Auswirkungen von chronischem Stress

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1 Auswirkungen von chronischem Stress PD Dr. rer. nat. Gabriele Flügge Deutsches Primatenzentrum, Göttingen

2 Was ist Stress? Eine starke Belastung, die Gehirn und Körper aktiviert. Stress ist lebensnotwendig... Danach? Wiederherstellung der Homöostase?

3 Belastende Ereignisse... können erfolgreiche Mechanismen der Bewältigung und der Anpassung verhindern... (ICD-10) Naturkatastrophen, Verbrechen... Folgen: Affektive u. physiologische Störungen; Störungen der sozialen Situation und der Leistungsfähigkeit

4 Gesunder Mensch adäquate Verarbeitung = Adaptation Wiederherstellung einer Homöostase Anpassungsstörungen Maladaptation aufgrund individueller Vulnerabilität Folgen reaktive Depression, Angsterkrankungen, vegetative Störungen, Schlafstörungen etc. Resignation, entwertendes Ressentiment, Ablehnung, Versuch den Schmerz zu betäuben, religiöse Ergebenheit...

5 Die akute Stressreaktion ist lebensnotwendig Zentralnervöse Verarbeitung Emotionales Erleben (Angst) Sensorischer Stimulus Somatische Reaktionen (Fluchtbereitschaft)

6 Die akute Stressreaktion ermöglicht die adäquate Reaktion bei Gefahr (z.b. Flucht) Adrenalinstoss Adrenalin aus Nebennierenmark erhöht Herzschlagrate und Blutdruck aktiviert den Metabolismus (Bereitstellung v. Glukose) erhöht Sauerstoffverbrauch Schweissausbruch (Sträuben d. Haare); Pupillenerweiterung Aktivierung d. Sympathischen Nervensystems (Noradrenalin) erhöht Blutdruck kontrahiert Gefässe in Nieren u. Haut hemmt Aktivität d. Magen-Darm-Trakts Aktivierung d. Parasympathischen Nervensystems dilatiert Gefässe im Skelettmuskel (Acetylcholin)

7 Stress stimuliert die HPA-Achse, also die Cortisol-Ausschüttung 1. Hypothalamus andere Hirnregionen CRF Cortisol ACTH 2. Hypophyse 3. Nebennieren- Rinde Niere

8 Aktivierung der Nebennierenrinde: Ausschüttung von Cortisol stimuliert die Glukoneogenese (katabole Wirkung) hat anti-anabole Wirkung (weniger Muskelaufbau) stimuliert den Fettmetabolismus in höheren Konzentrationen wirkt entzündungshemmend wirkt osteoporotisch stimuliert Insulin-Sekretion ( diabetogen )

9 Cortisol wirkt relativ langsam 2 Min Aufnahme in Leber ~ 15 Min Metabolisierung in d. Leber < 30 Min Rückkopplungshemmung der ACTH- Ausschüttung 2-4 Std. Periphere Organe (ausser Leber): Freisetzung von Fettsäuren Proteinabbau, verminderter Glukoseverbrauch 8-20 Std. i. d. Leber: vermehrte Enzymsynthese und Glukoneogenese Genomische Wirkung der Glucocorticoide

10 Chronischer Stress führt letztlich zu Erschöpfung Challenge Leistungsfähigkeit Stabiler Status Überlastung Sympathoadrenomedulläres System HPA-Achse Gonadotropine Tage/Wochen Erschöpfung Noradrenalin, Adrenalin (Kampfbereitschaft oder Angst) CRF, ACTH, Cortisol (Hilflosigkeit, Depression) Testosteron- Produktion Oxytocin-System Mütterl. Verhalten etc.

11 Chronischer Stress kann zu Depressionen führen; bei Depressiven ist die Cortisol-Sekretion gestört bei 50% aller Depressiven ist Cortisol erhöht der Tagesrhythmus der Cortisol-Sekretion ist gestört

12 Psychosozialer Stress bei Tupaia nach A. Raab, D. v. Holst, 1974 Ausweglose Situation Hilflosigkeit Sorge, dass Alles noch schlimmer wird Bestimmung von Körpergewicht Noradrenalin im Morgenurin Cortisol im Morgenurin

13 Chronischer Stress verändert die Physiologie Cortisol im Urin steigt (ng/µmol crea) Noradrenalin im Urin steigt (pmol/µmol crea) Tage Days Control period Stress period Kontrolle Stress-Periode Tage Days Control period Stress period Kontrolle Stress-Periode 120 Körpergewicht nimmt ab (%) Days Tage Control period Stress period Kontrolle Stress-Periode

14 Chronischer Stress ändert das Verhalten Bei Tupaia reduziert er die lokomotorische Aktivität das Markierverhalten die Körperpflege Antidepressiva können manche diese Verhaltensweisen und auch die Physiologie wieder normalisieren

15 Chronischer Stress hat Auswirkungen auf das Serotonin (5-HT) - System im Gehirn Die Serotonin-Neurone der Raphe-Kerne projizieren in das gesamte Gehirn Serotonin reguliert Emotionen

16 Serotonin moduliert die Aktivität von Zellen/Neuronen Axon Dendriten Der Neurotransmitter wird u. a. an der Synapse ausgeschüttet Serotonerge Neurone projizieren in zahlreiche Hirnregionen und steuern daher die Aktivität vieler Nervenzellen

17 Chronischer sozialer Stress reduziert die Zahl der Serotonin-1A-Rezeptoren im Hippocampus Aktives Neuron SYNAPSE 5-HT 1A -Receptor Stress und Testosteron Stress Kontrolle Flügge et al. 1998

18 Auch Noradrenalin im Gehirn steuert Emotionen Die Neurone des LC bzw. der noradrenergen Zentren im Hirnstamm projizieren fast in das gesamte Gehirn; Chronischer Stress verändert die Zahl prä- und postsynaptischer alpha 2 -Adrenozeptoren (Meyer et al. 2000; Flügge et al., 2003)

19 Tötet Stress im Gehirn von Primaten Führt chronischer Stress im Hippocampus Nervenzellen? von Primaten zum Zelltod? Uno H, Tarara R, Else JG, Suleman MA, Sapolsky RM, J. Neuroscience 9: , 1989 Bob Sapolsky mit Freund Kontrolle Stress

20 Chronischer psychosozialer Stress lässt die apikalen Dendriten von Pyramiden-Neuronen im Hippocampus schrumpfen Kontrolle Stress Magariños et al., 1996

21 Im Gehirn gibt es Rezeptoren für Corticosteroide Mineralocorticoid-Rezeptor Typ I Glucocorticoid-Rezeptor Typ II reagiert bei Stress Hippocampus- Formation

22 Chronischer Stress verändert die Morphologie von Neuronen, führt aber nicht zum Zelltod Schrumpfen der Dendriten Glucocorticoide Glutamat Kein Zelltod! Das Schrumpfen der Dendriten kann verhindert werden durch Blockade der Glucocorticoid-Rezeptoren Blockade der NMDA-Rezeptoren Benzodiazepine Testosterone, Estrogen u. A.

23 Chronischer Stress hemmt die Neubildung von Neuronen (Neurogenese) 8 Hilus NSE Zahl markierter Zellen /mm * BrdU 0 Gould et al., 1997

24 Lerntest mit Tupaia: Finden von versteckten Leckereien

25 Chronischer Stress stimuliert die Leistungsfähigkeit im Lerntest Falsche Auswahl 5 Kontrolle Stress 4 3 * * * Wochen Bartolomucci et al., Eur. J. Neurosci. 15: , 2002

26 ? Möglicherweise tragen plastische Veränderungen im? Gehirn zu Depressionen bei BrdU Antidepressiva stimulieren manche plastische Veränderung