen die oftmals unterschätzte Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen auf. Hierzu wurden ausschließlich Daten von Personen ohne Vorbefund erfasst. Dabei lag der Bundesdurchschnitt für krankhafte Schilddrüsenveränderungen bei 33,2 %. Unter den Befunden fanden sich 14,3 % knotige Veränderungen in normal großen Schilddrüsen und 9 % Knoten in vergrößerten Schilddrüsen. Diese Studie verweist darauf, dass Frauen und Männer gleichermaßen von ungewöhnlichen Schilddrüsenbefunden betroffen sind und dass sich sonographisch nachweisbare Auffälligkeiten bei jedem 3. Bundesbürger finden. Ein Prävalenzanstieg der Struma nodosa im fortgeschrittenen Alter konnte ebenso bestätigt werden. So war, laut den Ergebnissen, ab dem 45. Lebensjahr der Nachweis von Schilddrüsenknoten bei jeder 3. Frau und bei jedem 4. Mann möglich, während diese Pathologien im jüngeren Lebensalter seltener diagnostiziert werden. Hinter Schilddrüsenknoten verbergen sich verschiedene Entitäten, deren Abklärung in Bezug auf das weitere therapeutische Procedere und die Prognose von essentieller Bedeutung ist. Anhand der mikroskopischen und makroskopischen Merkmale kann orientierend eine Unterscheidung in hyperplastische Veränderungen, Adenome und Karzinome erfolgen [11, 76]. Die ausführlichere Unterteilung sowie die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Entitäten sind für die weitere Diagnostik und Therapie von großer Relevanz (Tabelle 1). Erfolgt eine detaillierte Abklärung von Schilddrüsenknoten, so werden in circa 80 % der Fälle Kolloidknoten, Zysten oder Thyreoiditiden als Ursache für die knotigen Schilddrüsengewebeveränderungen diagnostiziert. Seltener lassen sich follikuläre Neoplasien (in etwa %) und Karzinome (in circa 5 % der Fälle) nachweisen [31]. Bedingt durch ein Knotenwachstum kann eine Vergrößerung der Schilddrüse zu den typischen Beschwerden wie Druck-, Enge- oder Kloßgefühl, Schluckbeschwerden, Luftnot und Heiserkeit führen. Nicht selten bestehen jedoch asymptomatische Verläufe und Schilddrüsenknoten werden als Zufallsbefund nachgewiesen. Dennoch muss, unabhängig von den Symptomen, dem befundassoziierten Malignitätspotential Beachtung geschenkt werden. Die Abklärung der - 1 -

9 Dignität eines Knotens stellt eine diagnostische Herausforderung dar, sodass Untersuchungen zur verfügbaren Schilddrüsendiagnostik einen bedeutenden Stellenwert einnehmen, auf welchem auch diese Arbeit basiert. TABELLE 1: DIFFERENTIALDIAGNOSEN VON SCHILDDRÜSENKNOTEN [8, 76] Adenome Karzinome Zysten Kolloidknoten Weitere Makrofollikuläre (Kolloid-) Adenome Papilläre Karzinome (75 %) Einfache Zysten Dominanter Knoten in einer Struma nodosa Chronisch lymphozytäre Thyreoditis Mikrofollikuläre (fetale) Adenome Follikuläre Karzinome (10 %) Zystische/solide Tumoren (hämorrhagisch, nekrotisch) Subakute Thyreoditis Trabekuläre/solide (embryonale) Adenome Medulläre Karzinome (5-10 %) Granulomatöse Thyreoditis Hürthle-Zell- Adenome Anaplastsische Karzinome (5 %) Entwicklungsstörungen (z. B. Dermoidzysten) Atypische Adenome Lymphome (5 %) Papilläre Adenome Siegelring-Adenom Hürthle-Zell- Karzinom Weitere 1.2 HÄUFIGKEIT UND PROGNOSE VON SCHILDDRÜSENKARZINOMEN Es wird angenommen, dass etwa 5 8 % der knotigen Schilddrüsenveränderungen unabhängig von deren Größe bösartig sind [29, 77]. In Anbetracht der gerade aufgezeigten epidemiologischen Hintergründe der Struma nodosa darf dieser, auf den ersten Blick geringe Anteil, jedoch keinesfalls unterschätzt werden. Im Gegensatz zur Knotengröße, sind die Jodversorgung und bestimmte Selektionskriterien wie beispielsweise das Geschlecht, das Alter oder die Vorgeschichte bei der Prävalenzangabe von Bedeutung, sodass der genannte Prozentsatz durchaus einer gewissen Variabilität unterliegt und demnach auch höher bzw. geringer ausfallen kann [8, 18]. Da allerdings sowohl die Häufigkeit als auch die Prognose maligner Veränderungen der Schilddrüse in erster Linie von der Art des Tumors abhängen, ist es sinnvoll, zunächst einen Überblick über die verschiedenen bösartigen Tumorentitäten, welche im Schilddrüsengewebe auftreten können, zu schaffen. In Anlehnung an den zellulären Ursprung eines Schilddrüsenmalignoms ergibt sich die Nomenklatur für primäre Schilddrüsentumoren. Am häufigsten gehen maligne Schilddrüsenbefunde aus den hormonproduzierenden Follikelzellen - 2 -

10 hervor. Je nach Differenzierungsgrad werden hierbei gut differenzierte (DTC), gering differenzierte (PDTC) und undifferenzierte oder anaplastische (UTC) Schilddrüsenkarzinome unterschieden. Wesentlich seltener finden sich die, auf eine Entartung von parafollikulären, Calcitonin-produzierenden Zellen zurück zu führenden medullären Schilddrüsenkarzinome (MTC). Lymphome und Sarkome der Schilddrüse sind als eine Rarität anzusehen [16]. Bei % der malignen Schilddrüsenveränderungen handelt es sich um differenzierte Schilddrüsenkarzinome, wobei papilläre Schilddrüsenkarzinome (PTC) gegenüber den follikulären Schilddrüsenkarzinomen (FTC) klar dominieren (siehe Tabelle 1). Das Robert Koch- Institut gibt folgende Verteilung der histopathologischen Diagnosen in Deutschland an: In 72 % der Schilddrüsenkarzinome werden papilläre und in 12 % follikuläre Karzinome nachgewiesen, während medulläre sowie anaplastische Karzinome jeweils nur in 2 bis 3 % der Fälle gefunden werden [36]. Das papilläre Schilddrüsenkarzinom ist nicht nur das häufigste Karzinom, sondern auch das prognostisch günstigste, selbst wenn die Fähigkeit zur lymphogenen Metastasierung zu seinen klinischen Eigenschaften zählt und die Prognose in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp variieren kann [13]. Papilläre Schilddrüsenkarzinome mit einem Durchmesser von unter 10 mm werden als papilläre Mikrokarzinome (PTMC) bezeichnet und weisen in der Regel eine exzellente Prognose auf [4, 21, 52, 58]. Bei der Diagnose eines FTC steht in erster Linie aus tumorbiologischer und prognostischer Sicht sowie zur Therapieplanung die Differenzierung zwischen der minimal-invasiven und der breitinvasiven Form im Vordergrund [4, 16]. Das minimal-invasive follikuläre Schilddrüsenkarzinom (MIFTC) stellt dabei die häufigere sowie die prognostisch vorteilhaftere Variante dar, während das breit-invasive follikuläre Schilddrüsenkarzinom (WIFTC) in nur einem Drittel der Fälle zu finden ist und durch seine Tendenz zur Metastasierung, den höheren Tumordurchmesser sowie Altersdurchschnitt eine schlechtere Prognose aufweist [5]. Allerdings stellt gerade die Diagnosestellung des MIFTC eine Herausforderung dar, da sie ausschließlich histologisch am Paraffinschnitt durch den Nachweis einer minimalen Gefäß- bzw. Kapselinvasion gestellt werden kann [65]. Der altersbezogene Erkrankungsgipfel liegt beim FTC deutlich später als beim PTC und wird die Diagnose Schilddrüsenkrebs bei Kindern oder Jugendlichen gestellt, handelt es sich hierbei fast ausschließlich um papilläre Schilddrüsenkarzinome [4]. Das mittlere Erkrankungsalter für Schilddrüsenkrebs wird bei Frauen auf 52 Jahre und bei Männern auf 56 Jahre geschätzt. Der einzige gesicherte Risikofaktor stellt derzeit eine Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, insbesondere im Kindesalter, dar. Genetische Komponenten für die Tumorgenese werden bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen nur in 5 % der Fälle bestätigt, wohingegen medulläre Schilddrüsenkarzinome in etwa einem Viertel der Fälle auf eine Genmutation zurückzuführen sind [20]. Bei einer genetischen Prädisposition treten die Tumoren vermehrt multifokal und im jüngeren Lebensalter auf. Bei einem medullären Schilddrüsenkarzinom sollte grundsätzlich an eine hereditäre Form, insbesondere an ein MEN2-Syndrom oder ein familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (FMTC), gedacht und den betroffenen Patienten eine humangenetische Untersuchung angeboten werden [36]. Da medulläre Schilddrüsenkarzinome bereits sehr früh lymphogen metastasieren können, ist für die potentielle Heilung eine rechtzeitige Diagnosestellung unabdingbar [4, 45]. Erfolgt die routinemäßige Bestimmung des basalen Calcitoninwertes bei einer Struma nodosa sowie das frühzeitige Einleiten der entsprechenden operativen Therapie bei Tumorverdacht, so ist für das MTC eine Prognoseverbesserung zu erwarten [72]. Gerade bei der hereditären Form des MTC nimmt zudem die zugrundeliegende Genmutation eine ausschlaggebende Bedeutung für den weiteren Krankheitsverlauf ein. Je nachdem in welchem Codon des RET-Proto-Onkogens die Mutation lokalisiert ist, besteht nicht - 3 -

11 nur ein unterschiedlich hohes Erkrankungsrisiko, sondern auch ein variabler Schweregrad sowie Zeitpunkt der Manifestation [38]. Gering differenzierte (PDTC) und insbesondere undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome (UTC) haben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose meist schon eine beachtliche Größe, zeigen lokal invasives Wachstum und darüber hinaus nicht selten lokoregionale sowie Fernmetastasen [17, 44, 53]. Demnach sind die therapeutischen Möglichkeiten oftmals beschränkt und die Prognose ist schlecht. Zusammenfassend stellen differenzierte Schilddrüsenkarzinome circa 4 % aller malignen Tumoren weltweit dar. Sie gehören zu den häufigsten endokrinen Neoplasien. Derzeit liegt die jährliche Inzidenz in Deutschland in Abhängigkeit vom Geschlecht zwischen 3,5 und 8,7 Fälle/ , was in etwa 2 % aller Krebsneuerkrankungen entspricht. Die Mehrzahl der Krebserkrankungen der Schilddrüse werden in einem frühen Tumorstadium (T1) entdeckt und da die Prognose der häufigeren Entitäten bei frühzeitiger Diagnose und Therapie ausgesprochen gut ist, ergibt sich eine 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen im mittleren Alter von %. Zwischen 5 und 20 % der Patienten entwickeln jedoch Lokalrezidive und bei % finden sich Fernmetastasen. Undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome haben durch ihr schnelles Wachstum eine schlechte Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 12 % [11, 21, 23, 36, 57, 76, 77]. Beim MTC schwanken die Angaben zur 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate zwischen 40 und 75 % in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium und Alter bei Erstdiagnose [33, 61]. 1.3 ETABLIERTE DIAGNOSTISCHE VERFAHREN ZUR DIGNITÄTSABKLÄRUNG Eine Vielzahl von klinischen und zytologischen Merkmalen sowie verschiedene bildgebende Verfahren zur präoperativen Dignitätsunterscheidung von Schilddrüsenknoten wurden bereits erprobt und in Leitlinien festgehalten [4, 11, 15, 21, 27, 50, 66]. Da die Ursachen knotiger Schilddrüsengewebeveränderungen vielfältig sind und dementsprechend die jeweils adäquaten Therapien differieren, kommt deren Abklärung eine wichtige Rolle zu. Die bislang anerkannten diagnostischen Vorgehensweisen zur Dignitätseinschätzung von Schilddrüsenknoten werden nun chronologisch, beginnend mit dem am wenigsten invasiven Verfahren, dargestellt ANAMNESEERHEBUNG Erste Hinweise auf die Dignität eines Schilddrüsenknotens lassen sich durch die Anamneseerhebung, in der das Erfragen von Risikofaktoren und Symptomen einen besonderen Stellenwert einnehmen sollte, in Erfahrung bringen. Durch die Kenntnis der Patientengeschichte kann in manchen Fällen der Verdacht auf ein Malignom begründet sein, der mittels weiterer Untersuchungen zu verifizieren ist. Insbesondere sind Schilddrüsenvorerkrankungen, familiäre Tumorsyndrome und eine vorausgehende Bestrahlung des Kopf-/Halsbereiches wichtige Punkte der Patientenanamnese. Es sollte folglich gezielt sowohl nach endogenen als auch nach exogenen Faktoren, welche das Erkrankungsrisiko möglicherweise augmentieren und in Tabelle 2 aufgelistet sind, aber zudem auch nach bestimmten Symptomen gefragt werden. Berichtet der Patient über - 4 -

12 Größenveränderungen des Knotens, eine vorausgegangene Strahlenexposition insbesondere im Kopf-, Halsbereich, das Vorliegen von Schilddrüsen- oder endokrinologischen Erkrankungen in der Familie oder über das Vorhandensein von Beschwerden in Folge von lokaler Infiltration wie Veränderungen der Stimme, Heiserkeit, Luftnot, Dysphagie, Husten, Kloßgefühl im Hals und Schmerzen sind weitere Untersuchungen zu planen [4, 76, 77]. Darüber hinaus sind oftmals Hinweise auf Funktionsstörungen durch beschriebene thyreogene Symptome mit Hilfe einer bloßen Befragung zu erhalten, die mittels weiterer Tests abgeklärt werden können. TABELLE 2: ANAMNESTISCH ERUIERBARE RISIKOFAKTOREN FÜR SCHILDDRÜSENMALIGNOME [11, 21, 76] Endogen Autoimmunerkrankungen: Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow Geschlecht (männlich), Alter ( <20, >70 Jahre) Exogen Bestrahlung des Kopf-/ Halsbereiches Aufnahme radioaktiver Jod-Isotope Syndromal: Cowden-Syndrom, Gardner-Syndrom, Familiäre adenomatöse Polyposis, Carney-Complex Typ 1, Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 Familiärer Schilddrüsenkrebs KÖRPERLICHE UNTERSUCHUNG Ist durch die Anamnese des Patienten eine erste Einschätzung erfolgt, steht in der körperlichen Untersuchung der Tastbefund der Hals- und Schilddrüsenregion im Vordergrund. Dieser vermag Hinweise auf die Größe, Lage, Konsistenz, Schluckverschieblichkeit und Schmerzhaftigkeit eines oder auch mehrerer Schilddrüsenknoten und das eventuelle Vorhandensein einer zervikalen Lymphadenopathie zu liefern. Als malignitätsverdächtig gelten hierbei rasch größenprogrediente, derb tastbare, nicht schluckverschiebliche Befunde sowie eine Vergrößerung der zervikalen Lymphknoten. Die Beurteilung des Untersuchungsbefundes hängt jedoch zum einen von der Erfahrung des Untersuchers und zum anderen von der Größe und der Lokalisation des Schilddrüsenknotens ab. Dabei gelten Knoten mit einem Durchmesser unter 10 mm meist nur als tastbar, wenn sie sehr weit oberflächennah gelegen sind und dementsprechend werden posterior lokalisierte Befunde, selbst wenn sie groß sind, oftmals palpatorisch nicht erfasst [76]. Neben dem Tastbefund sollte bei der körperlichen Untersuchung in jedem Fall auch auf die Stimme des Patienten geachtet werden, da neu aufgetretene Heiserkeit mit Rekurrensparese ein Zeichen für ein Schilddrüsenkarzinom sein kann und z. B. durch eine Viedeostroboskopie abgeklärt werden muss [4]. Das Ziel der körperlichen Untersuchung liegt dementsprechend vor allem in der Erfassung von auffälligen Palpationsbefunden der Schilddrüse und der Lymphknoten sowie dem Achten auf suspekte Veränderung der Stimme. Ebenso wie die Patientenanamnese liefert die körperliche - 5 -

13 Untersuchung jedoch keine eindeutigen Befunde, sodass es schließlich weiterer Untersuchungen zur Dignitätsabklärung bedarf LABOR Die laborchemische Beurteilung der Schilddrüsenfunktion erfolgt durch die Überprüfung des basalen TSH-Wertes sowie der Schilddrüsenhormone FT3 und FT4 im Serum. Es können hierdurch hypothyreote, euthyreote und hyperthyreote Stoffwechsellagen festgestellt werden. Zum Ausschluss einer Autoimmunthyreoiditis werden die Autoantikörper TPO und TRAK bestimmt. Neben der Kontrolle der Schilddrüsenwerte sollte bei Patienten mit einer Struma nodosa, vor einer geplanten Schilddrüsenoperation, auch eine Bestimmung von Calcium und Parathormon erfolgen, um einen begleitenden primären Hyperparathyreoidismus (phpt) auszuschließen oder nachzuweisen. Zum Ausschluss eines medullären Schilddrüsenkarzinoms erfolgt eine Bestimmung des basalen Calcitonins. Ein erhöhter Calcitoninwert gilt als sehr sensitiver Indikator für das Vorliegen eines medullären Schilddrüsenkarzinoms [22, 37, 51]. Stimulationstests mit Pentagastrin oder Calcium werden in bestimmten Fällen dazu eingesetzt, eine Differenzierung der Ursache für die Calcitoninwerterhöhung zu erleichtern [4], da ein erhöhter basaler Calcitoninwert auch durch eine Einnahme von H(istamin) 2-Rezeptor Antagonisten oder eine Niereninsuffizienz bedingt sein kann.. Im Gegensatz hierzu ist der präoperative Thyreoglobinspiegel wenig aussagekräftig. Da dieser Marker nicht nur von Tumorzellen, sondern auch von gesunden Thyreozyten sezerniert wird, gilt er als unspezifisch und es besteht keine Empfehlung für die präoperative Thyreoglobinbestimmung [4, 21, 23]. Zudem kann die Messung durch vorhandene TG- Antikörper verfälscht werden [11]. Bewährt hat sich die Thyreoglobinspiegelkontrolle ausschließlich in der Nachsorge von Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, die im Zuge der Karzinomtherapie bereits eine Thyroidektomie erhielten, da ein postoperativer Anstieg ein Tumorrezidiv oder eine Metastasierung anzuzeigen vermag [4, 11] SONOGRAPHIE DER SCHILDDRÜSE Als primäres bildgebendes Verfahren hat sich für den Nachweis einer Struma nodosa die Ultraschalluntersuchung etabliert. Die Sonographie ist nicht invasiv, schnell verfügbar sowie kostengünstig und sollte bei entsprechender Indikation der Beurteilung der Schilddrüsenmorphologie sowie der Bestimmung der Größenverhältnisse und der Lagebeziehungen des Organs dienen. Nicht palpable knotige Veränderungen des Gewebes können mit ihrer Hilfe ebenso wie verdächtige zervikale Lymphknoten entdeckt und evaluiert werden [77]. Doch nicht nur für den Erhalt einer initialen morphologischen Übersicht ist die Durchführung der Sonographie sinnvoll, auch bei der Durchführung einer Punktion zum Zwecke einer zytologischen Untersuchung und zur postoperativen Verlaufskontrolle findet sie Anwendung. Neben den soeben genannten diagnostischen Indikationen, besteht jedoch ebenfalls die - 6 -

14 Möglichkeit, die Sonographie im Zuge von therapeutischen Interventionen einzusetzen. Beispiele hierfür sind die ultraschallkontrollierte Aspiration von Zysten [31, 42]. Ganz unabhängig von den durchaus divergenten Zielsetzungen, bleiben die grundlegenden Untersuchungsbedingungen kontinuierlich zu berücksichtigen, um qualitativ hochwertige Aufnahmen zu erhalten. Hierzu zählen neben einer für die Untersuchung vorteilhaften Lagerung des Patienten durch Reklination des Kopfes und der Reduktion von, durch Lufteinlagerungen bedingten, störenden Schallreflexionen an der Grenzfläche zwischen Haut und Schallkopf mittels der Verwendung von Kontaktgel, auch die apparativen Einstellungen. Geeignete Frequenzen für die Darstellung der Schilddrüse liegen zwischen 7,5 und 13 MHz. Bei höheren Frequenzen verbessert sich die Auflösung erheblich und auch kleine Strukturveränderungen werden erkennbar. Bei der Ultraschalluntersuchung lassen sich nicht nur solide von zystischen Schilddrüsenparenchymveränderungen unterscheiden, sondern auch deren Größe und Lokalisation können beurteilt werden. Daneben gibt es weitere Kriterien, die mit einem erhöhten Malignitätsrisiko in Verbindung gebracht werden können. Zu diesen verdächtigen Sonographiebefunden zählen folgende Merkmale: Hypoechogenität, Inhomogenität, Inkompressibilität, Mikrokalzifizierungen, zentraler Blutfluss bei der Doppleruntersuchung, Fehlen eines echoarmen Randsaums ( Halo ) um den Knoten und Randunschärfe [23, 31, 40, 42]. Da diese in Hinblick auf unsere Untersuchungen durchaus bedeutsam sind, gibt Tabelle 3 einen Überblick über sonographisch suspekte Merkmale, wobei die als besonders aussagekräftig geltenden Eigenschaften farblich hervorgehoben sind. Ein erhöhtes Malignitätsrisiko wird weniger durch einen einzelnen sonographisch auffälligen Befund, als vielmehr durch eine Kombination mehrerer suspekter Merkmale (z.b. Mikrokalk und unscharfer Randsaum) begründet [4, 21, 42]. TABELLE 3: SONOGRAPHISCHE BEURTEILUNG VON SCHILDDRÜSENKNOTEN [23, 31, 40, 42] Merkmal: Hinweise auf Benignität: Malignitätsverdacht: Echogenität: isoechogen hypoechogen Echomuster: homogen heterogen Randbegrenzung: scharf, glatt begrenzt irregular, schlecht abgrenzbar Form: größerer transversaler Durchmesser größerer antero-posteriorer Durchmesser Durchblutung: randständige Vaskularisierung zentrale Vaskularisierung Kalzifizierungen: keine Mikrokalzifizierungen Lymphknoten: klein, oval vergrößert, rund, Mikrokalk Sonstiges: echoarmer Randsaum (Halo), Kompressibilität kein echoarmer Randsaum (Halo), Inkompressibilität - 7 -

15 1.3.4 SCHILDDRÜSENSZINTIGRAPHIE Nuklearmedizinische Untersuchungen zur Evaluation von Schilddrüsenknoten erfolgen meist routinemäßig. Mit Hilfe einer Natrium-(99m)Technetium-Pertechnetat(Na99mTcO4)- Szintigraphie, die die zelluläre Jodaufnahme widerspiegelt (Jodination) können die Größe, die Lage und die Funktion der Schilddrüse und von vorhandenen nodulären Veränderungen dargestellt werden. Daher bietet diese Art der Bildgebung Aufschluss über die Funktionstopographie und erleichtert die Planung der operativen Intervention [4]. Die präoperative funktionelle Bildgebung mit (99m)Tc-Pertechnetat weist durch die relativ kurze Halbwertszeit des Radiotracers (t 1/2 = 6 h) eine geringe Strahlenbelastung auf (mittlere effektive Dosis: 0,7 msv), ist kostengünstig und gut verfügbar. Szintigraphisch sind der Stoffwechselaktivität entsprechend heiße (iso- oder hyperfunktionelle) und kalte (hypofunktionelle) Knoten zu unterscheiden [76, 77]. Diese Einteilung basiert auf der farbkodierte Darstellung der Organaktivität mit warmen und kalten Farben. Hypofunktionelle Areale müssen hierbei allerdings eine gewisse Größe aufweisen, um sich dementsprechend vom umliegenden Schilddrüsengewebe abzuheben, da bei einem unzureichenden Durchmesser dieser Befunde eine Maskierung derer Minderfunktion durch die angrenzenden, regelrecht funktionsfähigen Zellen denkbar ist. Die Schilddrüsenszintigraphie ist zusammenfassend für die Untersuchung von diversen Funktionsstörungen des Organs, wie z. B. destruktiven oder autoimmun bedingten Thyreoiditiden und hyperfunktionellen Knoten, aber auch für den Nachweis von ektopem Schilddrüsengewebe bedeutsam. Ebenso spielt sie bei der Planung eines operativen Eingriffs an der Schilddrüse eine wichtige Rolle. Der diagnostische Wert für die Einschätzung eines erhöhten Malignitätsrisikos ist jedoch gering [15, 23, 46]. Die niedrige Spezifität der Tc-Pertechnetat- Szintigraphie von etwa % bezüglich des Malignitätsnachweises stellt eine eindeutige Einschränkung dieses Untersuchungsverfahrens dar [43]. Bei hyperfunktionellen Knoten ist ein zugrundeliegender maligner Befund allerdings sehr unwahrscheinlich [4]. Demzufolge bedürfen heiße Knoten bei gleichzeitigem laborchemischen Nachweis eines niedrigen TSH-Wertes zunächst keiner weiteren Diagnostik zur Dignitätsabklärung. Therapieoptionen bestehen in einer Radiojodtherapie oder einer Hemithyreoidektomie [3, 15]. Im Gegensatz dazu empfehlen sich bei kalten Knoten, auf Grund des erhöhten Malignitätsrisikos (in ca. 5 % der kalten Schilddrüsenknoten finden sich Karzinome [31]), regelmäßige sonographische Kontrolle oder eine zytologische Untersuchung sollte in Betracht gezogen werden. Lassen sich hierbei auffällige Ergebnisse feststellen, besteht die Indikation zur Schilddrüsenoperation FEINNADELASPIRATIONSZYTOLOGIE Die Feinnadelaspiration (FNA) stellt eine der wichtigsten Methoden zur präoperativen, zytologischen Dignitätseinschätzung von Schilddrüsenknoten dar [4, 11, 15, 27]. Sie soll zur Abschätzung des Malignitätsrisikos einer unklaren Schilddrüsenraumforderung beitragen. Mit ihrer Hilfe sind allerdings nur Hinweise auf bestimmte Tumortypen (PTC und UTC) zu gewinnen. Die Punktion kann durch einen erfahrenen Endokrinologen, Chirurgen, Nuklearmediziner oder Radiologen erfolgen. Die ultraschallgesteuerte FNA verbessert, im - 8 -

16 Vergleich zur FNA ohne Ultraschallkontrolle, durch die exakte Lokalisation des Knotens die Treffsicherheit der Punktion, sodass heutzutage ausschließlich diese Vorgehensweise Anwendung findet. Nicht nur zur Untersuchung von soliden Parenchymveränderungen bietet sich die Feinnadelaspiration an, sondern auch bei Schilddrüsenzysten kann diese im Sinne einer Entlastungspunktion indiziert sein. Der gesamte Inhalt sollte dabei aspiriert und das gewonnene Material zytologisch untersuchen werden [3]. Bei Verdacht auf ein zystisches Karzinom, bei welchem sich die Tumorzellen in dem Zystenepithel befinden, kann zusätzlich eine Thyreoglobulinbestimmung aus dem Zysteninhalt erfolgen. In Abhängigkeit von den Fähigkeiten des punktierenden Arztes und des die Zytologie auswertenden Pathologen weist die ultraschallgesteuerte FNA bei qualitativ gutem Untersuchungsmaterial eine Sensitivität von etwa 60 % und eine Spezifität von circa 77 % auf. Der positive prädiktive Wert beläuft sich hierbei auf etwa 23 % und der negative Prädiktor auf etwa 94 % [70]. Die FNA stellt eine risikoarme Intervention dar, da sie nur sehr selten von Komplikationen wie Blutungen oder Nervenschädigungen begleitet wird und auch das Risiko von Stichkanalmetastasen bei Schilddrüsenkrebs als vernachlässigbar gilt [4, 56]. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass viele Patienten die FNA auf Grund der mit ihr verbundenen Unannehmlichkeiten ablehnen. Obwohl viele Leitlinien diese Untersuchung als Methode der Wahl zur Dignitätsabklärung von Schilddrüsenknoten erachten, gibt es Differenzen in Bezug auf die Indikationsstellung. So ist eine FNA je nach Empfehlung für klinisch oder bildgebend malignitätsverdächtige Knoten aller Größen [4] oder erst ab einem bestimmten Durchmesser indiziert [11, 15]. Auch die Auswertungskriterien sind divergent, wobei es für sinnvoll erachtet wird, die Punktionsbefunde nach einer Therapie-stratifizierenden Klassifikation einzuteilen [4, 11, 14, 75]. Werden Zytologieergebnisse gemäß einer festgelegten Klassifikation beurteilt, erleichtert dies die Entscheidung über die folgenden Therapiemaßnahmen, wenn definitive Therapievorschläge darin enthalten sind. Das auf den Zytologieergebnissen basierende Festlegen von weiterhin erforderlichen diagnostischen sowie therapeutischen Maßnahmen ist notwendig, da ein erheblicher Anteil der Zytologien indeterminante oder nicht diagnoseführende Ergebnisse liefert. Zu den besagten indeterminanten Zytologien zählen zum einen malignitätsverdächtige Befunde, die zwar Hinweise auf Malignität enthalten, bei denen jedoch keine definitive Diagnosestellung möglich ist und zum anderen fällt die Bezeichnung follikuläre Neoplasie unter diese Kategorie, bei welcher es keine Möglichkeit eines zytologischen Malignitätsnachweises gibt, sondern nur eine histologische Untersuchung eine Dignitätsbeurteilung erlaubt. Bei ungewisser Dignität wird schließlich die Indikation zur Operation ausgesprochen. In Anbetracht der oftmals indeterminanten Ergebnisse und der Rate an falsch negativen Ergebnissen mag es zudem sinnvoll sein, selbst Knoten mit einem benignen Zytologiebefund regelmäßig zu kontrollieren. Falls eine Größenzunahme, neue Malignitätskriterien in der Sonographie oder das Auftreten von Symptomen zu beobachten sind, besteht die Indikation zur Schilddrüsenoperation. Zusammenfassend gilt die ultraschallgesteuerte FNA unter bestimmten Voraussetzungen als einfach, sicher, komplikationsarm und schnell durchführbar. Der diagnostische Nutzen ist jedoch unter Berücksichtigung der Gesamtheit aller Untersuchungsresultate sprich nicht nur der erfolgreichen beschränkt. Auch die subjektive Auswertung, der Anteil an indeterminanten und für die Diagnosestellung unzureichenden Zytologieergebnisse sowie die Diagnose von follikulären Neoplasien limitieren die Aussagekraft der FNA. Die genannten, wenig aufschlussreichen Zytologiebefunde machen zusammen immerhin etwa % der Punktionsresultate aus [15, 23]. Eine zytologische Differenzierung zwischen benignen und malignen follikulären Neoplasien scheint sogar bei einer wiederholten Biopsie nicht möglich

17 Demzufolge wird häufig der Entschluss gefasst, den Knoten chirurgisch zu exzidieren. Erst in der Histologie können eventuell vorhandene Kapsel- und/oder Gefäßinvasionen nachgewiesen werden [7, 77]. Ähnliche Probleme bereitet in dieser Hinsicht die Diagnose eines papillären Schilddrüsenkarzinoms vom follikulären Typ, denn auch diese lassen sich in der Zytologie meist nur als follikuläre Neoplasie beschreiben. Daneben hat die FNA für die Diagnose und Therapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms und des MTC keine Bedeutung, da sich der Verdacht auf diese Schilddrüsenkrebsentitäten am besten klinisch bzw. laborchemisch verifizieren lässt [4]. 1.4 (99M)TECHNETIUM-METHOXY-ISOBUTYL-ISONITRIL (MIBI) - SZINTIGRAPHIE DER SCHILDDRÜSE Das Radiopharmakon (99m)Tc-Methoxy-Isobutyl-Isonitril (MIBI) wurde ursprünglich zur Perfusionsdiagnostik des Myokards entwickelt, um möglichst wenig invasiv eine relative oder absolute Verminderung des myokardialen Blutflusses in bestimmten Myokardarealen nachzuweisen und damit den Nutzen einer thrombolytischen Therapie abzuschätzen [9, 67]. Des Weiteren wird die MIBI-Szintigraphie für die Bewertung der ventrikulären Globalfunktion und zur Untersuchung von Neubildungen im Brustgewebe in Form einer speziellen Mammographie eingesetzt. Das Hauptanwendungsgebiet besteht jedoch in der Lokalisationsfindung von Nebenschilddrüsenadenomen beim phpt [25]. Zusätzlich konnte die Aufnahme bzw. Retention von MIBI bei diversen benignen als auch malignen Tumoren beobachtet werden. Neben Adenomen und Hyperplasien der Epithelkörperchen speichern schließlich auch Lungen-, Hirn- und Knochentumoren diesen Tracer [12, 30, 49, 69]. Bei (99m)Technetium-SestaMIBI (MIBI) handelt es sich um ein monovalentes, lipophiles, kationisches Radiopharmakon, von dem angenommen wird, dass es als Substrat für folgende ABC-Transporter dient: P-gp, MRP1, MRP2 und BCRP [19]. Schließlich gelang es, für hypofunktionelle Schilddrüsenknoten eine negative Korrelation zwischen dem immunhistochemischen Nachweis von MRP1 und einem positiven Befund in der MIBI- Szintigraphie nachzuweisen. Demzufolge wird in diesen Arealen der Tracer mit großer Wahrscheinlichkeit über den besagten ABC-Transporter schneller ausgewaschen [62]. Auch anaplastische Schilddrüsenkarzinome, bei denen sich häufig eine MRP1-Expression nachweisen lässt, haben interessanterweise nicht selten ein negatives MIBI-Szintigraphie-Ergebnis [74]. Im Gegensatz zu den Szintigraphieuntersuchungen mit Na99mTcO4 und 123-I, konnte bei der Verwendung von MIBI dessen Speicherung in keinem Zusammenhang mit der Jodaufnahmefähigkeit der Thyreozyten gestellt werden. Die Aufnahme und Retention von MIBI gilt als unabhängig vom TSH-Wert [2, 26, 39]. Schilddrüsenfunktionsstörungen und dadurch bedingte TSH-Wert-Abweichungen von der Norm beeinflussen die MIBI-szintigraphischen Untersuchungsresultate demzufolge nicht. MIBI scheint passiv ins Zytoplasma zu diffundieren und sich dann in Abhängigkeit vom Membranpotential in den Mitochondrien anzureichern. Die Aufnahme in das Gewebe soll insbesondere von dessen Durchblutung und Zellularität abhängen. Der zelluläre Transport wird wohl durch die Proliferations- und Apoptoserate sowie durch das Ausmaß an Angiogenese bestimmt, so dass die Vorteile des Einsatzes der MIBI-Szintigraphie zur Bildgebung von Tumoren nahe liegen [54, 55]. Der Nutzen der MIBI-Szintigraphie als bildgebendes Verfahren zur Dignitätseinschätzung von Schilddrüsenknoten wurde erstmals bereits vor über 20 Jahren von Foldes et al [26]

18 untersucht, nachdem Biodistributions-Studien unter anderem auf eine Aufnahme des Radiopharmakons in die Schilddrüse hinwiesen [73]. Ziel dieser Arbeit war es, zu überprüfen, wie sich der Radiotracer in kalten und heißen Schilddrüsenknoten ansammelt und ob dessen Akkumulation von der Histologie des Knotens beeinflusst wird. Seither gibt es von diversen Autoren aus einer Vielzahl von Ländern Studien, die sich mit der MIBI-Szintigraphie der Schilddrüse befassen [1, 10, 28, 34, 35, 39, 41, 47, 62, 63, 70, 74]. Während der Tracer aus dem regelrecht funktionierendem Schilddrüsengewebe gewöhnlich rasch ausgewaschen wird, ist in besonders stoffwechselaktivem Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsengewebe eine verzögerte Ausscheidung zu erwarten. So erklärt sich auch die Anwendung dieser speziellen Bildgebung zur Lokalisation von Nebenschilddrüsenadenomen, die mit Hilfe der MIBI-Szintigraphie in ca. 70 % zuverlässig gelingt. Inwiefern die MIBI- Szintigraphie bei dieser Indikationsstellung nebenbefundlich Schilddrüsenkarzinome aufzudecken vermag, wurde bereits hinterfragt. Hierbei erschien es nahe liegend, die im Rahmen einer Nebenschilddrüsenszintigraphie auffindbaren, MIBI-positiven Schilddrüsenknoten als Indikator für ein malignes Geschehen anzusehen [48]. Um letztendlich bei der Dignitätsabklärung von Schilddrüsenknoten als nützliche diagnostische Methode anerkannt zu werden, darf die MIBI-Szintigraphie bei malignen Prozessen des Schilddrüsengewebes möglichst wenige falsch negative Ergebnisse liefern. Das Erkennen von frühen, noch wenig fortgeschrittenen Tumorstadien sowie von gut zu behandelnden Differenzierungsgraden stellt schließlich einen wesentlichen Aspekt für die Etablierung der MIBI-Szintigraphie der Schilddrüse dar. Die Anreicherung von MIBI in differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, die bei frühzeitiger Diagnosestellung ausgesprochen gut behandelbar und nach vollständiger Resektion mit einer erfreulichen Prognose behaftet sind, die geringe Invasivität mit hoher Akzeptanz von Seiten der Patienten und die gute Verfügbarkeit zählen zu den Vorteilen dieses Untersuchungsverfahrens [63]. Daneben konnte nur selten das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen beschrieben werden. Das Nebenwirkungsprofil wird, abgesehen von den allgemeinen Arzneimittelnebenwirkungen wie lokale allergische Reaktionen, Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit, in erster Linie von der Strahlenbelastung bestimmt (Effektive Dosis = 0,009 msv/mbq). Bei Kindern, schwangeren und stillenden Frauen ist die MIBI-Szintigraphie auf Grund der radioaktiven Strahlung kontraindiziert. Ebenso muss bei Leber- sowie Niereninsuffizienz eine strenge Indikationsstellung erfolgen. Da MIBI sowohl renal als auch hepatobiliär ausgeschieden wird, ist bei den genannten Organdysfunktionen von einer erhöhten Strahlenexposition durch reduzierte Exkretion des Pharmakons auszugehen. Im Allgemeinen muss, wie bei jeder Untersuchung, das Risiko und der potentielle Benefit der Untersuchung abgewogen werden. Aktuell wird die MIBI-Szintigraphie zur Untersuchung von Schilddrüsenknoten insbesondere dann als sinnvolles diagnostisches Verfahren erachtet, wenn eine Entscheidung über das weitere therapeutische Vorgehen getroffen werden muss [10, 26, 28, 34, 62, 70]. In erster Linie beruft man sich hierzu auf den negativ-prädiktiven Wert der Untersuchung, der, trotz unterschiedlicher Studiendesigns und technischer Aspekte, in den bisher veröffentlichten Studien stets hoch ausfiel. Der Ausschluss von Schilddrüsenkrebs bei einem Tc-Pertechnetat kalten Knoten mit negativem Testergebnis in der MIBI-Szintigraphie gilt demnach durchaus als rechtfertigbar [35]

19 1.5 ZIELSETZUNG DER ARBEIT In Deutschland finden sich, gemäß der Papillon-Studie [59], bei ca. 33 % der Bevölkerung Schilddrüsenerkrankungen. Ca. 25 % der Bevölkerung weisen Schilddrüsenknoten auf. Das Ziel der Untersuchung neuer diagnostischer Methoden besteht darin, herauszufinden, bei welchem dieser Patienten der Verdacht auf ein Malignom, welches eine chirurgische Intervention zur Folge haben muss, auszusprechen ist. Da die präoperative Dignitätsabklärung von Schilddrüsenknoten, trotz der bisher in Leitlinien festgelegten Empfehlungen zur diagnostischen Vorgehensweise im Falle eines verdächtigen Befundes, eine Herausforderung darstellt und große therapeutische und prognostische Konsequenzen hat, sind wissenschaftliche Untersuchungen zur Schilddrüsendiagnostik bedeutungsvoll. Dem off-label-gebrauch der MIBI- Szintigraphie zur Dignitätsabklärung von suspekten Schilddrüsenknoten wird auf Grund der derzeit unbefriedigenden Möglichkeiten zur präoperativen Differenzierung von benignen und malignen Befunden aktuell zunehmende Beachtung geschenkt. Insbesondere die gute Verfügbarkeit, die unkomplizierte Durchführung, das hohe Maß an Akzeptanz von Seiten der Patienten, die Möglichkeit einer objektiven Ergebnisauswertung gelten als nennenswerte Vorzüge der MIBI-Szintigraphie der Schilddrüse. Auf Grund der noch nicht definitiven Datenlage zu der diagnostischen Wertigkeit dieses Untersuchungsverfahrens, bleibt es bis dato jedoch ungeklärt, inwiefern sie, als Teil eines diagnostischen Procedere, die folgenden therapeutischen Entscheidungen beeinflussen sollte. Die ersten veröffentlichten Studien zu dieser Thematik weisen, trotz Unterschieden, übereinstimmend auf eine hohe Sensitivität und einen hohen negativen prädiktiven Wert bei der Anwendung dieses Verfahrens zur präoperativen Dignitätseinschätzung hin. Die Spezifität und der positive prädiktive Wert fallen hingegen jeweils niedrig aus. Es besteht demnach die Tendenz, die MIBI-Szintigraphie der Schilddrüse als eine den üblichen diagnostischen Prozess ergänzende Methode zum zuverlässigen Malignitätsausschluss in kalten Knoten zu erachten, während die Möglichkeiten, mit ihrer Hilfe einen Malignitätsnachweis zu leisten, als eingeschränkt anzusehen sind. Das Ziel dieser Arbeit bestand schließlich in der Beurteilung einer, bei Verdacht auf das Vorliegen eines Schilddrüsenkarzinoms bislang off-label angewandten, diagnostischen Methode, deren Nutzen für die Dignitätsbeurteilung von Schilddrüsenknoten noch nicht eindeutig geklärt ist. Es sollte abgeschätzt werden, ob die MIBI-Szintigraphie einen Beitrag zum Nachweis von bösartigen Gewebeveränderungen leisten und dadurch die Indikationsstellung zur Operation erleichtern kann. Hierzu musste der Zusammenhang zwischen dem Speicherungsverhalten suspekter Schilddrüsenareale in der MIBI-Szintigraphie und der definitiven histologischen Diagnose untersucht werden. Darüber hinaus erfolgte eine Analyse des Stellenwertes, den die MIBI-Szintigraphie der Schilddrüse im Vergleich zu den derzeit etablierten Verfahren zur Schilddrüsenknotenbeurteilung einnimmt. Ebenso wurde der Nutzen der MIBI-Szintigraphie als ein diese etablierten Methoden ergänzendes, diagnostisches Mittel evaluiert

20 2. PATIENTEN UND METHODEN 2.1 PATIENTENKOLLEKTIV Von Januar 2012 bis April 2014 wurden die Befunde von 57 Patienten, bei denen eine präoperative MIBI-Szintigraphie erfolgte, erfasst und mit den intraoperativen Befunden sowie mit den histopathologischen Untersuchungsergebnissen verglichen. 41 Patienten waren weiblichen, 16 männlichen Geschlechts. Das mediane Alter lag bei 59 Jahren (28-78 Jahre, mittleres Alter 56,7 Jahre, Standardabweichung: ± 12,7 Jahre). Bei all diesen Patienten bestand eine Operationsindikation, entweder zur histologischen Abklärung eines verdächtigen Schilddrüsenknotens oder zur Exstirpation eines Nebenschilddrüsenadenoms bei primärem Hyperparathyreoidismus (phpt). Die szintigraphische Untersuchung mit (99m)Tc-MIBI diente bei 39 Patienten (26 w, 13 m) als zusätzliche diagnostische Methode zur präoperativen Dignitätseinschätzung einer sonographisch suspekten, nodulären Veränderung des Schilddrüsengewebes. Bei 18 Patienten (15 w, 3 m) wurde sie hingegen auf Grund eines klinisch und laborchemisch nachweisbaren phpt primär zur Lokalisationsdiagnostik von hyperfunktionellem Nebenschilddrüsengewebe herangezogen und die Begutachtung des Speicherungsverhalten im Schilddrüsengewebe erfolgte im Zuge dessen sekundär. Die Schilddrüsensonographie fand bei allen Patienten Anwendung. Der sonographische Nachweis einer Struma nodosa konnte bei dem gesamten Patientenkollektiv erbracht werden. Dabei wiesen 25 Patienten mindestens 2 Schilddrüsenknoten auf. Eine Volumenvergrößerung der Schilddrüse war bei 14 Patienten festzustellen. Bei allen dargestellten knotigen Veränderungen ließ sich mindestens ein suspektes Merkmal (Hypoechogenität, Randunschärfe, Hypervaskularität, Inhomogenität, Verkalkungen) erkennen. Szintigraphisch fanden sich bei 43 Patienten kalte und bei 9 indifferente Knoten. Ein Patient mit phpt hatte einen heißen Knoten. 4 Patienten erhielten keine Tc-Pertechnetat-Szintigraphie. Einen MIBI-positiven Befund wiesen 39 Patienten auf. 18 Patienten hatten MIBI-negative Schilddrüsenknoten. Nach der chirurgischen Entfernung des verdächtigen Befundes sollte die histopathologische Begutachtung des Schilddrüsengewebes am Paraffinschnitt als Goldstandard für die endgültige Diagnosestellung dienen und den Vergleich mit den präoperativen Untersuchungsergebnissen gestatten. In dieser Vorgehensweise sahen wir die optimalen Voraussetzungen dafür, valide als auch reliable Resultate im Rahmen einer prospektiven Studie zu erhalten. Folglich wurden die Befunde aller Patienten histopathologisch untersucht. Für die Beantwortung unserer Fragestellung nach dem Nutzen einer präoperativen MIBI- Szintigraphie unter dem Aspekt der potentiell möglichen Dignitätseinschätzung eines vorliegenden Schilddrüsenbefundes lauteten die definitiven Aufnahmekriterien zusammenfassend wie folgt: Nachweis eines oder mehrerer Schilddrüsenknoten in der Sonographie, Indikation zur MIBI-szintigraphischen Untersuchung der Schilddrüse und Indikation zu einer operativen Therapie. Dabei beeinflussten die FNA-limitierenden Faktoren die Indikationsstellung zur MIBI-Szintigraphie

21 Die sonographischen, szintigraphischen sowie wesentlichen körperlichen und laborchemischen Untersuchungsbefunde der Patienten wurden von den niedergelassenen Nuklearmedizinern erhoben und präoperativ den behandelnden Chirurgen bereitgestellt. Bei der stationären Aufnahme hatten, neben den Vorkehrungen von Seiten der Anästhesie, meist nur noch eine nochmalige Anamnese, eine körperliche Untersuchung sowie laborchemische Kontrolle zu erfolgen, bevor der Befund chirurgisch exzidiert und anschließend histopathologisch untersucht werden konnte. Die Ergebnisse der Operation wurden mit denen der MIBI-Szintigraphie korreliert. 2.2 ANAMNESE, KLINISCHE UND LABORCHEMISCHE UNTERSUCHUNG Das Hauptaugenmerk der Anamnese bestand in der Erfragung von aktuellen Symptomen wie thyreogenen Beschwerden, Globusgefühl, Heiserkeit, Problemen beim Schlucken, Schmerzen und Größen- oder Konsistenzveränderungen eines bekannten Schilddrüsenbefundes. In Erfahrung brachten wir ebenso die Familienanamnese in Bezug auf Schilddrüsenpathologien oder syndromale Erkrankungen sowie weitere wichtige Risikofaktoren wie beispielsweise eine vorangegangene Strahlenexposition oder zervikale Voroperationen. Bei der körperlichen Untersuchung stand schließlich neben der Inspektion des Halses, die Erhebung des zervikalen Tastbefundes im Vordergrund. Bedeutend war hierbei die dynamische Untersuchung, die mit Hilfe von Palpation und leichter Kompression Hinweise auf die Konsistenz, Verschieblichkeit und die topographischen Beziehungen der Schilddrüse liefern sollte. Relevante regionale Lymphknotenstationen wurden ebenfalls palpiert. Die laborchemischen Untersuchungen umfassten die Bestimmung von folgenden Werten: TSH, FT3, FT4, TPO, TRAK, Calcium, Parathormon, 25-Hydroxy-Vitamin D3 und Calcitonin. 2.3 SONOGRAPHIE DER SCHILDDRÜSE UND DER NEBENSCHILDDRÜSEN Als erstes bildgebendes Verfahren wurde bei allen Patienten eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse und der Nebenschilddrüsen durchgeführt. Zusätzlich wurden routinemäßig die zervikalen Lymphknoten beurteilt. An dem in Rückenlage und mit überstreckten Hals positionierten Patienten, erfolgte die Untersuchung unter Verwendung eines Parallel-Schallkopfes mit einer Frequenz von 12 MHz an einem Ultraschallgerät der Marke SAMSUNG (SONOACEX8). Neben der initialen Beurteilung im B-Mode erfolgte durch die Anwendung der Farbdoppler-Funktion die Darstellung der Vaskularisation in suspekten Arealen. Die Durchmusterung der Schilddrüsenlappen mit Transversalschnitten von kaudal nach kranial und Longitudinalschnitten von lateral nach medial diente der möglichst detaillierten Einschätzung der Organmorphologie. Das Volumen der beiden Schilddrüsenlappen sowie das Gesamtvolumen der Schilddrüse, die Gewebetextur des Organs und das Vorhandensein von intrathyreoidalen Pathologien sowie von Auffälligkeiten im direkt angrenzenden Gewebe wurden genau dokumentiert. Als Referenzbereich für ein normales Schilddrüsengesamtvolumen galten bei Frauen Werte bis einschließlich 18 ml und bei Männern bis einschließlich 25 ml. Um die intrathyreoidalen Auffälligkeiten genauer charakterisieren zu können, spielte die Erfassung der Anzahl und Maße von knotigen Veränderungen sowie deren

22 Abgrenzbarkeit, Vaskularisation, Echogenität, Homogenität und von vorliegenden weiteren Strukturmerkmalen im Sinne von zystischen oder verkalkten Anteilen eine wichtige Rolle (99M)TECHNETIUM-PERTECHNETAT-SZINTIGRAPHIE Zur funktionstopographischen Beurteilung diente, nach Ausschluss bestehender Kontraindikationen für die Applikation des Radiopharmakons, eine szintigraphische Untersuchung mittels (99m)Technetium-Pertechnetat. Um eine unerwünschte Beeinflussung des Tracer- Uptakes zu unterbinden, wurde, unter Kenntnis der Schilddrüsenlaborparameter, die hierzu erforderliche Unterbrechung der bisherigen Schilddrüsenmedikation eingehalten: Trijodthyronin(T3)-Präparate mussten zehn Tage und Levothyroxin(T4)-Präparaten vier Wochen vor der Untersuchung abgesetzt werden. Ebenso war ca. vier Wochen vor der Untersuchung der temporäre Verzicht auf stark jodhaltige Medikamente notwendig. Die planaren Aufnahmen erfolgten am sich in Rückenlage befindlichen Patienten 20 Minuten nach der intravenösen Injektion von 50 bis 88 MBq Natrium-(99m)Technetium-Pertechnetat an einer Einkopf-Gammakamera der Firma Siemens (E-Cam1) mit hochauflösendem Parallel-Loch- Kollimator. Die Akquisitionszeit betrug 10 Minuten. Im Zuge der Auswertung wurde nicht nur eine visuelle Beurteilung unter Berücksichtigung einer entsprechenden Farbskala, sondern auch eine quantitative Evaluation mit Hilfe der Region-Of-Interest (ROI) Technik vorgenommen. Computergesteuert konnte sowohl der regionale als auch der globale Uptake des Radiotracers bestimmt werden. Diese Vorgehensweise gewährte uns die Identifizierung von hypofunktionellen (kalten), isofunktionellen (indifferenten) sowie hyperfunktionellen (heißen) Arealen. Sonographisch suspekte Schilddrüsenknoten, bei denen die szintigraphische Untersuchung eine Minderspeicherung des Tracers zum Vorschein brachte, galten als potentiell malignitästverdächtig und damit als weiterhin abklärungsbedürftig. 2.4 FEINNADELASPIRATIONSZYTOLOGIE Am liegenden Patienten erfolgte, unter sonographischer Kontrolle, die Punktion des suspekten Knotens durch Einbringen einer feinen (25 bis 27 Gauche) Hohlnadel mit einem äußeren Durchmesser von 0,4 bis 0,7 mm, die sich an einer 10ml-Einmalspritze befand. Dabei wurde die Nadel zunächst in den zentralen Bereich des zu untersuchenden Areals eingeführt, woraufhin sie nach der ersten Aspiration unter stetem Unterdruck fächerförmig in die etwas peripherer gelegenen Abschnitte eingebracht und schließlich hin und her bewegt wurde. Gleichzeitig bestand die stete Bemühung, möglichst kein Blut oder andere Gewebeflüssigkeiten zu aspirieren, sodass sich die maximale Verweildauer im Knoten auf 2 bis 5 Sekunden beschränken sollte. Nach dem Herausziehen der Hohlnadel und anschließender Kompression der Punktionsstelle, erfolgte die Anfertigung der Ausstriche. Hierzu wurde das gewonnene Material unter leichtem Druck möglichst in einer Lage auf Objektträgern aufgetragen und daraufhin entweder luftgetrocknet oder fixiert

23 TABELLE 4: SCHILDDRÜSENDIAGNOSTIK - ZYTOLOGISCHE HINWEISE AUF MALIGNITÄT [65] Kernvergrößerung/-polymorphie unregelmäßige/gefurchte Kernmembran zytoplasmatische Kerneinschlüsse prominente Nukleolen hohe Kern-Plasma-Relation Mehrkernigkeit viele Mitosen hyperchromatisches Zytoplasma Zur Erhebung des zytologischen Befundes wurden die Objektträger an einen entsprechend spezialisierten Pathologen weitergeleitet. Dieser veranlasste entweder eine Giemsa- oder eine Papanicolou-Färbung und führte die morphologische Beurteilung durch. Mit dem Hauptaugenmerk auf die Zellund Kernmorphologie gerichtet, suchte der Zytopathologe in der entnommenen Gewebestichprobe nach Anhaltspunkten für die wahrscheinliche Dignität des punktierten Areals. Hierzu wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Auswertungskriterien herangezogen. Zudem war der Nachweis von papillären Strukturen mit dem dringenden Verdacht auf ein PTC verbunden. Das Ziel der FNA war es, die Planung der folgenden therapeutischen Schritte zu erleichtern. Zu diesem Zwecke diente die Einteilung der untersuchten Gewebeproben in gutartige, unklare follikuläre Veränderungen, follikuläre/hürthle-zell Neoplasien, malignitätsverdächtige oder maligne Befunde. Diesen Kategorien kann jeweils ein Malignitätsrisiko zugeordnet werden (siehe Tabelle 5) [6]. TABELLE 5: KATEGORISCHE EINTEILUNG DER FEINNADELASPIRATIONSZYTOLOGIE [6] FNA = Feinnadelaspiration, ggf. = gegebenenfalls Klassifikation: Beispiele: Malignitätsrisiko: Procedere: gutartig unklare follikuläre Veränderung follikuläre/hürthle-zell Neoplasie malignitätsverdächtig (adenomatöser) Strumaknoten, chronisch lymphozytäre Thyreoiditis heterogene Veränderungen, die weder zu gutartigen Veränderungen, noch zur follikulären Neoplasie passen follikuläre, nicht papilläre oder Hürthle-Zell Veränderungen papilläre Strukturen, Nekrosen < 1 % 5 10 % klinische Kontrollen ggf. Wiederholung der FNA % Operation % Operation maligne Karzinom 100 % Operation nicht ausreichend Material, unzureichende Qualität zellarm, keine Follikelzellen, schlechte Fixierung keine Aussage möglich ggf. Wiederholung der FNA

24 2.5 (99M)TECHNETIUM-METHOXY-ISOBUTYL-ISONITRIL (MIBI) - SZINTIGRAPHIE Im Rahmen der MIBI-szintigraphischen Untersuchung wurden bei allen Patienten zunächst statische Früh- sowie Spätaufnahmen angefertigt, bevor die SPECT-Untersuchung zum Einsatz kam. Nach der intravenösen Injektion des an (99m)Technetium gekoppelten Methoxy-Isobutyl- Isonitril (Cardiolite oder STAMICIS) erfolgten nach 5 bzw. nach 15 Minuten die ersten statischen Aufnahmen an einer mit hochauflösendem Parallel-Loch-Kollimater ausgestatteten Doppelkopf- Gammakamera der Firma Siemens (Symbia S oder signatures series). Der Patient befand sich hierbei in Rückenlage, mit den Füßen zur Gantry zeigend. Bei der Gantry handelt es sich um ein rotierendes Röntgen- und Detektorsystem, das sich während der Untersuchung millimetergenau über darzustellende Körperregion bewegt und die Messergebnisse als Schnittbilder auf einen Monitor projiziert. Auf diese Weise entstehen sehr detaillierte überlagerungsfreie Aufnahmen. Die applizierte Aktivität des Radiotracers MIBI betrug im Durchschnitt 557 MBq (mittlere applizierte Aktivität: 557 MBq ± Standardabweichung: 97 MBq). Die Aktivitätsangabe erfolgte gemäß des internationalen Einheitensystems in Becquerel (Bq): 1Bq = 1/s, das heißt 1 Bq steht für einen radioaktiven Zerfall pro Sekunde. Unter radioaktive Aktivität ist schließlich die mittlere Zahl der Atomkerne, die pro Sekunde radioaktiv zerfallen, zu verstehen. Neben der verabreichten Aktivität des Radiopharmakons, legten die Nuklearmediziner auch die Akquisitionszeit, sprich die Zeitdauer der Aufnahme, bei der MIBI-szintigraphischen Untersuchung fest. Die Akquisitionszeit wurde bei den Frühaufnahmen entweder auf 5 (signatures series) oder auf 10 Minuten (Symbia S) eingestellt. Mit einem Zoom von 2,29 (Symbia S) bzw. 2,67 (signatures series) erhielten wir die Bilder in einer Matrix von 256 x 256. Unter Beibehaltung dieser Einstellungen erfolgten die statischen Spätaufnahmen entweder 1,5 (signatures series) oder 2 Stunden (Symbia S) nach der Injektion des Radiotracers, bevor wir in einer Matrix von 64 x 64 mit einem Zoom von 2,00 (Symbia S) bzw. von 128 x 128 mit einem Zoom von 1,78 (signatures series) die SPECT-Aufnahmen erhielten. Während die Positionierung und Orientierung des Patienten beim zweiten Aufnahmemodus unverändert blieben, drehten sich die beiden Kameradetektoren vor der körpernahen Abtastung mit einem Rotationsgrad von 180. Die Anzahl der Ansichten wurde auf 32 (Symbia S) bzw. 60 (signatures series) festgesetzt und die Zeit pro Ansicht betrug entweder 20 Sekunden (signatures series) oder 60 Sekunden (Symbia S). Im Anschluss konnten die iterativ rekonstruierten Aufnahmen mit Hilfe des, von den Kameraherstellern angebotenen, Rechenmodus visuell ausgewertet werden. Ein positiver Befund in der MIBI-Szintigraphie zeigte eine Mehrspeicherung des Tracers entweder in den Früh-, in den Spät- oder in den SPECT-Aufnahmen. War keine Speicherung erkennbar, so galt der Befund als MIBI-negativ. 2.6 OPERATIVE THERAPIE Eine Indikation zur Operation bestand bei 39 der 57 Patienten (68,4 %) auf Grund von sonographisch sowie szintigraphisch suspekten Schilddrüsenknoten und bei 18 Patienten (31,6 %) auf Grund eines phpt mit gleichzeitig bestehenden Schilddrüsenknoten. Insgesamt wurden die folgenden Eingriffe an der Schilddrüse vorgenommen: eine Knotenenukleation,

25 Hemithyreoidektomien, 11 Thyreoidektomien, 3 Hemithyreoidektomien und subtotale Schilddrüsenresektionen (Operation nach Hartley-Dunhill). Bei 6 Patienten mit malignen Befunden erfolgte eine Thyreoidektomie und zervikozentrale Lymphadenektomie. Die jeweils erforderliche Patientenaufklärung enthielt sachgemäß alle wesentlichen Informationen über die geplante Intervention sowie über eine, in Abhängigkeit vom intraoperativen Befund, eventuell nötige Abweichung vom ursprünglich vorgesehenen Operationsausmaß. Neben der entsprechenden schriftlichen Einverständniserklärung und der vom Anästhesisten erteilten Freigabe des Patienten für die in Vollnarkose durchgeführte Operation, stellte die Abklärung der präoperativen Stimmbandfunktion eine wichtige Voraussetzung für den geplanten chirurgischen Eingriff dar. Bei 97 % der Patienten, bei denen eine Schilddrüsenresektion erfolgte, und bei allen Patienten mit phpt wurde eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung durchgeführt. Hierdurch war Gewissheit über die erfolgreiche Exzision des für die Operationsindikation verantwortlichen Befundes zu erlangen. Die intraoperative Parathormon-Bestimmung wurde bei den phpt- Patienten mit derselben Zielsetzung angewandt. Eine an diese Untersuchungsergebnisse adaptierte Modifikation des operativen Vorgehens konnte schließlich noch in der gleichen Sitzung realisiert werden. 2.7 HISTOPATHOLOGISCHE UNTERSUCHUNG Für die histopathologische Beurteilung wurde das fadenmarkierte Resektat zunächst mit Formalin fixiert, bevor es anschließend vom Pathologen mit Tusche markiert, zugeschnitten und in Paraffin eingebettet werden konnte. Eine gegebenenfalls notwendige EDTA-Entkalkung bei sehr kalkhaltigem Gewebe war bereits vor der Einbettung in Paraffin zu veranlassen. Der Pathologe beurteilte die vom Paraffinblock angefertigten 2-4 µm dünnen, H.E.-gefärbten Schnitte und dokumentierte die entsprechende Diagnose. Die erwähnte Tuschemarkierung diente der Kennzeichnung der Schnittränder, die im Falle einer Karzinomdiagnose genau auf maligne Zellausläufer überprüft wurden. 2.8 STATISTIK Die Patientendaten wurden mit Hilfe von Microsoft Office Excel 2010 zusammen getragen und mit dem Programm Graph Pad Prism statistisch ausgewertet. Das primäre Ziel dieser Auswertung bestand in der Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit der MIBI- Szintigraphie für die Dignitätsabklärung von suspekten Schilddrüsenknoten. Hierzu korrelierten wir zunächst die präoperativ erhaltenen MIBI-Befunden mit den dazugehörigen postoperativen histopathologischen Diagnosen und ermittelten daraufhin die Sensitivität, die Spezifität sowie den positiv und negativ prädikativen Wert für die korrekte Identifikation von malignen Veränderungen. Folgende Berechnungen kamen dabei zum Einsatz: Sensitivität = RP/(RP+FN); Spezifität = RN/(RN+FP); Positiver prädikativer Wert = RP/(RP+FP); Negativer prädiktiver Wert = RN/(RN+FN), wobei RP für die Anzahl der richtig positiven, RN für die der richtig negativen und dementsprechend FP für die Anzahl der falsch positiven und FN für die der falsch negativen Befunde steht. Daneben machten wir Gebrauch von der folgenden Division: Positiver prädikativer Wert/(

26 negativer Prädikativer Wert), d. h. die relative Häufigkeit eines malignen Befundes unter den MIBI-positiven und die relative Häufigkeit eines malignen Befundes unter den MIBInegativen wurden in Relation gesetzt, um das relative Risiko einer Malignitätsdiagnose bei MIBI-positiven Befund abschätzen zu können. Schließlich evaluierten wir auch den Einfluss weiterer relevant erscheinender Kriterien auf die Ergebnisse dieser Kalkulationen, indem wir die Werte für die Sensitivität, Spezifität sowie den positive und negative prädikativen Wert zusätzlich für bestimmte Patient en- Subgruppen mit speziellen Merkmalen berechneten. Dabei waren folgende Konstellationen bei der Zuteilung unserer Patienten zu diesen Untergruppen ausschlaggebend: Der Nachweis eines Schilddrüsenknotens mit sonographisch malignitätsverdächtigen Eigenschaften, das Vorliegen eines kalten Knotens in der Tc-Pertechnetat-Szintigraphie und das Vorfinden einer Hashimoto-Thyreoiditis. Wir stellten uns die Frage, inwiefern diese Voraussetzungen bei der Dignitätsabklärung eines Schilddrüsenknotens berücksichtigt werden sollte. Doch die erfassten Daten boten nicht nur die Möglichkeit, die diagnostische Wertigkeit der MIBI-Szintigraphie sowie deren Veränderung unter bestimmten Umständen zu beurteilen, sondern sie ließen ebenso eine deskriptive statistischen Auswertung zu. Hierzu erhoben wir für die erfassten kontinuierlichen Merkmale, bei denen wir von einer Normalverteilung ausgingen, jeweils den Mittelwert, die Standardabweichung und den Median. Die kategorischen Merkmale wurden mit Hilfe von absoluten und relativen Häufigkeiten beschrieben. Durch dieses Vorgehen war schließlich der Grundstein für eine vergleichende Gegenüberstellung von einzelnen Merkmalen und damit wiederum für das Herausfiltern von signifikanten sowie vernachlässigbaren Unterschieden zwischen Patientengruppen mit gegensätzlichen Eigenschaften geschaffen. Dementsprechend überprüften wir die Untersuchungsergebnisse von weiblichen und männlichen Patienten, von solchen mit MIBIpositiven und MIBI-negativen Befunden sowie von Patienten mit benignen und malignen Befunden auf potentielle Differenzen. Wichen bei dieser vergleichenden Analyse erfasste Patientenmerkmale oder bestimmte Untersuchungsergebnisse augenscheinlich auseinander, interessierten wir uns schließlich dafür, ob es sich hierbei um signifikant e Unterschiede handeln könnte und führten in Abhängigkeit von der Art des Merkmals entweder einen zweiseitige t-test (kontinuierliches Merkmal unter Annahme einer Normalverteilung) oder einen Chi-Quadrat-Test (kategorisches Merkmal) durch. Mit den auf diese Weise erhaltenen p-werten sollten signifikante von nicht-signifikanten Unterschieden differenziert werden. Das Signifikanzniveau wurde hierzu jeweils auf 5% festgesetzt, d. h. bei einem p-wert 0,05 wurde die Nullhypothese (n 0 = es besteht kein Unterschied zwischen den beiden in Relation gesetzten Patientengruppen ) verworfen und ein signifikanter Unterschied angenommen

27 3. ERGEBNISSE 3.1 KLINISCHE UND LABORCHEMISCHE BEFUNDE DES PATIENTENKOLLEKTIVS Um eine Übersicht über die anamnestisch, laborchemisch und klinisch erhobenen Untersuchungsbefunde des erfassten Patientenkollektivs zu erhalten, wurden die Resultate dieser Untersuchungen ausgewertet und in tabellarischer Form zusammen getragen (siehe Tabelle 6). Die geschlechtsspezifische Gegenüberstellung der entsprechenden Befunde ermöglichte nicht nur eine systematische Darstellung wesentlicher Merkmale unseres Patientenkollektivs, sondern ebenso konnten diese beiden Patientengruppen auf möglicherweise relevante Unterschiede untersucht werden. Anamnestisch, klinisch und laborchemisch fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den erfassten weiblichen und den erfassten männlichen Patienten. Es gab folglich keinen Anhaltspunkt darauf, dass spezifische Geschlechtsmerkmale einen Einfluss auf die entsprechend erhaltenen Untersuchungsbefunde hatten. Allerdings ist hierbei zu beachten, dass in etwa 2,5mal so viele Frauen wie Männer erfasst wurden und sich demnach die zu Beginn beschriebenen epidemiologischen Daten auch bei unserem Patientenkollektiv nachvollziehen lassen. TABELLE 6: KLINISCHE BEFUNDE VON 57 PATIENTEN MIT SCHILDDRÜSENKNOTEN UND PRÄOPERATIVER MIBI-SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) MIBI = Methoxy-Isobutyl-Isonitril, Pat. = Patienten, phpt = primärer Hyperparathyreoidismus, PTH = Parathormon, StabW = Standardabweichung, SD- Funktionsstörung = Schilddrüsenfunktionssörung, TSH = Thyreoidea stimulierendes Hormon (Alter in Jahren, TSH in miu/l (Referenzbereich: 0,44-3,77 miu/l), Calcium in mmol/l (Referenzbereich: 2,1-2,6 mmol/l), PTH in pg/ml (Referenzbereich: 14,9-56,9 pg/ml), BMI in kg/m 2 (Normalgewicht: 18,5 24,99 kg/m 2 )) Kontinuierliche Merkmale Weiblich Männlich Alle n=41, 71,9% n=16, 28,1% n=57, 100% Mittelwert StabW Median Mittelwert StabW Median Mittelwert StabW Median Alter 56,68 13,34 56,00 59,80 11,1 62,00 57,56 12,72 59,00 TSH 1,36 1,14 1,16 1,39 0,59 1,52 1,37 1,01 1,19 Calcium 2,48 0,31 2,40 2,49 0,25 2,45 2,48 0,29 2,40 PTH 54,46 3,88 38,00 54,94 53,69 36,35 54,60 43,03 36,60 Kategorische Merkmale Weibliche Pat. Männliche Pat. Alle Pat. Absolut Relativ Absolut Relativ Absolut Relativ Struma uninodosa 15 36,6% 9 56,3% 24 42,1% Struma multinodosa 11 26,8% 4 25,0 % 15 26,3% phpt + Struma nodosa 15 36,6% 3 18,8% 18 31,6% SD-Funktionsstörung 13 31,7% 3 18,8% 16 28,1% Anamnestische Symptome 15 36,6% 4 25,0% 19 33,3% Im Rahmen der Anamnese gaben insgesamt 19 Patienten (33,3 %, 15 w, 4 m) an, unter Symptomen zu leiden, die auf eine Schilddrüsenproblematik zurückgeführt werden konnten. Lokale Symptome mit zervikalem Druck- oder Kloßgefühl und Schluckbeschwerden bestanden bei 11 Patienten (19,3 %, 9 w, 2 m) und 8 Patienten (14 %, 6 w, 2 m) äußerten durch

28 Schilddrüsenfunktionsstörungen bedingte Beschwerden. Keiner unserer Patienten berichtete über eine vorausgegangene Strahlenexposition oder ein gehäuftes Auftreten von Schilddrüsentumoren in seiner Familie, geschweige denn von bekannten, familiären Tumorsyndromen wie beispielsweise Multiple endokrine Neoplasie Typ Patienten (28,1 %, 13 w, 3 m) erwähnten, dass bei ihnen eine Schilddrüsenfunktionsstörung bekannt sei. Es handelte sich in der Mehrzahl um latente oder manifeste Hypothyreosen, während disseminierte Autonomien nur in 2 dieser 16 Fälle vorlagen (12,5 %, 2 w). 18 unserer Patienten (31,6 %, 15 w, 3 m) litten unter einem primären Hyperparathyreoidismus und klagten unter anderem über Osteoporose, Nephrolithiasis oder Gastritis. Der Tastbefund fiel bei 25 Patienten (43,9 %) regelhaft aus, während bei 20 Patienten (35,1 %) eine tastbare Struma vorhanden war. Palpable Knoten ließen sich bei 12 Patienten (21 %) feststellen und 9 dieser Knoten (9/12 = 75 %) wurden als klinisch auffällig eingestuft, da sie von derber Konsistenz, indolent oder nicht schluckverschieblich waren. Zum Zeitpunkt der Klinikaufnahme zeigte sich bei 52 von 57 Patienten (91,2 %, 37 w, 15 m), eine euthyreote Stoffwechsellage mit normwertigem TSH, FT3 und FT4. Ein erhöhter TSH-Wert war bei einem Patienten (1,8 %) nachzuweisen, während sich bei 4 Patienten (7 %) erniedrigte TSH-Werte fanden. Der mittlere TSH-Wert lag bei 1,37 mlu/l mit einer Standardabweichung von ± 1,01 mlu/l (Referenzbereich: 0,44-3,77 mlu/l). In Bezug auf diesen waren keine geschlechtsspezifischen Unterschiede zu erkennen. Der durchschnittliche Calciumwert betrug in unserem Patientenkollektiv 2,48 mmol/l (Standardabweichung: ± 0,29 mmol/l; Referenzbereich: 2,1 2,6 mmol/l) und der Mittelwert für PTH lag bei 54,6 pg/ml (Standardabweichung: ± 43,03 pg/ml; Referenzbereich: 14,9 56,9 pg/ml). Eine Aufschlüsselung der Calcium- und Parathormonwerte der Patienten mit/ohne phpt findet sich in Abbildung 1. Die prä- und postoperativen Calcium- und PTH-Wert-Bestimmung erfolgte routinemäßig bei allen Patienten. Vor geplanten Schilddrüsenoperationen dienen diese laborchemischen Untersuchungen dem Ausschluss bzw. Nachweis eines bestehenden phpt, der bei der vorgesehenen Operation gleichzeitig mitbehandelt werden sollte. Die postoperative Kontrolle der Calcium- und Parathormonwerte ermöglicht die Überprüfung der postinterventionellen Nebenschilddrüsenfunktion. Calciumwerte Parathormonwerte Calcium in mmol/l Calcium-Wert in mmol/l weiblich männlich weiblich männlich weiblich männlich weiblich männlich weiblich männlich weiblich männlich Parathormon in pg/ml PTH-Wert in pg/ml weiblich männlich weiblich männlich phpt kein phpt phpt phpt kein phpt kein phpt ABBILDUNG 1: CALCIUM- UND PARATHORMONWERTE (PTH) VON 57 PATIENTEN MIT SCHILDDRÜSENKNOTEN UND MIBI-SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) MIT UND OHNE PRIMÄREN HYPERPARATHYREOIDISMUS (PHPT) Boxplot: Box = Quartile, Whiskers = Minimum Maximum

29 3.2 SONOGRAPHIE In der Ultraschalldiagnostik konnte bei 32 Patienten ein solitärer Schilddrüsenknoten nachgewiesen werden, während bei den restlichen 25 Patienten mehr als ein Knoten auffindbar war. Bei 5 Patienten mit bekanntem phpt ließ sich mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung auch eine vergrößerte Nebenschilddrüse darstellen. In Abbildung 2 sind der Sonographiebefund sowie der intraoperative Befund einer Patientin mit phpt zu sehen. In Bezug auf die Fragestellung, inwiefern die Sonographie zur Dignitätsbeurteilung von unklaren Schilddrüsenbefunden beitragen kann, war die Erfassung der bereits beschriebenen sonographischen Malignitätskriterien (siehe Tabelle 3) von Bedeutung. Da bei jeder sonographischen Untersuchung zunächst eine möglichst objektive Beschreibung des dargestellten Befundes sinngemäß ist, bevor eine subjektive Einschätzung von Malignitätskriterien erfolgt, gehen auch wir zunächst auf die vorgefundenen quantitativen Merkmale ein. ABBILDUNG 2: SONOGRAPHIEBEFUND EINER PATIENTIN MIT PRIMÄREM HYPERPARATHYREOIDISMUS (LINKS): GROßER, ECHOARMER KNOTEN; FOTOGRAPHIE (RECHTS): OPERATIONSRESEKTAT DES LINKS ABGEBILDETEN KNOTENS HISTOPATHOLOGISCHE DIAGNOSE: NEBENSCHILDDRÜSENADENOM Einen wichtigen Bestandteil der Schilddrüsensonographie stellte schließlich die Dokumentation der relevanten Schilddrüsenmaße dar. Das durchschnittliche Gesamtvolumen der Schilddrüse betrug bei den untersuchten Frauen 19,1 ml (Standardabweichung: ± 15,5 ml, Median: 13,7 ml; Referenzwert: 18 ml), bei den Männern 23,7 ml (Standardabweichung: ± 11,4 ml, Median: 20,3 ml; Referenzwert: 25 ml) und in unserem gesamten Patientenkollektiv 20,4 ml (Standardabweichung: ± 14,4 ml, Median: 16,6 ml). 10 Frauen (10/41 = 24,4 % der weiblichen Patienten), 4 Männer (4/16 = 25 % der männlichen Patienten) und damit insgesamt 14 unserer Patienten (24,6 %) wiesen ein erhöhtes Schilddrüsenvolumen, sprich von > 18 ml bzw. von > 25 ml, auf. Der durchschnittliche maximale Knotendurchmesser lag bei 23 mm (Standardabweichung: ± 8,1 mm, Median: 22,5 mm). Nur 2 Patienten (3,5 %) zeigten Knoten, deren maximaler Durchmesser sich auf unter 10 mm belief. Bei diesen beiden Patienten erfolgte die Ultraschalluntersuchung allerdings in erster Linie zur Beurteilung der Nebenschilddrüsen unter der Verdachtsdiagnose eines phpt und nicht zur näheren Einschätzung eines eventuell risikobehafteten Schilddrüsenknotens

30 Die Auswertung der genannten sonographischen Malignitätskriterien führte zu den folgenden Ergebnissen: Bei 39 Patienten (39/57 = 68,4 %, 27 w, 12 m) waren hypoechogene Schilddrüsenknoten darstellbar, eine unscharfe Randbegrenzung fand sich bei 5 Patienten (5/57 = 8,8 %, 4 w, 1 m) und bei 26 Patienten (26/57 = 45,6 %, 19 w, 7 m) ließen sich hyperperfundierte Knoten erkennen, wobei lediglich bei einem dieser 26 Patienten eine Vaskularisation im zentralen Bereich des Knotens vorlag. Das Parenchym wurde bei 23 Patienten (23/57 = 40,4 %, 14 w, 9 m) als inhomogen beschrieben und Verkalkungen im Knoten zeigten sich bei 7 Patienten (7/57 = 12,3 %, 4 w, 3 m). Dabei handelte es sich nur in einem Fall um sogenannten Mikrokalk. In Tabelle 7 sind die wesentlichen Ergebnisse der sonographischen Dignitätsbeurteilung zusammengefasst. TABELLE 7: ABSOLUTE HÄUFIGKEITEN UND VERTEILUNG DER ERHOBENEN SONOGRAPHISCHEN MALIGNITÄTSKRITERIEN BEI 57 PATIENTEN MIT SCHILDDRÜSENKNOTEN UND MIBI- SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) Foll. Adenom = Follikuläres Adenom, FTC = follikuläres Schilddrüsenkarzinom, PTC = papilläres Schilddrüsenkarzinom Merkmal: Hypoechogenität Randunschärfe Hyperperfusion Verkalkungen Inhomogenität Absolute Häufigkeit und Verteilung im Kollektiv: 39: - 24 Foll. Adenome - 9 Strumaknoten - 5 PTC - 1 FTC 5: - 3 Foll. Adenom - 1 Strumaknoten - 1 PTC 27: - 17 Foll. Adenome - 4 Strumaknoten - 5 PTC - 1 FTC 8: - 3 Foll. Adenome - 2 Strumaknoten - 3 PTC 23: - 12 Foll. Adenome - 5 Strumaknoten - 5 PTC - 1 FTC 32 Patienten (32/57 = 56,1 %, 21 w, 11 m) wiesen Befunde auf, die mindestens zwei der genannten Merkmale (Hypoechogenität, Randunschärfe, Hyperperfusion, Verkalkungen, Inhomogenität) erfüllten (histopathologische Diagnosen dieser 32 Patienten: 7 PTC, 1 FTC, 18 Follikuläre Adenome, 6 Strumaknoten). In Abbildung 3 und 4 finden sich Beispiele für sonographisch suspekte Schilddrüsenknoten mit mindestens 2 Malignitätshinweisen. Es lässt sich hierbei klar erkennen, dass sich, obwohl all die dargestellten Befunde dieses Kriterium von mindestens 2 malignitätsverdächtigen Merkmalen erfüllten, deutliche Abstufungen in Bezug auf das Ausmaß der suspekten Erscheinung ergaben. Die oberen Abbildungen zeigen suspektere Befunde als die unteren, da sich bei diesen eine zentrale Perfusion sowie inhomogenes Parenchym erkennen lassen. Allerdings ergab die histopathologische Untersuchung nur bei den links abgebildeten Befunden die Diagnose eines bösartigen Schilddrüsenknotens. Eine in Bezug auf das Malignitätsrisiko am ehesten aussagekräftige Kombination von mindestens drei der Merkmale Hypoechogenität, Randunschärfe, Mikrokalzifizierungen und erhöhte Binnenperfusion war dagegen nur bei 2 Patienten (3,5 %, histopathologische Diagnosen: PTC und follikuläres Adenom) zu erkennen

31 ABBILDUNG 3: SONOGRAPHISCH SUSPEKTER SCHILDDRÜSENKNOTEN(OBEN): ECHO- KOMPLEX, TEILS ZYSTISCH, ÜBERWIEGEND SOLIDE, INHOMOGENES PARENCHYM, ZENTRAL HYPERPERFUNDIERT; SONO- GRAPHISCH GERINGFÜGIG SUSPEKTER SCHILDDRÜSENKNOTEN (UNTEN): ECHOARM, RANDPERFUSION - POSTOPERATIVE DIAGNOSE DIESER KNOTEN: PAPILLÄRES SCHILDDRÜSENKARZINOM ABBILDUNG 4: SONOGRAPHISCH SUSPEKTER SCHILDDRÜSENKNOTEN(OBEN): ECHOARM, ZUM TEIL ZENTRAL HYPERPERFUNDIERT; SONOGRAPHISCH GERINGFÜGIG SUSPEKTER KNOTEN (UNTEN): ECHOARM, RANDPERFUSION - POSTOPERATIVE DIAGNOSE DIESER KNOTEN: FOLLIKULÄRES ADENOM 3.3 (99M)TECHNETIUM-PERTECHNAT-SZINTIGRAPHIE Die funktionstopographische Beurteilung des Schilddrüsengewebes mittels einer Tc- Pertechnetat-Szintigraphie diente in 53 der von uns untersuchten Fälle (93 %) der weiteren Abklärung der vorliegenden Schilddrüsenbefunde. Bei den restlichen 4 Patienten (7 %), die keine Tc-Pertechnetat-Szintigraphie erhielten, handelte es sich um phpt-patienten, bei denen zwar begleitende, aber keine die Indikation für eine Tc-Pertechnetat-Szintigraphie rechtfertigenden, Veränderungen des Schilddrüsengewebes vorlagen. In Abbildung 5 lässt sich ein Tc-Pertechnetat-kalter Knoten rechts basal bei einer ansonsten regelrecht szintigraphisch darstellbaren Schilddrüse erkennen. Es fanden sich bei 43 der untersuchten Patienten (81,1 %) kalte Knoten, indifferenten Knoten zeigten sich bei 9 Patienten (17 %) und bei einem Patienten (1,9 %) war ein heißer Knoten auszumachen. Allerdings war dieser heiße Knoten nebenbefundlich bei einem Patienten aufzufinden, der anlässlich eines phpt und demnach nicht auf Grund eines malignitätsverdächtigen Knotens in die Studie aufgenommen wurde. In Tabelle 8 ist die Verteilung der erhaltenen Untersuchungsergebnisse der funktionstopographischen Bildgebungen aufgeführt

32 ABBILDUNG 5: (99M)TC-SZINTIGRAPHIE BEI EINEM PATIENTEN MIT STRUMA NODOSA: HYPOFUNKTIONELLER SCHILDDRÜSEN- KNOTEN RECHTS BASAL - POSTOPERATIVE DIAGNOSE: FOLLIKULÄRES ADENOM Die Mehrzahl der indifferenten Knoten sowie der eine hyperfunktionelle Knoten fanden sich bei denjenigen Patienten, die auf Grund eines phpt in unsere Studie aufgenommen wurden. Dahingegen stellten sich die Schilddrüsenknoten der Patienten, die auf Grund von sonographisch verdächtigen Schilddrüsenbefunden erfasst wurden, überwiegend hypofunktionell dar. Bei der Rekrutierung unseres Patientenkollektivs war das Vorliegen eines hypofunktionellen Schilddrüsenknotens kein striktes Selektionskriterium. Diejenigen Patienten, bei denen auf Grund eines suspekten Schilddrüsenknotens eine Schilddrüsenoperation eingeleitet wurde, zeigten erwartungsgemäß in überwiegender Zahl kalte Knoten (92,3 %). Bei 7,7 % dieser Patienten stellten sich die sonographisch suspekten Schilddrüsenbefunde jedoch nicht als hypofunktionelle, sondern als indifferente Areale in der Tc-Pertechnetat-Szintigraphie dar. Dennoch erhielten diese Patienten anlässlich ihrer Klinik, Laborparameter und Sonographiebefunde eine weitreichendere Diagnostik. TABELLE 8: ERGEBNISSE DER TC-PERTECHNETAT-SZINTIGRAPHIE BEI 57 PATIENTEN MIT SCHILD- DRÜSENKNOTEN UND MIBI-SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) FTC = follicular thyroid carcinoma, PTC = papillary thyroid carcinoma, Tc = Technetium Tc-Pertechnetat- Speicherung Follikuläres Adenom Strumaknoten PTC FTC Summe kalt indifferent heiß nicht untersucht FEINNADELASPIRATIONSZYTOLOGIE Mit der Feinnadelaspirationszytologie kann nach der Diagnose eines unklaren Schilddrüsenknotens der Versuch unternommen werden, zytologische Anhaltspunkte auf die Dignität der vorliegenden Schilddrüsengewebeveränderungen zu erhalten. Auch wenn nur bei 8 unserer Patienten (14 %) eine präoperative zytologische Untersuchung der verdächtigen Schilddrüsenbefunde stattfand, erscheinen uns deren Ergebnisse an dieser Stelle erwähnenswert. Auf Grund der geringen Anzahl der erhaltenen FNA-Resultate war uns zwar nur eine orientierende Einschätzung des Nutzens der FNA für die präoperative Dignitätsfindung möglich, doch für die angestrebte vergleichende Gegenüberstellung der Untersuchungsresultate sowie der

33 Wertigkeiten von den unterschiedlichen diagnostischen Verfahren, die wir zur Schilddrüsenknotenabklärung heranzogen, war deren Analyse unerlässlich. TABELLE 9: UNTERSUCHUNGSERGEBNISSE UND DIAGNOSEN DER 8 FEINNADELPUNKTIERTEN PATIENTEN MIT SCHILDDRÜSENKNOTEN UND PRÄOPERATIVER MIBI-SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) FNA = Feinnadelaspiration, Foll. Adenom = Follikuläres Adenom, hyperperf. = hyperperfundiert, MIBI = Methoxy-Isobutyl- Isonitril, PTC = papillary thyroid carcinoma, Tc = Technetium Patient mit FNA Sonographiebefund Tc-Pertechnetat- Szintigraphie MIBI- Szintigraphie FNA Diagnose 1. inhomogen, hyperperf. kalt positiv malignitätsverdächtig PTC 2. echoarm, hyperperf., Kalk, Randunschärfe 3. echoarm, hyperperf. kalt positiv 4. echoarm, hyperperf. kalt positiv kalt positiv malignitätsverdächtig PTC kein Malignitäsverdacht kein Malignitäsverdacht 5. echoarm, hyperperf. kalt positiv malignitätsverdächtig Foll. Adenom 6. echoarm, hyperperf. kalt positiv follikuläre Neoplasie Foll. Adenom PTC PTC 7. echoarm, inhomogen kalt negativ 8. echoarm, inhomogen kalt positiv kein Malignitäsverdacht kein Malignitäsverdacht Strumaknoten Strumaknoten Bei allen 8 Patienten, die sich einer FNA unterzogen, gelang es, ausreichend und zudem qualitativ verwertbares Material zu gewinnen, sodass die vorgenommenen zytologischen Untersuchungen zum Erhalt von relevanten Gewebeinformationen beisteuern konnten. Die verantwortlichen Pathologen legten sich jedoch anhand der Zytologiebefunde nicht auf definitive Diagnosen fest. Die Identifikation von dignitätsbezogenen morphologischen Zell- und Kernmerkmale (siehe Tabelle 4) stand im Vordergrund und anhand dieser plädierten die Pathologen entweder für das Bestehen einer gutartigen oder für das einer bösartigen Gewebeveränderung. Auf diese Weise wurde bei 3 der 8 feinnadelpunktierten Patienten (37,5 %) der Verdacht auf ein malignes Geschehen laut, während sich bei den restlichen 5 (62,5 %) keines der in Tabelle 4 aufgeführten, malignitätsverdächtigen Merkmale fand. Trotz des überwiegenden Anteils an Patienten mit zytologisch nicht verdächtigen Knoten, erhielten alle 8 der feinnadelpunktierten eine weitere Befundabklärung. Unter Berücksichtigung der, im Rahmen der durchgeführten Schilddrüsendiagnostik erhaltenen, Untersuchungsresultate erschien diese Vorgehensweise, selbst im Falle eines wenig suspekten Ergebnisses der FNA, für angemessen (siehe Tabelle 9). Bei zwei Patienten, deren FNA-Ergebnisse keinen Malignitätsverdacht bestätigten, wiesen die durchgeführten Schilddrüsenuntersuchungen schließlich auf ein bösartiges Geschehen hin, welches sich im Verlauf bewahrheitete. 3.5 (99M)TECHNETIUM-METHOXY-ISOBUTYL-ISONITRIL (MIBI) - SZINTIGRAPHIE Bei der szintigraphischen Untersuchung mit (99m)Tc-Methoxy-Isobutyl-Isonitril zeigten 39 unserer Patienten (68,4 %) MIBI-positive Schilddrüsenknoten, während im Schilddrüsengewebe von 18 Patienten (31,6 %) keine vergleichbare Mehrspeicherung des Radiotracers zu erkennen

34 war. Ein Mismatch, d. h. eine MIBI-Speicherung in einem Tc-Pertechnetat-kalten Knoten, fand sich bei 35 Patienten (61,4 %) (siehe Tabelle 10). TABELLE 10: MIBI-SZINTIGRAPHIE-ERGEBNISSE VON 57 PATIENTEN MIT STRUMA NODOSA (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) MIBI = Methoxy-Isobutyl-Isonitril, n = Anzahl, Mismatch = kalter Knoten in der Technetium-Pertechnetat-Szintigraphie, der in der MIBI-Szintigraphie speichert MIBI-Speicherung weiblich (n = 41) männlich (n = 16) alle (n = 57) MIBI-positiv 27 (65,9 %) 12 ( 75,0 %) 39 (68,4 %) MIBI-negativ 14 (34,1 %) 4 (25,0 %) 18 (31,6 %) Mismatch 24 (58,5 %) 11 (68,8 %) 35 (61,4 %) Abbildung 6 zeigt Beispiele für einen MIBI-negativen und einen MIBI-positiven hypofunktionellen Schilddrüsenknoten. Um herauszufinden, inwiefern die genannte Ergebnisverteilung von wissenswerten Einflussfaktoren bestimmt wurde, erfolgte eine detaillierte Gegenüberstellung der Daten und Untersuchungsergebnisse von Patienten mit MIBI-positiven und MIBI-negativen Schilddrüsenknoten. Dabei fanden sich weder in Bezug auf die Patientenmerkmale Alter, Geschlecht und Körpergewicht noch in Hinblick auf die Parameter TSH-Wert und maximaler Knotendurchmesser Unterschiede zwischen denjenigen Patienten, deren Knoten den Radiotracer speicherten und denen, deren Knoten keine Anreicherung zeigten. Allerdings wiesen Patienten mit MIBI-negativen Befunden signifikant höhere Schilddrüsengesamtvolumina auf und auch die Verteilung der histopathologischen Diagnosen ließ einen Unterschied zwischen den beiden Gruppen erkennen. Strumaknoten waren hoch signifikant häufiger bei Patienten mit MIBInegativen Befunden (p = 0,0003) auffindbar, während diejenigen Patienten mit MIBI-positiven signifikant häufiger follikuläre Adenome aufwiesen (p = 0,045) (siehe Tabelle 11)

35 ABBILDUNG 6: MIBI- (LINKS) UND TC-PERTECHNETAT-SZINTIGRAPHIE (RECHTS) ZWEIER PATIENTEN: MIBI-NEGATIVER, TC-PERTECHNETAT-KALTER SCHILDDRÜSENKNOTEN LINKS BASAL (OBEN) - POSTOPERATIVE DIAGNOSE: FOLLIKULÄRES ADENOM; MIBI-POSITIVER, TC- PERTECHNETAT-KALTER (= MISMATCH) SCHILDDRÜSENKNOTEN RECHTS APIKAL (UNTEN) - POSTOPERATIVE DIAGNOSE: FTC FTC = follicular thyroid carcinoma, MIBI = Methoxy -Isobutyl-Isonitril, Tc = Technetium Einen Zusammenhang zwischen den wesentlichen Erkenntnissen der Ultraschalluntersuchung und dem Speicherungsverhalten der entsprechenden Befunde in der MIBI-Szintigraphie konnten wir bei unserem Patientenkollektiv lediglich für das Merkmal der Hypoechogenität ausfindig machen. Patienten mit MIBI-positiven Befunden hatten signifikant häufiger hypoechogene Schilddrüsenknoten (p=0,014). Dahingegen waren die übrigen beschriebenen Malignitätskriterien, als auch eine Kombination von mindestens zwei der selbigen, weder häufiger mit MIBI-positiven, noch vermehrt mit MIBI-negativen Befunden assoziiert. Bei denjenigen Patienten, die auf Grund von suspekten Schilddrüsenknoten (39/57 = 68,4 %) einen SestaMIBIscan erhielten, erfolgte ein Abgleich der Ergebnisse der MIBI-Szintigraphie mit denen der Tc-Pertechnetat-Szintigraphie. Zeigte ein hypofunktioneller Knoten eine vermehrte Speicherung von MIBI, wurde diesem ein erhöhtes Malignitätsrisiko zugeschrieben. Diente der SestaMIBIscan jedoch der Lokalisationsdiagnostik eines Nebenschilddrüsenadenoms (18/57 = 31,6 %), wurde das Speicherungsverhalten im Schilddrüsengewebe nur nebenbefundlich erfassen und mit den eventuell vorhandenen Resultaten einer Tc-Pertechnetat-Szintigraphie vergleichen. Bei den Patienten mit fehlender MIBI-Speicherung fand sich der Großteil der in der Tc- Pertechnetat-Szintigraphie nachgewiesenen isofunktionellen Knoten (6 von 18 Patienten mit MIBI-negativen Befunden und 3 von 39 der Patienten mit MIBI-positiven Befunden hatten indifferente Knoten), während 35 von 39 Patienten mit positiver MIBI-Szintigraphie (89,7 %) hypofunktionelle Schilddrüsenknoten aufwiesen und 8 von 18 Patienten mit MIBI-negativen Befunden (44,4 %) kalte Knoten hatten. Demzufolge fanden sich kalte Schilddrüsenknoten hoch signifikant häufiger bei denjenigen Patienten, die einen MIBI-positiven Befund aufwiesen (p=0,0003)

36 p-wert TABELLE 11: UNTERSUCHUNGSERGEBNISSE VON 57 PATIENTEN MIT STRUMA NODOSA UND MIBI- SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ); EINTEILUNG GEMÄß DER MIBI- SZINTIGRAPHIE-BEFUNDE Alter in Jahren, TSH in miu/l (Referenzbereich: 0,44-3,77 miu/l), BMI in kg/m 2 (Normalgewicht: 18,5 24,99 kg/m 2 ), SD-Volumen in ml, max. Knotendurchmesser in mm, Tumorgröße in cm, 1 = zweiseitiger T-Test, 2 = CHI-Quadrat-Test, Signifikanzniveau: *p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001 Foll. Adenom = Follikuläres Adenom, FTC = follikuläres Schilddrüsenkarzinom, max. = maximal, MIBI = (99m)Tc-Methoxy-Isobutyl-Isonitril, n = Anzahl, p-wert =probability-wert, PTC = papilläres Schilddrüsenkarzinom, StabW= Standardabweichung, SD-Volumen = Schilddrüsenvolumen, Tc-Szinti = Technetium-Szintigraphie, TSH = Thyreoidea stimulierendes Hormon MIBI-Ergebnis: MIBI-positiv MIBI-negativ Alle Verteilung: Wichtige Parameter: Merkmal Mittelwert n=39, 68,4% StabW Median Mittelwert n=18, 31,6% StabW Median Mittelwert n=57, 100% StabW Median Alter 1 56,00 13,52 56,00 60,94 10,33 63,00 57,56 12,72 59,00 0,178 TSH 1 1,39 0,71 1,37 1,31 1,49 0,84 1,37 1,01 1,19 0,783 SD-Volumen 1 17,59 10,14 16,00 27,23 20,43 18,00 20,42 14,44 16,60 0,028* max. Knotendurchmesser 23,34 7,67 23,00 22,25 9,23 21,50 23,04 8,09 22,50 0,647 Tumorgröße 1 1,60 0,79 1,50 0, ,48 0,83 1,40 0,002** Häufigkeitsverteilung der Untersuchungsbefunde Sonographiebefund MIBI-positiv MIBI-negativ Alle p-wert Absolut Relativ Absolut Relativ Absolut Relativ Hypoechogenität ,5% 8 44,4% 39 68,4% 0,014* Randunschärfe 2 3 7,7% 2 11,1% 5 8,8% 0,646 Verkalkungen ,3% 4 22,2% 8 14,0% 0,667 Hyperperfusion ,8% 5 27,8% 26 45,6% 0,089 zentrale Perfusion 2 1 2,7% ,8% - Inhomogenität ,5% 8 44,4% 23 40,4% 0,774 2 dieser Merkmale ,0% 9 50,0% 32 56,1% 0,575 Tc-Szinti Diagnose kalt ,7% 8 44,4% 43 75,4% 0,0005* ** indifferent 2 3 7,7% 6 33,3% 9 15,8% 0,021* heiß ,6% 1 1,8% - nicht erfolgt 2 1 2,6% 3 16,7% 4 7,0% 0,088 Foll. Adenom ,1% 6 33,3% 31 54,4% 0,045* Strumaknoten ,8% 11 61,1% 16 28,1% 0,0003* ** PTC ,5% 1 5,6% 9 15,8% 0,246 FTC 2 1 2,6% ,8% - Es zeigt sich, dass insbesondere Schilddrüsenknoten, die sich in der Sonographie hypoechogen und solche, die mit Hilfe der Tc-Pertechnetat-Szintigraphie als suspekt eingestuft werden konnten, vermehrt den Radiotracer MIBI speicherten. In Abbildung 7 finden sich die Untersuchungsergebnisse eines suspekten Schilddrüsenbefundes. Die malignen Enddiagnosen wurden jedoch nicht signifikant häufiger bei MIBI-positiven Befunden entdeckt und auch die benignen Schilddrüsenknoten zeigten keine signifikant häufigere Minderspeicherung des Radiotracers. Follikuläre Adenome speicherten das Radiopharmakon, während sich bei Strumaknoten häufiger keine MIBI-Anreicherung fand. Allerdings waren 9 der 10 (90 %) Schilddrüsenkarzinome MIBI-positiv und unter den 18 MIBInegativen Befunden fand sich nur 1 bösartiger Knoten (1/18 = 5,6 %). Dieses eine MIBI-negative Malignom war zudem signifikant kleiner als diejenigen Karzinome, die MIBI speicherten (p=0,002). In Bezug auf die Dignitätsbeurteilung wies die MIBI-Szintigraphie schließlich eine Sensitivität von 90 %, eine Spezifität von 36,2 %, einen positiv prädiktiven Wert von 23,1 % und einen negativ prädiktiven Wert von 94,4 % auf

37 ABBILDUNG 7: SONOGRAPHIE (LINKS OBEN), TC-PERTECHNETAT-SZINTIGRAPHIE (LINKS UNTEN) UND MIBI-SZINTIGRAPHIE (RECHTS) -SCHILDDRÜSENBEFUNDE EINES PATIENTEN MIT UNAUFFÄLLIGEM ERGEBNIS DER FEINNADELPUNKTION: ECHOARMER, AM RAND VERMEHRT VASKULARISIERTER, TC-PERTECHNETAT-KALTER, MIBI-POSITIVER SCHILDDRÜSENKNOTEN RECHTS APIKAL - POSTOPERATIVE DIAGNOSE: PAPILLÄRES SCHILDDRÜSENKARZINOM MIBI = Methoxy-Isobutyl-Isonitril, Tc = Technetium 3.6 HISTOPATHOLOGISCHE UNTERSUCHUNG Tabelle 12 gibt einen Überblick über die histopathologischen Diagnosen des Patientenkollektivs. TABELLE 12: ERGEBNISSE DER HISTOPATHOLOGISCHEN UNTERSUCHUNG VON 57 PATIENTEN MIT STRUMA NODOSA UND PRÄOPERATIVER MIBI-SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) FTC = follicular thyroid carcinoma, n = Anzahl, PTC= papillary thyroid carcinoma Diagnose weiblich (n = 41) männlich (n = 16) alle Follikuläres Adenom 19 (46,3 %) 12 (75,0 %) 31 (54,4 %) Strumaknoten 15 (36,6 %) 1 ( 6,3 %) 16 (28,1 %) PTC 6 (14,6 %) 3 (18,8 %) 9 (15,8 %) FTC 1 ( 2,4 %) - 1 (1,8 %) In überwiegender Zahl fanden sich unter den exzidierten Schilddrüsenbefunden follikuläre Adenome (54,4 %). Die postoperative Diagnose eines Strumaknotens trat signifikant häufiger bei den weiblichen Patienten auf (p=0,024) und wurde insgesamt bei 16 Patienten (28,1 %) gestellt. In 82,5 % der untersuchten Fälle waren demzufolge benigne Gewebeveränderungen festzustellen. Bei den restlichen 17,5 % unserer Patienten bestätigte die histopathologische Untersuchung das Vorliegen eines malignen Geschehens, wobei es sich hierbei ausschließlich um differenzierte Schilddrüsenkarzinome handelte. 9 von 10 Patienten mit Malignomen litten an einem papillären Schilddrüsenkarzinom (90 %), während nur bei einem Patienten ein

38 follikuläres Karzinom vorlag (10 %) (Abb. 8). Eine altersbezogene Aufschlüsselung der vorgefundenen Enddiagnosen findet sich in Abbildung 9. Hierbei zeigt sich, dass unter den Schilddrüsenknoten bei den untersuchten Frauen vor allem im jüngeren Lebensalter (zwischen 20 und 40 Jahren) maligne Befunde diagnostiziert wurden, während sich bei Männern ausschließlich im mittleren und höheren Alter abklärungsbedürftige Schilddrüsenknoten fanden. Diese stellten sich im Vergleich zu den weiblichen Patienten prozentual häufiger als bösartig heraus (23,1 % versus 12,5 %). Histopathologische Enddiagnosen des gesamten Patientenkollektivs Geschlechtsbezogene Verteilung der histopathologischen Befunde Follikuläre Adenome PTC FTC Anzahl Patienten weiblich männlich Follikuläre Adenome Strumaknoten Strumaknoten PTC FTC ABBILDUNG 8: VERTEILUNG DER HISTOPATHOLOGISCHEN DIAGNOSEN VON 57 PATIENTEN MIT STRUMA NODOSA UND PRÄOPERATIVER MIBI-SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM ) FTC = follicular thyroid carcinoma, MIBI = Methoxy-Isobutyl-Isonitril, PTC = papillary thyroid carcinoma ABBILDUNG 9: ALTERS- UND GESCHLECHTSBEZOGENE DIGNITÄTSVERTEILUNG DER SCHILDDRÜSENBEFUNDE VON 57 PATIENTEN MIT STRUMA NODOSA UND PRÄOPERATIVER MIBI- SZINTIGRAPHIE (UNIVERSITÄTSKLINIKUM ULM )