Schmerztherapeutische Optionen bei Endometriose

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1 Schmerztherapeutische Optionen bei Endometriose Gülden Halis 1, 2, Andreas Kopf 3, Sylvia Mechsner 2, Julia Bartley 2, Johanna Thode 2, Andreas D. Ebert 2, 4 Zusammenfassung Die Therapie der Endometriose-assoziierten Schmerzen ist kompliziert und eine Herausforderung in der ärztlichen Praxis. Die medikamentösen endokrinen Behandlungskonzepte wurden in Metaanalysen als äquivalent gewertet. So wird die Wahl des primären Therapieansatzes bestimmt durch die Lebenssituation der Patientin, zum Beispiel Kinderwunsch, das Nebenwirkungsprofil und die Kosten der Medikamente. In der Praxis besteht die Therapie der Endometriose und des damit assoziierten Schmerzes überwiegend in der Gabe oraler Kontrazeptiva (OC) und verschiedener nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAID). Bevorzugt werden sollten niedrig dosierte, monophasische OC-Präparate in der Non-stop-Anwendung. Alternativ stehen Gestagene zur Verfügung, die oral, als Depotinjektion oder als Spirale differenziell appliziert werden können. In Fällen ausgedehnter Endometriose, wie etwa Stadien rasrm III und IV, ist die primäre Gabe von GnRH-a ( gonadotropin releasing hormone agonists ) mit Add-back-Therapie sinnvoll. Diese Stufung ist nicht als starres Schema zu verstehen. Wenn medikamentöse Therapiekonzepte nicht greifen oder die Nebenwirkungen von der Patientin nicht toleriert werden, sollte eine sanierende Operation angestrebt werden, gegebenenfalls gefolgt von einem erneuten Versuch der medikamentösen Therapie. Die Indikation zur Verordnung von Opioiden, Koanalgetika oder zur Durchführung neuroablativer Verfahren sollte bei Patientinnen mit chronischen Schmerzzuständen nach Prüfung aller medikamentösen und operativen Möglichkeiten in Zusammenarbeit mit einem Schmerztherapeuten, einem erfahrenen Operateur und eventuell einem Psychotherapeuten gestellt werden. Schlüsselwörter: Endometriose, Schmerztherapie, GnRH-Agonisten, Hormontherapie, Kontrazeptiva Summary Pain management in endometriosis Therapy of endometriosis related pain can be a challenge even for the experienced clinician. Common endocrine methods of treatment can be considered as more or less equivalent. The choice of therapy should take life-style and other circumstances (e.g. family planning), sideeffects and costs of the medication into account. Most clinicians will chose oral contraceptives (OC) and NSAIDs in the treatment of endometriosis related pain. One possible treatment might be low dosage OC, given non-stop. Progestagens may be helpful, either orally, as depot-injection or as an intrauterine device. In severe diseases (rasrm III or IV) GnRH-agonists combined with add-back-therapy are recommended. These recommendations must be varied according to individual patient characteristics and needs. If drug treatment is not successful surgery should be considered, and if necessary, followed by a new trial of drug therapy. Prescription of opioids and other co-analgetics, and neuroablative surgery should be viewed as a last resort. These options should only be considered after thorough investigation of all treatment options, consultation with a pain management specialist, an experienced surgeon and possibly a psychotherapist. Key words: endometriosis, pain management, GnRH-agonists, hormonal treatment, oral contraceptive Die Endometriose ist definiert als das Auftreten von vitalen endometrialen Drüsen und Stromagewebe außerhalb des Cavum uteri. Es handelt sich um eine chronische, östrogenabhängige Erkrankung der Frau im reproduktionsfähigen Alter. Allein in Deutschland sind mehr als eine Million Frauen betroffen. Die Leitsymptome der Erkrankung sind Infertilität sowie Blutungsstörungen in 65 Prozent der Fälle und vor allem Schmerzen wie chronische Unterbauchschmerzen und Dysmenorrhö bei 90 Prozent, Dyspareunie bei 60 Prozent sowie Dyschezie bei 70 Prozent der Betroffenen (1). Zwischen der Schmerzsymptomatik und dem Stadium der Erkrankung gibt es keine Korrelation das subjektive Schmerzempfinden der Patientinnen ist sehr unterschiedlich (2, e1). Zur Beurteilung des Analgesieerfolges im Therapieverlauf müssen die subjektive Schmerzlinderung und die Verbesserung funktionaler Parameter regelmäßig und konsequent gemessen werden. Hierfür haben sich so genannte Analogskalen, wie die visuelle Analogskala (VAS) oder die numerische Analogskala (NAS), bewährt. Medikamentöse Therapie Nichtsteroidale Antiphlogistika Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) beeinflussen weder die Endometrioseläsionen noch den Verlauf der Erkrankung. Trotzdem gelten sie in der Praxis als Mittel der ersten Wahl (Tabelle 1). Die Wirksamkeit der NSAID wurde in randomisierten, kontrollierten Studien für die primäre Dysmenorrhö bestätigt (3, e2 6). Die in der gynäkologischen Praxis am häufigsten verwendeten NSAID sind die in ihrer Wirkung vergleichbaren, präferenziellen Cyclooxygenase- Inhibitoren Ibuprofen und Diclofenac. Seit 1999 sind selektive Cyclooxygenase-2(COX-2-)Inhibitoren auf dem Markt. Im Vergleich zu den unspezifischen COX-Hemmern sollen einerseits die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen bei den selektiven COX-2-1 Endometriosezentrum Gendarmenmarkt, Praxisklinik für Fertilität (Geschäftsführende Ärzte: Dr. med. David Peet und Dr. med. Peter Sydow), Berlin 2 Endometriosezentrum Berlin, Klinik für Gynäkologie und Hochschulambulanz (Direktor: Prof. Dr. med. Achim Schneider, M.P.H.), Charité Universitätsmedizin-Berlin, Campus Benjamin Franklin 3 Schmerzzentrum,Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Christoph Stein), Charité Universitätsmedizin-Berlin, Campus Benjamin Franklin 4 Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. phil. Andreas D. Ebert), Vivantes Humbolt-Klinikum Berlin A 1146 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006

2 Hemmern um mehr als die Hälfte vermindert sein. Außerdem ist das Blutungsrisiko durch eine fehlende thrombozytenaggregationshemmende Wirkung reduziert (4, e7 9). Andererseits wurde gezeigt, dass selektive COX-2- Inhibitoren die Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen erhöhen (e10 12), bei Risikopatienten auch nach kurzfristiger Gabe (e13). Interessanterweise wurde die Expression der COX-2 in normalem Endometrium und die Überexpression in Endometrioseläsionen sowie in der Adenomyosis uteri beschrieben (5), daher könnten selektive COX-2-Inhibitoren auch einen kausalen Therapieansatz darstellen. Tierexperimentelle Studien belegen, dass durch die COX-2-Überexpression Tumoreigenschaften, wie Zelladhäsion, Apoptose, Invasivität und Angiogenese moduliert werden (6, e14 15). Bei Endometriose wurde die Wirksamkeit des spezifischen COX-2-Inhibitors (Rofecoxib 25 mg/d) gegenüber einem Placebo in der Therapie des Endometriose-assoziierten Schmerzes geprüft. Eine signifikante rezidivfreie Verbesserung der Unterbauchschmerzen und der Dyspareunie sogar sechs Monate nach Beendigung der Studie unter Rofecoxib wurden beschrieben, wohingegen in der Placebogruppe zwei Rezidive auftraten. Aufgrund von Nebenwirkungen in der Langzeittherapie wurde Rofecoxib vom Markt genommen. Endokrine Therapieansätze Der Wirkmechanismus der endokrinen Therapieansätze basiert zumeist in der anti-östrogenen Wirkung auf das Endometrium, die zu einer sekretorischen Umwandlung und Dezidualisierung des proliferierten Endometriums, gefolgt von der Atrophie des Endometriosegewebes, führen soll. Gestagene Durch Gestagene wird ein schwangerschaftsähnlicher hormoneller Zustand erreicht ( Pseudo-Pregnancy-Regime ). Es resultiert eine antiinflammatorische Wirkung durch die Reduktion von Entzündungsmediatoren in der Peritonealflüssigkeit. Gestagene scheinen die Apoptoserate im Endometrium zu erhöhen und auf molekularer Ebene eine Hemmung der Matrixmetalloproteinasen (MMP), die für die Tabelle 1 1 Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) in der Therapie der Endometriose Präparat Empfohlene Dosierung Kommentar Zusammensetzung Diclofenac mg/d (2 3 tgl.) Cave: erhöhtes Ulkusrisiko, oder Ulkusprophylaxe mit Therapiebeginn 100 mg Retardtabletten/d (alle NSAIDs vergleichbar) Ibuprofen mg/d (3 4 tgl.) Schlaflosigkeit, Asthma, Alopezie, oder Psychotische Reaktionen, Gewichts- Ibuprofen 800 mg retard zunahme (Ödembildung, (max mg/d) Risiko für alle NSAIDs vergleichbar) Cave: bei Metamizol-Na anaphylaktische Reaktionen Naproxen Metamizol-Na mg/d (2 4 tgl.) 8 16 mg pro kg Körpergewicht bis 4 tgl. Celecoxib mg/d Keine Ulkusprophylaxe, Ödeme, Diarrhö, Schwindel; selten Arrhythmien und kardiovaskuläre Ereignisse; keine ausreichenden Erfahrungen in der Schwangerschaft und Stillzeit d, die (pro Tag); tgl., täglich Implantation und das ektope Wachstum von Endometrium essenziell sind, zu bewirken (e16). Kürzlich wurden 27 Studien zur Wirksamkeit verschiedener Gestagene in der Therapie der symptomatischen Endometriose analysiert (8). Unter anderem wurden Gestagene mit Danazol (e17), mit Danazol und einem OC (e18), mit einem Depot GnRH-Agonisten (GnRH-a) (e19) und mit einem Placebo (e20) verglichen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Gestagene effektiv sind und vergleichbar gut wirken wie GnRH-a oder Danazol, um eine temporäre Schmerzfreiheit zu erzielen. (Evidenzbasierte Medizin [EbM] Level I; Kategorie A) In Deutschland werden für die orale Gestagenbehandlung überwiegend Norethisteronacetat, Lynestrenol oder Medroxyprogesteronacetat eingesetzt (Tabelle 2). Die Rezidivraten liegen zwischen Prozent. Die Nachbeobachtungszeiten variierten zwischen 6 und 17 Jahren (e21 22). Die Konzeptionsrate (Empfängnisrate) nach Therapie liegt bei 44 Prozent (8). Gestrinon Gestrinon ist ein Derivat des 19-Nortestosterons mit antiöstrogenen, antigestagenen, androgenen sowie antigonadotropen Eigenschaften. Unter der Therapie kommt es zu einer Degeneration der Endometrioseläsionen, aber nicht zu ihrem Verschwinden. Bei Prozent der Frauen kommt es zu einer Amenorrhö, die scheinbar dosisabhängig ist. Ein Vorteil von Gestrinon liegt bei oraler Einnahme in seiner langen Halbwertszeit von 28 Stunden (9). Mehrere große prospektiv-randomisierte Studien belegten eine äquivalente Wirkung im Vergleich mit Danazol (e23 24) oder GnRH-Agonisten (10, e25). Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und ähnlich denen des Danazols, doch weit geringer ausgeprägt (e23). Beschrieben werden unter anderem Übelkeit, Muskelkrämpfe, Hitzewallungen und androgene Effekte wie Gewichtszunahme, Akne und Seborrhö. Unter Gestrinon ist auf sichere Kontrazeption zu achten, weil es zur Maskulinisierung des Feten kommen kann (10). (EbM Level I; Kategorie A) Ein mit Levonorgestrel beschichtetes Intrauterinpessar (IUD) ermöglicht die lokale intrauterine Gestagentherapie. In zwei Studien wurde die Wirkung dieses IUD bezüglich der Schmerzreduktion bei Endometriose getestet (11, e26). In beiden Studien wurde eine hohe Patientenzufriedenheit beschrieben. Die Anwendung dieses IUD ist insbesonde- Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006 A 1147

3 re für Frauen mit Dyspareunie und Dysmenorrhö bei Adenomyosis uteri oder rektovaginaler Endometriose geeignet (11, e26). Weiterführende Untersuchungen belegen nun in den ersten Monaten nach Insertion eine Levonorgestrelkonzentration im Serum, die bei 85 Prozent der Frauen anovulatorisch wirksam ist und somit auch einen Effekt auf eine peritoneale Endometriose möglich erscheinen lässt (e27). Schmierblutungen gehören zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen. (EbM Level II; Kategorie B) Orale Kontrazeptiva Orale Kontrazeptiva (OC) werden neben den NSAID und den Gestagenen in der Praxis sehr häufig zur Behandlung der primären und sekundären Dysmenorrhö eingesetzt (Tabelle 3). Es kommt zu einer antigonadotropen Wirkung und zur Suppression der ovariellen Östrogenproduktion. Über einen hypoöstrogenen, hypergestagenen Zustand soll die Dezidualisierung, die bindegewebige Umwandlung und die Atrophie der Endometrioseläsionen bewirkt werden. Bewährt haben sich gestagenbetonte monophasische Kombinationspräparate, die zum Beispiel Desogestrel oder Dienogest enthalten und nonstop über mindestens sechs Monate appliziert werden. Bei guter Verträglichkeit der Präparate, können sie über ein bis zwei Jahre verschrieben werden. Die Vorteile gegenüber den reinen Gestagenmonopräparaten liegen in der besseren Zykluskontrolle es treten weniger Durchbruchsblutungen auch bei der Non-stop-Einnahme auf und dem höheren antikonzeptiven Schutz bei jungen Frauen. Ein Nachteil ist in dem höheren Thromboserisiko zu sehen. Verschiedene OC sind teilweise ohne Placebokontrollen als initialer Therapieansatz zur Behandlung der primären Dysmenorrhö mit gutem Erfolg getestet worden (12) (e28 29). Nur in einer kontrollierten randomisierten Studie wurde über einen sechsmonatigen Beobachtungszeitraum ein zyklisch appliziertes OC gegenüber GnRH-Agonisten in der Behandlung der Schmerzen bei laparoskopisch gesicherter Endometriose verglichen. Es konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Die Milderung der Dysmenorrhö und der Dyspareunie nach sechs Monaten Therapie wurde jedoch von den Patientinnen unter der Therapie mit dem GnRH-Agonisten als etwas deutlicher empfunden (e19). In einer nichtkontrollierten Studie wurde die kontinuierliche Verabreichung eines OC, nachdem die zyklische Gabe versagt hatte, analysiert. Den Resultaten zufolge scheint die kontinuierliche Applikation der zyklischen OC- Gabe überlegen zu sein (13). Die Effektivität der verschiedenen OC in der Schmerztherapie ist nach Studienlage offenbar vergleichbar. Da Tabelle 2 1 Gestagene in der Therapie der Endometriose Gestagene es aber keine direkte Gegenüberstellung der Pillenpräparate gibt, sollte die Wahl nach dem Nebenwirkungsprofil getroffen werden. Bei androgenen Beschwerden, beispielsweise bei Akne und Hirsutismus, sind eher Präparate mit antiandrogener Wirkung empfehlenswert. Bei Therapieversagen eines Präparates ist der Wechsel auf ein anderes OC nicht sinnvoll. (EbM Level I; Kategorie A) GnRH-Agonisten und -Antagonisten GnRH( gonadotropin releasing hormone -)Agonisten binden mit einer verlängerten Halbwertszeit an die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse. Nach einem anfänglichen Gona- Sekretorische Transformationen östrogenvorbehandelten Endometriums NW: Durchbruchsblutungen (40 80 %) Gewichtsprobleme und Wasserretention (40 50 %) Akne (20 %) Brustspannen (10 %), Kopfschmerzen (10 %) Hitzewallungen, trockene Scheide, Haarausfall, Knochendichteverlust Stimmungsschwankungen (10 %) Beeinflussung des atherogenen Indexes ( LDL, HDL) Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels ( Glucosetoleranz, Insulinresistenz) (55, 74, 80) Präparat Empfohlene Kommentar Zusammensetzung Dosierung 1. Progesteronderivate Medroxyprogesteronacetat 3 10 mg Thrombotische Erkrankungen (MPA) Kopfschmerzen Medrogeston mg bei sensiblen Frauen Hautprobleme, Mastodynie, Gefäßwiderstand Dydrogesteron mg leichte natriuretische Wirkung 2. Nortestosteronderivate Lynestrenol 10 mg Chloasma, Veränderung Zervixsekret, Candidiasis, Mastodynie Norethisteron- 10 mg Cave! bei Sängerinnen: acetat Stimmveränderungen; Übelkeit Levonorgestrel 0,03 mg Möglichkeit androgener Restwirkung, Gestagen der 3. Generation Desogestrel 0,075 0,15 mg Hautprobleme, Kopfschmerzen, (1 2 Dragees Mastodynie, Alopezie täglich) Bei Frauen, die (kombinierte) orale Kontrazeptiva einnehmen können venöse und arterielle Thromboembolien auftreten., erhöht;, erniedrigt; LDL, low density Lipoproteine; HDL, high density Lipoproteine; NW, Nebenwirkungen A 1148 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006

4 Grafik Die Therapieentscheidungen sind individuell für jede Patientin abhängig von ihrer Lebenssituation, ihrem Leidensdruck und ihrem Therapiewunsch mit der Patientin zusammen zu treffen. non-stop, ohne Pillenpause durchgehend einzunehmen; add-back, Substitution des reduzierten endogenen Östrogens; Hysterektomie cum Adnexektomie = Gebärmutter- und Eierstockentfernung; IVF, In-vitro-Fertilisation; rasrm-socre, revised American Society of Reproducitve Medicine Score ; GnRH, gonadotropine releasing hormone Möglicher Algorithmus bei klinischem Verdacht auf Endometriose dotropin-flush kommt es zur Abnahme ( Down-Regulierung ) des GnRH- Rezeptorbesatzes der hypophysären gonadotropinsezernierenden Zellen und folglich zur Reduktion der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon). Das heißt, es kommt zu einem hypogonadotropen, hypogonadalen Zustand. Diese funktionelle Oophorektomie bewirkt eine Reduktion der endogenen Östradiolproduktion der Ovarien entsprechend den Werten menopausaler Frauen. In der Regel wird eine Amenorrhö erreicht. Eine kontrollierte randomisierte Studie verglich die Wirkung des Leuporelins mit der eines Placebos. Es wurde eine deutliche Schmerzreduktion in der GnRH-a-Gruppe dokumentiert (14, e40). In zahlreichen Studien wurden GnRH-a Danazol gegenüber gestellt; dabei konnten vergleichbare Therapieeffekte belegt werden (15, e30 38). Auch die Effektivität von OC gegenüber GnRH-Agonisten wurde geprüft: In einer Studie mit 57 Frauen war die zyklische OC-Gabe weniger effektiv in der Dysmenorrhötherapie, fast gleich effektiv in der Dyspareunietherapie und gleich effektiv in der Therapie unspezifischer Unterbauchbeschwerden (e19). Die in Tabelle 4 aufgeführten Präparate führten je nach Schweregrad der Endometriose zu einer signifikanten Reduzierung des rasrm-scores auf 42 bis 51 Prozent (20 Wochen Behandlungsdauer) und zu einer Verbesserung der Symptome, insbesondere der Schmerzen, in 73 bis 89 Prozent der Fälle (14, 15, e39).(rasrm-score [ revised American Society of Reproductive Medicine Score ] gibt die Stadieneinteilung der Endometriose wieder. Beurteilte Faktoren sind Größe, Tiefe, Lokalisation der Endometrioseläsionen und das Ausmaß der Adhäsionen [dicht, schleierartig]). Die Nebenwirkungen der Präparate erklären sich aus dem anhaltenden Östrogenentzug. Des Weiteren kommt es zu einer signifikanten Abnahme der Knochendichte, sie liegt bei sechsmonatiger Behandlungsdauer bei sechs bis zwölf Prozent (15 17, e41). Daher sollte auch immer eine endokrine Add-back- Therapie erfolgen. Unter add-back versteht man eine gering dosierte Substitution des Östrogens, sodass Östradiolserumlevel niedriger liegen, als der Schwellenwert, der das Wachstum der Endometrioseimplantate fördert. Ziel ist die Reduktion der hypoöstrogenen Nebenwirkungen ohne die Effektivität der GnRH-a einzuschränken. Unter einer Add-back-Therapie sollten Serumlevel um 30 bis 40pg/mL E2 (E2 = 17- beta-estradiol) erreicht werden, wohingegen die E2-Serumlevel bei einer GnRH-a-Therapie ohne add-back meist unter 30pg/mL E2 liegen (18, e42). Zusätzlich empfiehlt sich die Gabe von Calcium und Vitamin D 3. Die Rezidivrate wird sieben Jahre nach GnRH-a- Therapie mit 25,6 Prozent beim Stadium I (r AFS, jetzt rasrm) und mit 66,7 Prozent beim Stadium IV angegeben (19). (EbM Level I; Kategorie A) GnRH-Antagonisten haben gegenüber den GnRH-Agonisten den Vorteil, dass der flare-up -Effekt (= initiale überschießende Erhöhung der Gonadotropine) der ersten Tage entfällt. Die Antagonisten blocken in der Hypophyse die GnRH-Rezeptoren, das hat einen sofortigen dosisabhängigen Abfall der Gonadotropin-Sekretion zur Folge. Ob Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006 A 1149

5 dieser Effekt der wesentlich teureren und noch nicht bei der Endometriose erprobten Antagonisten bei einer mehrmonatigen Suppression der Gonadotropine einen Vorteil gegenüber den Agonisten hat, müssen klinische Studien erst noch zeigen. Die Untersuchungen mit GnRH-Antagonisten erscheinen jedoch insbesondere sinnvoll, weil in einer Studie Endometriose-Patientinnen unter der Therapie mit GnRH-Agonisten in den ersten Therapietagen im Vergleich zur Kontrollgruppe einen Anstieg des Schmerzscores angaben (20). (EbM Level II; Kategorie B) Danazol Danazol war das erste klassische Therapeutikum der Endometriose und in den 1970er-Jahren der Goldstandard. Aufgrund seiner erheblichen androgenen Nebenwirkungen bei gleicher Wirksamkeit wie GnRH- Agonisten wurde die Danazol-Therapie zugunsten der GnRH-Agonisten und den anderen Präparaten verlassen. Danazol ist ein Androgenderivat mit sehr komplexem Wirkungsprofil. Es zeigt Wirkungen auf der hypothalamisch-hypophysären Ebene und auf Rezeptorebene der Sexualsteroiderfolgsorgane.Aktuell sind nun alternative Darreichungsformen in der klinischen Erprobung, beispielsweise Danazol-haltige Vaginalsuppositorien sowie ein mit Danazol beschichteter Vaginalring. Die vorläufigen Ergebnisse der bisher kleinen, nicht kontrollierten Studien lassen hoffen, dass signifikante Wirkungen bei geringeren Nebenwirkungen vorhanden sind. (EbM Level II; Kategorie B) Die Mehrzahl der Frauen (bis 90 Prozent) gibt unter der medikamentösen endokrinen Therapie eine Reduktion der Schmerzen an. In Publikationen werden niedrigere Staging-Scores mit deutlicher Abnahme von Größe und Zahl der Implantate beschrieben. Trotz dieser Daten muss berücksichtigt werden, dass die endokrine medikamentöse Behandlung eine symptomatische Therapie ist. So wie das Endometrium seine Funktion nach Absetzen der Hormontherapie wieder aufnimmt, geschieht dies auch in den ektopen Läsionen (17, e43). Das Wiederauftreten der Schmerzen nach Absetzen der Therapie wird abhängig vom Beobachtungszeitraum zwischen 30 bis 70 Prozent angegeben. Der be- Tabelle 3 1 Orale Kontrazeptiva in der Therapie der Endometriose Orale Kontrazeptiva Erreichen eines so genannten Pseudo-Pregnancy-Regimes NW: Durchbruchsblutungen Übelkeit Brustspannen Gewichtszunahme Kopfschmerzen Präparat Empfohlene Dosierung Kommentar Zusammensetzung Ethinylestradiol 0,03 mg 1 1 Dragee Gute antiproliferative Wirkung, Dienogest 2 mg Kopfschmerzen, Gewichtszunahme Thromboembolien Ethinylestradiol 0,035 mg 1 1 Dragee Kopfschmerzen, Hautreaktionen, Norgestimat 0,25 Chloasma, Natrium-, Wasserretention 3. Generation (Gewichtszunahme), Brustspannen, Thromboembolien Ethinylestradiol, 0,03 mg 1 1 Dragee Einfluss auf NNR- und SD-Funktion, Gestoden 0,075 mg Blutdruck 3. Generation Levonorgestrel 0,03 mg Möglichkeit androgener Restwirkung 2. Generation Norethisteronacetat 10 mg Cave! bei Sängerinnen: 2. Generation Stimmveränderungen; Übelkeit NNR, Nebennierenrinde; NW, Nebenwirkungen; SD, Schilddrüse Tabelle 4 1 GnRH-Analoga in der Therapie der Endometriose GnRH-Analoga funktionelle Oophorektomie (hypogonadotroper, hypogonadaler Zustand) NW: Hitzewallungen und Schweißausbrüche (80 90 %) Schlafstörungen (60 90 %) Trockenheit der Scheide (30 %) Kopfschmerzen (20 30 %) Stimmungsänderungen (10 %) Präparat Empfohlene Dosierung Kommentar Zusammensetzung Goserelinacetat 3,8 mg 3,8 mg/4 Wochen Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Implantat s.c. Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Leuporelinacetat 3,75 mg 3,75 mg bzw. 11,25/ Scheidentrockenheit, Stimmungsver- 4 Wochen Retard- änderungen, Abnahme der Knochen- Leuporelinacetat 11,25 mg Mikrokapseln dichte, Veränderung/Abnahme der Triptorelinacetat 4,12 mg s.c., i.m. Libido, Gewichtszunahme Buserelinacetat Nafarelinacetat NW, Nebenwirkungen; Sc., subcutan; i.m., intramuskulär µg täglich µg täglich A 1150 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006

6 schwerdefreie Zeitraum differiert zwischen sechs bis 18 Monaten. Opioidanalgetika und Koanalgetika Opioidanalgetika Wird durch die genannten Analgetika und endokrinen Therapien keine ausreichende Schmerzreduktion erreicht, kommt eine Behandlung mit Opioiden in Betracht (Tabelle 5). Opioide haben auch in der Langzeittherapie des Nicht-Tumorschmerzes ihren Stellenwert im Rahmen eines multimodalen, interdisziplinären Therapiekonzeptes. Ein analgetischer und funktionsverbessernder Effekt ist jedoch nur bei einer Minderheit der Patienten zu erwarten. Die Indikation einer Opioidtherapie ist daher kritisch zu prüfen. Therapieempfehlungen mit Leitliniencharakter können derzeit nicht formuliert werden. Die Empfehlungen der Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (DGSS) beinhalten jedoch praktische und teilweise gut validierte Hinweise für einen strukturierten Therapieplan mit Opioiden (22). (EbM Level V; Kategorie C) Zur Langzeitanwendung sollten Opioide mit retardierter Galenik oder langer Wirkungsdauer zur peroralen oder transdermalen Applikation eingesetzt werden. Für die Rezeptierung des Opioids sollte nur ein Behandler verantwortlich sein, um Dosierungsfehler und Missbrauch möglichst zu vermeiden. Koanalgetika Koanalgetika sind Schmerzmittel, die initial für andere Indikationen entwickelt wurden (Tabelle 5). Die wichtigsten Pharmakonklassen sind (trizyklische) Antidepressiva und Antikonvulsiva. Antidepressiva wirken durch die Hemmung des Re-Uptakes von Noradrenalin und Serotonin an zentral hemmenden absteigenden Schmerzbahnen analgetisch, und zwar in einer niedrigeren Dosierung als bei der eigentlichen antidepressiven Therapie. Bei Hinweisen auf einen neuropathischen Schmerztyp (kontinuierlich brennende oder attackenförmig einschießende Schmerzqualität durch Läsion von Nervenstrukturen) ist alternativ zu den trizyklischen Antidepressiva auch die Anwendung von Antikonvulsiva zu erwägen. Natriumkanal-Blocker Tabelle 5 1 Beispiele für Koanalgetika und Opioide in der Therapie der Endometriose Koanalgetika und Opioide Präparat Empfohlene Dosierung Kommentar Zusammensetzung Amitriptylin 12,5 75 mg/d Verbesserung der Schlafqualität, (abends) cholinerge NW, EKG-, Blutbild- und Transaminasenkontrolle, langsame Dosistitration Nortriptylin 12,5 75 mg/d Verbesserung der Schlafqualität, (abends) cholinerge NW, EKG-, Blutbild- und Transaminasenkontrolle, langsame Dosistitration, weniger Sedierung und andere unerwünschte Wirkungen Gabapentin mg/d Bestverträgliches Antikonvulsivum, (3 tgl.) langsame Dosistitration (Alternative: Pregabalin) Tramadol Individuelle Nicht BtmVV-pflichtig, schwaches Dosisanpassung Opioid, zusätzlich nichtopioidrezep mg retard torenvermittelte Analgesie (2 tgl.) Tilidin/Naloxon Individuelle Nicht BtmVV-pflichtig, schwaches Dosisanpassung Opioid, Kombination mit Opioid mg antagonisten (wirksam nur bei retard/d Überdosierung) Morphinsulfat Individuelle Sedierung, Schwindel, Kopfschmerzen, Dosisanpassung Atemdepression, Mundtrockenheit, Obstipation, orthostatische Regulationsstörungen, Bradykardie, lebensbedrohliche Wechselwirkung mit bestimmten Antidepressiva (MAO- Hemmstoffe) auf ZNS, Atmungs- und Kreislauffunktion, zeitlichen Mindestabstand beachten (14 Tage) Fentanyl Individuelle Transdermales System (Wechsel alle Dosisanpassung 3 Tage), nur für Dauereinstellung d, die (/d pro Tag); tgl., täglich; NW, Nebenwirkung; EKG, Elektrokardiogramm; BtmVV, Betäubungsmittel Verschreibungsverordnung; MAO, Monoaminooxidase; ZNS, zentrales Nervensystem wie Carbamazepin oder Oxcarbazepin scheinen dabei vor allem bei attackenförmigen und Calciumkanal-Blocker eher bei kontinuierlichen Dysästhesien geeignet zu sein. Der adäquate Einsatz von Koanalgetika setzt eine ausführliche Anamnese zum Ausschluss von Kontraindikationen, eine langsame Dosissteigerung über Wochen, regelmäßige Laborkontrollen und eine ausreichende Behandlungszeit zur Effektbeobachtung voraus. Die Dosierung erfolgt nicht anhand von Serumkonzentrationsmessungen, sondern nach Wirkung. (EbM Level I; Kategorie A) Die Frage, ob eine medikamentöse Therapie nach chirurgischer Behandlung die Schmerzreduktion verbessert, wird kontrovers diskutiert. Folgende Aspekte sind dabei belegt: Schmerzsymptome nach chirurgischer Therapie kehren durchschnittlich nach einem Jahr wieder (23, e44 45). Eine Kurztherapie (zum Beispiel drei Monate mit einem GnRH- Agonisten) verzögert nicht das Wiederauftreten des mit der Endometriose assoziierten Schmerzes (e46 47). Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006 A 1151

7 Abbildung 1: Klinisch ausgedehnte Adenomyosis uteri mit subserösen Hämorrhagien Abbildung 2: Aus einem ovariellen Endometriom entleert sich die typische schokoladenartige Flüssigkeit. Längere Therapiedauer (sechs Monate oder mehr) zeigen in Studien einen nachhaltigeren Schutz und vermindern die Notwendigkeit einer baldigen Re-Operation (23, e48). (EbM Level I; Kategorie A) Operative Schmerztherapie Die operative Therapie ist ein wesentlicher Baustein im Therapiemanagement der Endometriose. Bezüglich der Schmerzfreiheit sind nach vollständiger chirurgischer Entfernung der Endometriose-Herde befriedigende rezidivfreie Intervalle zu erzielen. Die chronische Erkrankung Endometriose tritt meistens wieder auf. Die chirurgische Therapie ist daher kein kausaler Ansatz, weil die Ursachen (zum Beispiel die Östrogenproduktion oder eine eingeschränkte Immunkompetenz) damit nicht behoben werden. Ein möglicher Algorithmus der Endometriosetherapie ist in der Grafik dargestellt. Laparoscopic Uterine Nerve Ablation Bei der Durchtrennung der Ligamenta sacrouterina (LUNA, laparoscopic uterine nerve ablation ) werden die efferenten Nervenfasern im uterosakralen Ligament durchtrennt, um die Dysmenorrhö zu mindern. Es gibt bisher nur wenige Daten, die diese invasive Schmerztherapie unterstützen. In einer Kohortenstudie berichteten > 80 Prozent der teilnehmenden Patientinnen postoperativ über eine Abnahme der Menstruationsbeschwerden. Nach zwölf Monaten waren es nur noch 50 Prozent. Die Kombination der LUNA mit einer Laservaporisation der Endometrioseherde ergab keine Verbesserung der Schmerzscores. Erstaunlicherweise zeigte sich in dieser doppelblinden Studie bei den Patientinnen, die zusätzlich mit LUNA therapiert worden waren, ein schlechteres Endergebnis nach sechs Monaten bezüglich der Dysmenorrhö und den chronischen Schmerzen (24). (EbM Level II; Kategorie C) Präsakrale Neurektomie Bei der präsakralen Neurektomie (PSN) werden die Fasern des sympathischen Nervensystems durchtrennt. Die Ergebnisse sind bisher nicht überzeugend. 50 Prozent der betroffenen Frauen müssen nach zwölf Monaten mit dem Wiederauftreten der Schmerzen rechnen (e49 52). Entsprechend der Datenlage besteht praktisch keine Indikation für diese destruierenden Maßnahmen. Sie sollten daher höchstens ausgesuchten Patientinnen ohne therapeutische Alternativen vorbehalten sein. (EbM Level III; Kategorie C) Bilaterale Oophorektomie und Hysterektomie Die bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie wird als die effektivste Form der Therapie bei rezidivierender Endometriose und abgeschlossener Familienplanung betrachtet (Abbildungen 1 und 2). Die alleinige Hysterektomie zeigte in einer Studie bei 18 von 29 Frauen ein Wiederauftreten der Schmerzen. Die Odds Ratio lag bei 8,1 für die Notwendigkeit einer Re-Operation wegen chronischer Unterbauchschmerzen. Nach Hysterektomie und bilateraler Salpingo-Oophorektomie lag die Inzidenz der persistierenden oder wiederauftretenden Schmerzen bei nur zehn Prozent (25). (EbM Level I; Kategorie A) Die alleinige Hysterektomie ohne Adnexektomie als Therapie der Endometriose oder des Endometriose-assoziierten Schmerzes wird in Deutschland an den Zentren nicht mehr praktiziert. Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Dr. Halis und Dr. Mechsner erhielten für Vortragstätigkeiten Honorare von der Firma Takeda. Dr. Kopf wurde für Vortragstätigkeiten von den Firmen Grünenthal, Pfizer, Janssen, Mundipharma, Bristol-Myers Squibb und MSD Sharp & Dohme honoriert. Frau Thode, Dr. Bartley und Prof. Ebert erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2006; 103(17): A Literatur 1. Giudice LC, Kao LC: Endometriosis. Lancet 2004; 364: Vercellini P, Trespidi L, De Giorgi O, Cortesi I, Parazzini F, Crosignani PG: Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and localization. Fertil Steril 1996; 65: A 1152 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006

8 3. Roy S:A double-blind comparison of a propionic acid derivative (ibuprofen) and a fenamate (mefenamic acid) in the treatment of dysmenorrhea. Obstet Gynecol 1983; 61: Morrison BW, Daniels SE, Kotey P, Cantu N, Seidenberg B: Rofecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, in primary dysmenorrhea: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1999; 94: Chishima F, Hayakawa S, Sugita K, Kinukawa N,Aleemuzzaman S, Nemoto N et al.: Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients. Am J Reprod Immunol 2002; 48: Liu CH, Chang SH, Narko K,Trifan OC,Wu MT, Smith E et al.: Overexpression of cyclooxygenase-2 is sufficient to induce tumorgenesis in transgenic mice. J Biol Chem 2001; 276: Cobellis L, Razzi S, De Simone S, Sartini A, Fava A, Danero S et al.: The treatment with a COX-2 specific inhibitor is effective in the management of pain related to endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 116: Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG: Progestins for symptomatic endometriosis: a critical analysis of the evidence. Fertil Steril 1997; 68: Dawood MY, Obasiolu CW, Ramos J, Khan-Dawood FS: Clinical, endocrine, and metabolic effects of two doses of gestrinone in treatment of pelvic endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: Gestrinone Italian Study Group: Gestrinone versus a gonadotropin-releasing hormone agonist for the treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a multicenter, randomized, double-blind study. Fertil Steril 1996; 66: Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Portuese A, Raffaelli R: Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001; 75: Milsom I, Sundell G, Andersch B: The influence of different combined oral contraceptives on the prevalence and severity of dysmenorrhea. Contraception 1990; 42: Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, Pasin R, Crosignani PG: Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrhea that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertil Steril 2003; 80: Dlugi AM, Miller JD, Knittle J: Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Lupron Study Group. Fertil Steril 1990; 54: Henzl MR, Corson SL, Moghissi K, Buttram VC, Berqvist C, Jacobson J: Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis. A multicenter double-blind comparative clinical trial. N Engl J Med 1988; 318: Prentice A, Deary A, Goldbeck-Wood S et al.: Gonadotropine-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. The Cochrane Library 2002; Oxford: Update Software (4). 17. Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, Mattsson S, Nordenskjold F, Rasmussen C: Effects of triptorelin versus placebo on the symptoms of endometriosis. Fertil Steril 1998; 69: Howell R, Edmonds DK, Dowsett M, Crook D, Lees B, Stevenson JC: Gonadotropin-releasing hormone analogue (goserelin) plus hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis: a randomized controlled trial. Fertil Steril 1995; 64: Shaw R: Current concepts in endometriosis. In: Chada D, Buttram, eds.: Current concepts in endometriosis. New York: A.R. Liss, Inc.1990; Miller JD: Quantification of endometriosis-associated pain and quality of life during the stimulatory phase of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Igarashi M, Iizuka M,Abe Y, Ibuki Y: Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Hum Reprod 1998; 13: Kopf A, Janson W, Stein C: Anwendungsmöglichkeiten für Opioide bei chronischem Nichttumorschmerz. Anaesthesist 2003; 52: Parazzini F, Fedele L, Busacca M, Falsetti L, Pellegrini S, Venturini PL et al.: Postsurgical medical treatment of advanced endometriosis: results of a randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: Sutton C, Pooley A, Jones K, Dover R, Haines P:A prospective, randomized, double-blind controlled trial of laparoscopic uterine nerve ablation in the treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Gynecol Endosc 2001; 10: Namnoum AB, Hickman TN, Goodman SB, Gehlbach DL, Rock JA: Incidence of symptom recurrence after hysterectomy for endometriosis. Fertil Steril 1995; 64: Anschrift für die Verfasser: Prof. Dr. med. Dr. phil. Andreas D. Ebert Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin Vivantes Humboldt-Klinikum Am Nordgraben Berlin andreas.ebert@vivantes.de Weiterführende Literatur im Internet: MEDIZINGESCHICHTE(N ) AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT Embryopathie Contergan-Katastrophe Zitat:,Wir können den ursächlichen Zusammenhang zwischen gewissen schweren Mißbildungen bei Neugeborenen und dem Einnehmen bestimmter Schlaf- und Beruhigungstabletten von seiten der Mutter zwar nicht beweisen, aber wir haben leider schwerwiegende Gründe, derartige Zusammenhänge zu vermuten. So kommentiert der Kinderarzt und Dozent an der Hamburger Universitätskinderklinik Dr. Widukind Lenz besorgte Warnungen, die er jetzt in einer Diskussion auf der Tagung der Vereinigung Nordwestdeutscher Kinderärzte in Düsseldorf aussprach. In der Tat haben die Ärzte schon seit einiger Zeit mit Sorge beobachtet, daß die Fälle, in denen Kinder mit verstümmelten Extremitäten geboren wurden, sich häuften. In über einem Dutzend solcher Fälle hatten die Mütter während der ersten Schwangerschaftsmonate das betreffende Beruhigungs- und Schlafmittel eingenommen, das, wie erst in letzter Zeit bekannt wurde, bei längerem Gebrauch auch bei Erwachsenen zu bedenklichen Gesundheitsstörungen führen kann. Es wäre also durchaus denkbar, daß der empfindliche, sich entwickelnde kindliche Organismus durch diese chemische Substanz, falls sie aus dem mütterlichen auch in den kindlichen Blutkreislauf übergeht und die Schranke zwischen diesen beiden getrennten Blutkreisläufen zu passieren vermag, entsprechende Schädigungen erleidet. Meldung der Tageszeitung Die Welt vom 27. November 1961 unter der Überschrift: Missbildungen durch Schlaftabletten? Kinderarzt warnt vor einem gefährlichen Beruhigungsmittel. W. Lenz ( ) war bis 1961 als Oberarzt der Eppendorfer Kinderklinik tätig und wurde dann auf den neu eingerichteten Lehrstuhl für Humangenetik an der Universität Hamburg berufen. Von 1965 bis 1986 war er Direktor des Humangenetischen Instituts der Universität Münster. Sein Schwerpunkt lag auf der klinischen Genetik und Chromosomenanalyse. Er setzte sich zusammen mit seiner Frau für die Aufklärung der Contergan-Katastrophe und die Entschädigung ihrer Opfer ein. Die zitierte Zeitungsmeldung dokumentiert den ersten öffentlich geäußerten Verdacht, dass ein thalidomidhaltiges Arzneimittel, das die Firma Chemie Grünenthal in Stolberg bei Aachen unter dem Handelsnamen Contergan vertrieb, schwere Missbildungen des Embryo (Dysmelie-Syndrom) hervorrufe. Bei den Bundesbehörden der Länder wurden insgesamt betroffene Kinder registriert. Die Contergan-Katastrophe hatte das Gesetz zur Neuregelung des Arzneimittelrechts zur Folge, das am 1. Januar 1978 in Kraft trat und ein striktes Zulassungsverfahren vorschrieb, unter anderem auch den vorlaufenden tierexperimentell zu prüfenden Nachweis der toxikologischen Unbedenklichkeit. Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006 A 1153

9 Literaturverzeichnis Heft 17/2006, zu: Schmerztherapeutische Optionen bei Endometriose Gülden Halis 1, 2, Andreas Kopf 3, Sylvia Mechsner 2, Julia Bartley 2, Johanna Thode 2, Andreas D. Ebert 2, 4 Literatur Internet e1. Fedele L, Parazzini F, Bianchi S, Arcaini L, Candiani GB: Stage and localization of pelvic endometriosis and pain. Fertil Steril 1990; 53: e2. Hamann GO: Severe, primary dysmenorrhea treated with naproxen. A prospective, double-blind, crossover investigation. Prostaglandins 1980; 19: e3. Hanson FW, Izu A, Henzl MR: Naproxen sodium in dysmenorrhea. Its influence in allowing continuation of work/school activities. Obstet Gynecol 1978; 52: e4. Henzl MR, Buttram V, Segre EJ, Bessler S: The treatment of dysmenorrhea with naproxen sodium: a report on two independent double-blind trials. Am J Obstet Gynecol 1977; 127: e5. Jacobson J, Lundstrom V, Nilsson B: Naproxen in the treatment of OC-resistant primary dysmenorrhea. A double-blind cross-over study. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1983; 113: e6.arnold JD, Iber FL, Burt RA, Gruber CM, Jr: Comparison of fenoprofen calcium, ibuprofen and placebo in primary dysmenorrhea. J Med 1983; 14: e7. Scott LJ, Lamb HM: Rofecoxib. Drugs 1999; 58: ; discussion e8.weaver AL: Rofecoxib: clinical pharmacology and clinical experience. Clin Ther 2001; 23: e9. Fitzgerald GA, Patrono C: The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: e10. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ: Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. Jama 2001; 286: e11. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P et al.: Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352: e12. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K et al.: Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352: e13. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL et al.: Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352: e14. Dormond O, Bezzi M, Mariotti A, Ruegg C: Prostaglandin E2 promotes integrin alpha Vbeta 3-dependent endothelial cell adhesion, rac-activation, and spreading through camp/pka-dependent signaling. J Biol Chem 2002; 277: e15.tsujii M, Kawano S, DuBois RN: Cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer cells increases metastatic potential. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: e16. Bruner KL, Eisenberg E, Gorstein F, Osteen KG: Progesterone and transforming growth factor-beta coordinately regulate suppression of endometrial matrix metalloproteinases in a model of experimental endometriosis. Steroids 1999; 64: e17. Kauppila A, Telimaa S, Ronnberg L, Vuori J: Placebocontrolled study on serum concentrations of CA- 125 before and after treatment of endometriosis with danazol or high-dose medroxyprogesterone acetate alone or after surgery. Fertil Steril 1988; 49: e18.telimaa S, Puolakka J, Ronnberg L, Kauppila A: Placebo-controlled comparison of danazol and highdose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis. Gynecol Endocrinol 1987; 1: e19.vercellini P, Trespidi L, Colombo A, Vendola N, Marchini M, Crosignani PG: A gonadotropin-releasing hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive for pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril 1993; 60: e20.telimaa S, Apter D, Reinila M, Ronnberg L, Kauppila A: Placebo-controlled comparison of hormonal and biochemical effects of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990; 36: e21. Moghissi KS, Boyce CR: Management of endometriosis with oral medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol 1976; 47: e22. Korte W, Beck KJ, Scherholz KP: Operative Behandlung der Endometriose und Langzeit-Therapie mit Lynestrenol. [Surgical treatment of endometriosis and long-term therapy with lynestrenol]. Geburtshilfe Frauenheilkd 1970; 30: e23. Halbe HW, Nakamura MS, Da Silveira GP, Carvalho WP: Updating the clinical experience in endometriosis-the Brazilian perspective. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102 Suppl. 12: e24. Bromham DR, Booker MW, Rose GL, Wardle PG, Newton JR: Updating the clinical experience in endometriosis the European perspective. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102 Suppl 12: e25. Nieto A, Tacuri C, Serra M, Keller J, Cortes-Prieto J: Long-term follow-up of endometriosis after two different therapies (Gestrinone and Buserelin). Clin Exp Obstet Gynecol 1996; 23: e26.vercellini P,Aimi G, Panazza S, De Giorgi O, Pesole A, Crosignani PG: A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 1999; 72: e27. Lockhat FB, Emembolu JE, Konje JC: Serum and peritoneal fluid levels of levonorgestrel in women with endometriosis who were treated with an intrauterine contraceptive device containing levonorgestrel. Fertil Steril 2005; 83: e28. Robinson JC, Plichta S, Weisman CS, Nathanson CA, Ensminger M: Dysmenorrhea and use of oral contraceptives in adolescent women attending a family planning clinic. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: e29. Milsom I, Andersch B: Effect of various oral contraceptive combinations on dysmenorrhea. Gynecol Obstet Invest 1984; 17: e30. Cirkel U, Ochs H, Schneider HP: A randomized, comparative trial of triptorelin depot (D-Trp6-LHRH) and danazol in the treatment of endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 59: e31. Crosignani PG, Gastaldi A, Lombardi PL, Montemagno U, Vignali M, Serra GB et al.: Leuprorelin acetate depot vs danazol in the treatment of endometriosis: results of an open multicentre trial. Clin Ther 1992; 14 Suppl A: e32. Dmowski WP, Radwanska E, Binor Z,Tummon I, Pepping P: Ovarian suppression induced with Buserelin or danazol in the management of endometriosis: a randomized, comparative study. Fertil Steril 1989; 51: e33.wheeler JM, Knittle JD, Miller JD: Depot leuprolide versus danazol in treatment of women with symptomatic endometriosis. I. Efficacy results. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: e34. Dawood MY, Ramos J, Khan-Dawood FS: Depot leuprolide acetate versus danazol for treatment of pelvic endometriosis: changes in vertebral bone mass and serum estradiol and calcitonin. Fertil Steril 1995; 63: e35. Nafarelin for endometriosis: a large-scale, danazolcontrolled trial of efficacy and safety, with 1-year follow-up. The Nafarelin European Endometriosis Trial Group (NEET). Fertil Steril 1992; 57: e36. Rolland R, van der Heijden PF: Nafarelin versus danazol in the treatment of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: e37. Kennedy SH, Williams IA, Brodribb J, Barlow DH, Shaw RW: A comparison of nafarelin acetate and danazol in the treatment of endometriosis. Fertil Steril 1990; 53: e38. Shaw RW: An open randomized comparative study of the effect of goserelin depot and danazol in the treatment of endometriosis. Zoladex Endometriosis Study Team. Fertil Steril 1992; 58: e39. Cirkel U, Schweppe K, Ochs H: Gonadotropin downregulation in gynecological practice. In: Chada D, Rolland R, Willemsen W, eds.: Effect of LH-RH agonist therapy in the treatment of endometriosis. New York: A.R. Liss, Inc e40. Ling FW: Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006 A 1

10 Group. Obstet Gynecol 1999; 93: e41. Fedele L, Bianchi S, Bocciolone L, Di Nola G, Franchi D: Buserelin acetate in the treatment of pelvic pain associated with minimal and mild endometriosis: a controlled study. Fertil Steril 1993; 59: e42. Kiilholma P, Tuimala R, Kivinen S, Korhonen M, Hagman E: Comparison of the gonadotropin-releasing hormone agonist goserelin acetate alone versus goserelin combined with estrogen-progestogen addback therapy in the treatment of endometriosis. Fertil Steril 1995; 64: e43. Revelli A, Modotti M, Ansaldi C, Massobrio M: Recurrent endometriosis: a review of biological and clinical aspects. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: e44. Hornstein MD, Hemmings R, Yuzpe AA, Heinrichs WL: Use of nafarelin versus placebo after reductive laparoscopic surgery for endometriosis. Fertil Steril 1997; 68: e45. Vercellini P, Crosignani PG, Fadini R, Radici E, Belloni C, Sismondi P: A gonadotrophin-releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: e46. Bianchi S, Busacca M,Agnoli B, Candiani M, Calia C, Vignali M: Effects of 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod 1999; 14: e47. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, De Marinis S, Calia C, Candiani M et al.: Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2001; 16: e48.telimaa S, Ronnberg L, Kauppila A: Placebocontrolled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis after conservative surgery. Gynecol Endocrinol 1987; 1: e49. Sutton C, Pooley A, Jones K, Dover R, Haines P: A prospective, randomized, double-blind controlled trial of laparoscopic uterine nerve ablation in the treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Gynecol Endosc 2001; 10: e50.tjaden B, Schlaff WD, Kimball A, Rock JA: The efficacy of presacral neurectomy for the relief of midline dysmenorrhea. Obstet Gynecol 1990; 76: e51. Chen FP, Chang SD, Chu KK, Soong YK: Comparison of laparoscopic presacral neurectomy and laparoscopic uterine nerve ablation for primary dysmenorrhea. J Reprod Med 1996; 41: e52. Kim AH, Adamson GD: Surgical treatment options for endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1999; 42: A 2 Deutsches Ärzteblatt Jg. 103 Heft April 2006