Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen

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1 Übersichtsarbeit 110 Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen H. Prüß Klinik und Poliklinik für Neurologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Schlüsselwörter Enzephalitis, NMDA-Rezeptor, Autoantikörper Zusammenfassung Der Nachweis spezifischer gegen Hirngewebe gerichteter Autoantikörper hat zu einer rasanten Weiterentwicklung in der Neurologie und Pädiatrie geführt. Mit ihrer Hilfe können heute bestimmte Symptome zweifelsfrei zugeordnet werden, diagnostische Pfade werden vereinfacht und immunmodulierende Therapien können gezielter eingesetzt werden. Die Krankheitsbilder reichen von Enzephalitiden und Epilepsien bis zu demyelinisierenden Erkrankungen, Psychosen und Demenzen. Angesichts der vielen neuen zugrundeliegenden Autoantikörper gegen Ionen - kanäle und Rezeptoren auf Nervenzellen (zum Beispiel NMDA-, AMPA- und GABA- Rezeptoren, LGI1, DPPX) wächst die Schwierigkeit, den Überblick über das variable Erkrankungsspektrum zu behalten. Neben klinischer Untersuchung und MRT-Bild - gebung stehen die Lumbalpunktion und die Bestimmung der Antikörper mit zellbasierten Testverfahren im Vordergrund differenzial - dia gnostischer Entscheidungen und rascher Therapie. Der Nachweis immer neuer Antikörper wird sich in den kommenden Jahren fortsetzen und zu einem besseren Verständnis der Pathomechanismen auch einiger neurologischer Krankheiten führen, die bisher als unheilbar oder psychosomatisch galten. Korrespondenzadresse Priv.-Doz. Dr. Harald Prüß Klinik und Poliklinik für Neurologie Charité Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, Berlin harald.pruess@charite.de Keywords Encephalitis, NMDA receptor, auto-antibodies Summary Identification of specific auto-antibodies against brain tissue resulted in profound changes in clinical neurology and pediatrics. Antibody detection now allows definite conclusions about the underlying disease mechanisms, streamlines diagnostic pathways, and accelerates initiation of immunotherapy. The disease spectrum is variable and ranges from encephalitis and epilepsy to demyelinating disorders, psychosis, and dementia. Most antibodies target neuronal surface proteins, in particular ion channels and receptors, such as NMDA, AMPA, or GABA receptors, LGI1, and DPPX. Together with clinical examination and MR imaging, cerebrospinal fluid analysis and detection of neuronal surface antibodies in cell-based assays have become the diagnostic mainstay, guiding differential diagnoses and rapid therapy. Further pathogenic auto-antibodies will be detected in future years, thus helping to better understand disease mechanisms even in some of those neurological disorders that until now had to be considered incurable or psychosomatic. Antibody diagnostics for suspected autoimmune encephalitis arthritis + rheuma 2015; 35: In den vergangenen Jahren hat sich in der klinischen Neurologie sowie in den überlappenden Gebieten der Rheumatologie, Psychiatrie und Pädiatrie eine dramatische Entwicklung vollzogen. Durch den Nachweis spezifischer, gegen das Hirngewebe gerichteter Autoantikörper können heute bestimmte Symptome zweifelsfrei einer Erkrankung zugeordnet werden, diagnostische Pfade werden vereinfacht und immunmodulierende Therapien können früher und gezielter eingesetzt werden. Das Konzept von Antikörper-vermittelten neurologischen Erkrankungen ist eigentlich nicht neu, gilt doch die Myasthenia gravis mit pathogenen Antikörpern gegen den Acetylcholinrezeptor als Prototyp dieser Gruppe. Schon in den 1970er-Jahren konnten die Effekte der Antikörper an der neuromuskulären Endplatte und die Übertragung der Antikörper vom Mensch aufs Tier als Auslöser charakteristischer Symptome gezeigt werden. Mittlerweile sind mehrere Antikörper bekannt, die im zentralen Nervensystem wirken. Die meisten von ihnen sind gegen Ionenkanäle und Rezeptoren an der Oberfläche von Nervenzellen gerichtet. Binden die Antikörper an diese Zielstrukturen, also an Nervenzellen in Kleinhirn, Hippocampus, Hirnstamm und Kortex ( Abb. 1), dann führt dies zu einer Internalisierung des Rezeptor-Antikörper-Komplexes und damit zu einer Störung von synaptischer Übertragung und neuronaler Plastizität (29, 32). Die anatomische Verteilung des Zielantigens ist damit auch der Hauptfaktor für das klinische Beschwerdebild. Die mit Abstand häufigste Erkrankung dieser neuen Gruppe innerhalb der pädiatrischen Population ist die sogenannte Anti-NMDA-Rezeptor (NMDAR)-Enzephalitis, bei der spezifische Antikörper gegen die NR1-Untereinheit des Glutamatrezep - tors vom Typ NMDA gebildet werden (9, 31). Es wirkt heute fast erstaunlich, dass

2 111 H. Prüß: Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen Abb. 1 Antikörper-Diagnostik mittels indirekter Immunfluoreszenz: Immunfärbung auf Kleinhirn-Schnitten mit Serum von Patienten mit limbischer Enzephalitis, das Yo- (A), Hu- (B), NMDA-Rezeptor- (C) oder Caspr2-Antikörper (D) enthält, die typische Muster aufzeigen. Gelegentlich finden sich Antikörper gegen noch unbekannte Epitope wie die Körnerzellschicht im Hippocampus (E). Im zellbasierten Test werden Antikörper gegen spezifische Einzelantigene nachgewiesen; in diesem Fall gegen NMDA-Rezeptoren (F). innerhalb weniger Jahre mehr als 1000 Krankheitsfälle publiziert werden konnten, ohne dass jemand diese Erkrankung zuvor beschrieben hat. Wie sehr sich die Neurologie und Neuropädiatrie durch diese Entdeckungen bereits verändert hat, wird deutlich, wenn man sich das Beispiel der Encephalitis lethargica (von-economo- Encephalitis) anschaut. Hat sich über Jahrzehnte kein pathologisches Agens finden lassen, so konnten aktuelle Studien nachweisen, dass in mindestens der Hälfte der Fälle NMDAR-Antikörper eine entscheidende Rolle spielen (8). Das klinische Spektrum der autoimmunen Enzephalitiden NMDA-Rezeptor-Enzephalitis Wurden bis vor wenigen Jahren noch viele Patienten mit dieser Erkrankung unter der Diagnose einer Enzephalitis ohne Erregernachweis behandelt (32), so ist das Erkennen der Krankheit heute relativ einfach geworden ( Tab. 1). In vielen Fällen folgt der Verlauf stereotyp zunächst einem Prodromalsyndrom mit Abgeschlagenheit, subfebrilen Temperaturen und Kopfschmerzen, gefolgt von psychiatrischen Auffälligkeiten im Sinne eines schizophreniformen Syndroms (Wahn, Halluzinationen, Denk- und Verhaltensstörungen), reduzierter Psycho motorik und Aktivität, bis hin zum Auftreten von epileptischen Anfällen, perioralen Dyskinesien sowie autonomer Dysregulation mit Schwitzen und Asystolie (40). Eine zentrale Hypoventilation macht gelegentlich eine lange Intensivtherapie mit maschineller Beatmung erforderlich. Monosymptomatische Verläufe, zum Beispiel das isolierte Auftreten eines Psychosyndroms als Folge der NMDAR- Enzephalitis, sind dagegen selten (40). Trotz dieses schweren Krankheitsbildes ist eine weitgehende Remission möglich und die Mehrheit der Patienten kann in Schule oder Beruf zurückkehren. Essenziell dafür ist jedoch der frühe Beginn einer ausreichend aggressiven Immuntherapie. Bei Kindern kam es im Mittel nach elf Tagen ab Therapiebeginn zu einer klinischen Besserung (3). Die Therapie ist ferner relevant für die Rückfallrate, die bei Patienten mit einer erweiterten Immuntherapie bei weniger als zehn Prozent liegt (13, 40). Trotz der prinzipiell guten Prognose behalten fast alle Patienten leichte Einschränkungen der Konzentration, Impulskontrolle, des Gedächtnisses oder der Stimmung zurück. Gelegentlich ist die frühe Diagnose der Erkrankung dadurch erschwert, dass in der Hälfte der Fälle das zerebrale MRT trotz des schweren klinischen Bildes unauffällig ist (11). Hilfreich kann auch das EEG sein, das in über 90 % Zeichen einer Allgemeinveränderung aufweist ( Abb. 2). Dreißig Prozent der Patienten haben zudem charakteristische holozephale Beta-Delta- Komplexe, die als extreme delta brush bezeichnet werden (38). Bei einigen Patienten mit NMDAR-Enzephalitis konnte ein deutlicher Gradient des Glukose-Metabolismus im Gehirn nachgewiesen werden, bei dem das Ausmaß des frontalen Hypermetabolismus und des okzipitalen Hypometabolismus mit der Schwere der Krankheit korrelierte ( Abb. 2) (27). VGKC-Komplex-Enzephalitis Antikörper gegen den in der neuronalen Zellmembran sitzenden Multiproteinkomplex des spannungsgesteuerten Kalium - kanals (VGKC) sind ebenfalls häufige Kan- arthritis + rheuma 2/2015 Schattauer 2015

3 H. Prüß: Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen 112 Antigen NMDA-Rezeptor LGI1 Caspr2 AMPA-Rezeptor DPPX GABA B -Rezeptor mglur5 Glycin-Rezeptor D 2 -Rezeptor Symptomatik Psychose, periorale Dyskinesien, epileptische Anfälle, Koma, Dystonie, vegetative Störungen faziobrachiale dystone Anfälle, Amnesie, Psychose Neuromyotonie epileptische Anfälle, Psychose limbische Enzephalitis, ZNS-Übererregbarkeit epileptische Anfälle, oft therapie - refraktär limbische Enzephalitis PERM, Stiff-person-Syndrom Basalganglien-Enzephalitis Besonderheiten 75 % weiblich, meist Kinder und Jugendliche; MRT oft unauffällig; typisch ist Liquor- Pleozytose 60 % Hyponatriämie, oft ältere Patienten limbische Enzephalitis + Neuromyo - tonie = Morvan-Syndrom Liquor meist auffällig, bei Kindern selten therapierefraktäre Diarrhöen Pleozytose, MRT-Veränderungen als Ophelia-Syndrom bezeichnet Hyperekplexie, selten als Ursache einer Kleinhirndegeneration Psychose Tumor Ovarialteratome selten Thymom möglich Bronchial-, Mamma-, Thymus-Ca nicht bekannt kleinzelliges Bronchial- Ca Hodgkin-Lymphom selten keine Tab. 1 Das klinische Spektrum der autoimmunen Enzephalitiden Abb. 2 Apparative Diagnostik: (A) Temporomesiale Hyperintensitäten im MRT bei limbischer Enzephalitis mit LGI1-Antikörpern; (B) flächige Marklagerläsionen und ausgeprägte Pan atrophie bei fortgeschrittener Enzephalitis mit GABA-B-Rezeptor-Antikörpern; (C) fronto-okzipitaler Gradient der Glukoseaufnahme im Hirn-PET bei NMDAR-Enzephalitis; (D) EEG-Verlangsamungen in den Theta-Delta-Bereich sind bei autoimmunen Enzephalitiden häufig. didaten einer limbischen Enzephalitis. In den vergangenen Jahren ist eine weitere Subklassifizierung des Zielepitops gelungen, wobei die Mehrheit der Antikörper gegen eines der beiden assoziierten Proteine LGI1 oder Caspr2 gerichtet ist (19, 24). LGI1-Antikörper werden vor allem bei limbischen Enzephalitiden mit Gedächtnisstörungen, Stimmungsveränderungen, Schlafstörungen und epileptischen Anfällen nachgewiesen. Mehrheitlich findet sich eine Hyponatriämie (19). Viele Patienten haben sogenannte faziobrachiale dystone Anfälle (FBDS), die sich innerhalb weniger Tage entwickeln und häufig 50 bis 100 Mal pro Tag auftreten (20). Dabei treten meist dystone Bewegungen des Arms und des ipsilateralen Gesichts auf. Im Frühstadium kann die Diagnose erschwert sein, da die Anfälle auch rein sensibel auftreten können und aufgrund der nur kurzen Dauer für den Arzt zunächst oft schwer objektivierbar sind. EEG-Veränderungen können während dieser Anfälle auftreten. Caspr2-Antikörper hingegen finden sich typischerweise bei Patienten mit einer zusätzlichen Neuromyotonie (Morvan-Syndrom) (21). Wenn Tumoren nachweisbar sind, dann in der Regel kleinzellige Bronchialkarzinome oder Thymome. Besonders effektiv in der Behandlung der FBDS und damit wahrscheinlich der Vermeidung des Übergangs in die manifeste limbische Enzephalitis ist die Therapie mit hochdosiertem Kortison. Dieses muss zum Teil über viele Monate gegeben werden. Analog zur NMDAR-Enzephalitis kommen aber auch Plasmapheresen, Immunglobuline und vor allem Rituximab zum Einsatz (22). Auch hier kann das MRT unauffällig sein. Häufig finden sich jedoch mesiotemporale Hyperintensitäten in den besonders geeigneten T2- und FLAIR-Wichtungen ( Abb. 2A). GABA-Rezeptor-Enzephalitis Wenn Antikörper gegen den Rezeptor des häufigsten inhibitorischen Transmitters im ZNS vorliegen, sind epileptische Anfälle das führende Symptom der Enzephalitis (25). Die seit 2010 bekannten GABA B - Rezeptor-Antikörper sind für die Mehrheit der bisher als seronegativ bezeichneten

4 113 H. Prüß: Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen Abb. 3 Liquordiagnostik: (A) lymphozytäre Pleozytose bei NMDAR-Enzephalitis; (B) Reiberdiagramm als diagnostische Hilfe zum Erkennen einer intrathekalen Immunglobulinsynthese (Verschiebung entlang des roten Pfeils) und einer Schrankenfunktionsstörung (blauer Pfeil) aus dem Normalbereich (grün); (C) liquorspezifische oligoklonale Banden in der Elektrophorese (Pfeile) als Ausdruck einer intrathekalen IgG-Synthese. limbischen Enzephalitiden verantwortlich. Der erste neuropädiatrische Fall zeigte bei einem dreijährigen Jungen das klinische Bild aus Opsoklonus, Ataxie, Chorea und therapierefraktärem Status epilepticus (23). Bei der kürzlich beschriebenen Enzephalitis mit GABA A -Rezeptor-Antikörpern treten häufig substanzielle Veränderungen im MRT auf sowie schwere Epilepsien, ein refraktärer Status epilepticus und eine Epilepsia partialis continua (30). AMPA-Rezeptor-Enzephalitis Führend bei dieser Erkrankung sind Syndrome der limbischen Enzephalitis mit Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Anfällen und psychiatrischen Symptomen (5). Frauen mittleren Alters sind häufiger betroffen, zusätzliche Autoantikörper sind häufig. Glycin-Rezeptor-Enzephalitis Das klinische Spektrum dieser Erkrankung ist breiter und reicht von Patienten mit einer progressiven Enzephalitis mit Rigor und Myoklonien (PERM) über Hyperekplexie-Syndrome bis hin zum Nachweis bei etwa zehn Prozent von Patienten mit Stiff- Person-Syndrom (18, 28). Der positive Effekt einer Immuntherapie belegt auch hier die Pathogenität der Antikörper. mglur5-antikörper-enzephalitis Bisher fanden sich Antikörper gegen den metabotropen Glutamatrezeptor 5 (mglur5) bei wenigen Patienten mit einer limbischen Enzephalitis in Assoziation mit einem Hodgkin-Lymphom (26). Diese als Ophelia-Syndrom bezeichnete klinische Konstellation scheint jedoch auch ohne ein zugrunde liegendes Lymphom auftreten zu können (35). DPPX-Enzephalitis Bei Patienten mit DPPX-Antikörpern traten vor ihrer Enzephalitis oft therapierefraktäre Diarrhöen mit Gewichtsverlust auf, was mit der Expression dieser Untereinheit des spannungsabhängigen Kaliumkanals Kv4.2 in den Neuronengeflechten des Darms zu tun haben dürfte (7). Patienten weisen häufig Zeichen einer zentralen Hyperexzitabilität auf, wie Myoklonien, Tremor, Halluzinationen oder epileptische Anfälle (4). Eine prolongierte Immuntherapie ist häufig nötig, um Rückfälle zu verhindern. Untersuchung des Liquors als zentraler diagnostischer Punkt Die Lumbalpunktion und genaue Unter - suchung des Liquors hat seit jeher eine große Bedeutung in der Neurologie. Diese wird sogar noch zunehmen, da einige der vorgenannten Antikörper vorzugsweise im Liquorkompartiment gebildet werden und im Serum nicht nachweisbar sein können. So finden sich die Antikörper bei der NMDAR-Enzephalitis beispielsweise bei 15 bis 20 % der Patienten nur im Liquor (17). Doch bereits die Basisparameter des Liquors sind für differenzialdiagnostische Erwägungen unbedingt erforderlich. So belegt der Nachweis einer Zellzahl-Erhöhung einen Entzündungsprozess im ZNS ( Abb. 3A). Die Höhe der Pleozytose erlaubt darüber hinaus in den meisten Fällen die Zuordnung zu einer erregerbedingten Entzündung oder einem autoimmunen Prozess. Die zytologische Begutachtung der Liquorzellen kann die Diagnose einer bakteriellen Entzündung, einer Meningeosis oder Blutung ermöglichen. Der Nachweis liquorspezifischer Immunglobuline im Sinne der oligoklonalen Banden gibt Hinweise auf eine chronisch entzündliche ZNS- Erkrankung ( Abb. 3C). Auch der Nachweis der gestörten Blut-Liquor-Schrankenfunktion, also des verstärkten Übertritts von Albumin und weiteren Proteinen ins Gehirn ( Abb. 3B), erlaubt Anhaltspunkte für ein Guillain-Barré-Syndrom, eine Neuro borreliose, Herpes-Enzephalitis oder Sperrliquor. Ein führendes Vorhandensein von IgG-Antikörpern im Liquor passt besonders gut zu einer multiplen Sklerose, einer Neurosyphilis oder HIV-Enzephalopathie. IgA-Dominanz lässt vor allem an eine Neurotuberkulose oder einen Hirnabszess denken, während eine IgM-Synthese besonders bei Neuroborreliose, Mumps- Enzephalitis oder bei zerebralen Lymphomen zu finden ist. Schließlich erlaubt die Bestimmung spezifischer Antikörper (z. B. gegen arthritis + rheuma 2/2015 Schattauer 2015

5 H. Prüß: Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen 114 NMDA-Rezeptoren oder Herpes-Viren) im Serum und Liquor die Berechnung eines Antikörperindex (Normierung auf den Gesamt-IgG-Quotienten Liquor/Blut). Ist der Antikörperindex > 1,5, muss von einer intrathekalen Synthese dieses erregerspezifischen oder autoimmunen Antikörpers ausgegangen werden. Diagnostik anti-neuronaler Antikörper Gibt man Liquor oder Serum von Patienten mit einer akuten Enzephalitis auf Hirnschnitte der Ratte, dann lassen sich im Fall spezifischer antineuronaler Antikörper oft charakteristische Färbungsmuster nachweisen. Dieser Test ist bereits seit vielen Jahren im Routineeinsatz und vor allem aus der Diagnostik onkoneuronaler Antikörper bekannt ( Abb. 1A, Abb. 1B). Im Gegensatz zu den neuen Antikörpern handelt es sich hierbei um gegen intrazel - luläre Strukturen gerichtete Antikörper. Am häufigsten ist der Hu-Antikörper, oft als Marker eines zugrunde liegenden kleinzelligen Bronchialkarzinoms (16). Hupositive Seren ergeben daher das charakteristische Bild von angefärbten Zellkernen ( Abb. 1B). Der Yo-Antikörper wiederum, oft mit einem Ovarialkarzinom assoziiert, zeigt eine typische Färbung der Purkinje-Neurone im Kleinhirn ( Abb. 1A), die bereits eine klare Diagnose und gezielte Tumorsuche ermöglicht. Die neuen Antikörper zeigen ein völlig anderes Bild, denn hier sind die Zielepitope die neuronalen Oberflächen und Fasertrakte (9, 31). Die sogenannte Neuropil- Färbung ist oft besonders deutlich in Strukturen des Kleinhirns oder Hippocampus zu sehen, da hier eine besonders hohe Dichte der betroffenen Rezeptoren oder Ionenkanäle zu finden ist ( Abb. 1C E). Der sichere Nachweis antineuronaler Antikörper auf Hirnschnitten gelingt jedoch leider nicht in allen Fällen. Grund dafür ist zum einen, dass die Epitope in Abhängigkeit von Gewebefixierungen und Inkubationszeit variieren. Zum anderen können die Antikörper von niedriger Affinität sein oder mit niedrigem Titer vorliegen. Daher verwenden weiterentwickelte moderne Testsysteme gentechnisch derart veränderte Zellen, dass diese auf ihrer Oberfläche das gewünschte Zielantigen exprimieren (39). Wird antikörperhaltiger Liquor oder Blut auf diese Zellen gegeben, dann können die spezifischen Antikörper an das Zielprotein binden und durch eine Färbereaktion sichtbar gemacht werden ( Abb. 1F). Testzellen ohne das künstlich exprimierte Protein werden dabei als Negativkontrolle mitgeführt. Diese sogenannten zellbasierten Assays haben eine höhere Sensitivität und sehr hohe Spezifität und sind daher zum diagnostischen Standard geworden. In aller Regel ist es sinnvoll, mehr als nur ein spezifisches Antigen zu suchen, denn die klinische Symptomkonstellation lässt oft keine eindeutige Vorhersage des Antikörpers zu und überraschende Befunde eines anderen oder zusätzlichen Antikörpers kommen häufig vor. Bei den meisten Neuropil-Antikörpern gibt es eine Korrelation zwischen der Höhe der Antikörper und der klinischen Remission. Diese bezieht sich allerdings in den meisten Fällen nur auf den Liquor (17), da die Antikörper im Serum viel stärker von Immuntherapien abhängen (zum Beispiel Plasmapherese) und auch im Verlauf der Erkrankung spontan abfallen können (42). Abb. 4 Differenzialdiagnostik nichterregerbedingter pädiatrischer Hirnentzündungen

6 115 H. Prüß: Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen Tumorsuche Bei den klassischen paraneoplastischen Erkrankungen mit onkoneuronalen Antikörpern (Hu, Yo, Ri, Ma2 etc.) ist stets eine sehr sorgfältige Tumorsuche erforderlich, da die Konstellation aus dem klinischen Bild einer Enzephalitis und dem Nachweis eines gut charakterisierten Antikörpers in fast 100 % der Fälle einen Tumor anzeigt (15). In diesem Fall gehören je nach Antikörper ein Ganzkörper-CT mit Kontrastmittel, eine Mammografie, Koloskopie, PET-CT oder dermatologische Untersuchung zum Routineprogramm. Bei diesen Patienten geht in mehr als 50 % das neurologische Syndrom der Entdeckung der Tumorerkrankung voraus (41). Die Entfernung des Tumors gilt bei Erkrankungen mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene als wichtigste Maßnahme für eine gute Prognose. Bei Patienten mit Neuropil-Antikörpern sind Tumoren insgesamt seltener und sehr von der Art des Antikörpers abhängig. Bei diesen fakultativ paraneoplastischen Erkrankungen ist die Tumorentfernung jedoch ebenfalls sehr wichtig. In mehr als der Hälfte der Fälle finden sich Tumoren bei Patienten mit AMPAR- Enzephalitis, vor allem von Thymus, Lunge oder Mamma (5). Bei erwachsenen Patientinnen mit NMDAR-Enzephalitis finden sich beispielsweise in ca. 60 % Ovarialtera tome, wesentlich seltener auch Ovarialkarzinome (40). Bei Kindern sind Tumoren mit < 10 % deutlich seltener (12). Findet sich bei den Patienten kein Tumor, dann ist sowohl die Rate von Rückfällen als auch die Aussicht auf vollständige Remission weniger günstig. Hinweise für eine saisonale Häufung der pädiatrischen NMDAR-En zephalitis in den Monaten April bis September lassen an Umweltfaktoren als weitere ätiologische Trigger denken (1). Wichtige Differenzialdiagnosen Angesichts der Notwendigkeit einer raschen Therapieeinleitung bei autoimmunen Enzephalitiden ist eine zügige differenzialdiagnostische Zuordnung essenziell. Neben erregerbedingten Erkrankungen kommen Hirntumoren, metabolische Veränderungen, eine akute Psychose oder hereditäre Erkrankungen infrage. Abbildung 4 bietet einen Überblick über die zahlreichen Differenzialdiagnosen nichtinfektiöser entzündlicher ZNS-Erkrankungen. Hier muss durch eine umfassende Labordiagnostik und insbesondere die Lumbalpunktion eine Vaskulitis oder zerebrale Beteiligung bei rheumatologischen Erkrankungen ausgeschlossen werden. Im Zweifel therapieren Sollte ein klares antikörpervermitteltes neurologisches Syndrom nachgewiesen sein, dann ist eine Immuntherapie in aller Regel rasch erforderlich. Empirisch steht an erster Stelle ein Versuch mit hochdosiertem Methylprednisolon, Plasmapherese, Immunadsorption oder intravenösen Immunglobulinen (IVIG). Tritt nicht innerhalb von zwei bis drei Wochen eine erkennbare klinische Besserung ein oder zumindest eine klare Stabilisierung, dann empfehlen die meisten Autoren eine erweiterte Immuntherapie mit Rituximab und/ oder Cyclophosphamid (6, 40). Bisher gibt es keine Studien, die eine Überlegenheit einer bestimmten Immuntherapie für autoimmune Enzephalitiden nachgewiesen oder den Einsatz verwandter Immuntherapien validiert haben. Als Optionen sind unter anderem Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Bortezomib oder Cyclosporin A denkbar. Interessant bleibt die Frage, ob bei einer limbischen Enzephalitis auch ohne den Nachweis eines spezifischen Antikörpers eine zum Teil aggressive Immuntherapie initiiert werden sollte. Hier ist anzumerken, dass vor der Entdeckung der mittlerweile als klassisch geltenden Antikörper (NMDAR, VGKC) in den retrospektiv ermittelten Fällen zurückhaltend oder gar nicht behandelt wurde. Da wir heute aber den Zusammenhang zwischen einer frühen Immuntherapie und einer besseren Prognose kennen, ist eine niedrigschwellige Behandlung sicher immer indiziert, wenn das klinische Bild suggestiv für eine Enzephalitis ist. Beim Nachweis (sub)akuter mnestisch-kognitiver Störungen, bei neu aufgetretenen epileptischen Anfällen oder Bewegungsstörungen und erst recht beim Nachweis eines entzündlichen Liquorsyndroms sollte ohnehin nicht gezögert werden. Immer neue Antikörper Die dramatische Entwicklung der vergangenen Jahre mit der kontinuierlichen Entdeckung neuer Antikörper wird sich weiter fortsetzen. Das gilt ganz sicher für Patienten mit autoimmuner Enzephalitis, aber offenbar auch für Patienten mit weniger charakteristischen Symptomen einer Autoimmunerkrankung. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass NMDAR-Antikörper auch als Folge einer infektiösen Enzephalitis mit Herpesviren auftreten können (2, 33), ebenso einer schweren peripheren Neuritis (34), einer Creutzfeldt- Jakob-Erkrankung (14) oder einer VZV- Hirnstammenzephalitis (37). Des Weiteren fanden sich Antikörper gegen neuronale Adhäsionsmoleküle (IgLON5) bei einer besonderen Form einer Parasomnie mit Verhaltensstörungen. Neuropathologisch zeigten sich Tau-Protein-Ablagerungen im Sinne einer neurodegenerativen Erkrankung (36). In ähnlicher Weise wurden NMDAR- Antikörper vom IgA-Isotyp in starker Häufung bei Patienten mit verschiedenen Demenzformen gefunden (10). Nicht zuletzt mehren sich Hinweise, dass bei Patienten mit akuten schizophreniformen Syndromen NMDAR- und weitere Antikörper gefunden werden. Durch die Entdeckung der neuen antikörperassoziierten Erkrankungen befinden sich Pädiatrie, Neurologie und Psychiatrie im Umbruch. Es ist möglich geworden, charakteristische Symptomkonstellationen neu zu klassifizieren und spezifischer zu behandeln. Dazu gehört aber auch, dass die in der Regel komplikationslose Lumbalpunktion noch fester zur Routinediagnostik unklarer ZNS-Erkrankungen gehören muss. Die in den nächsten Monaten und Jahren zu erwartenden neuen Autoantikörper werden noch mehr dazu beitragen, bisher unentdeckte Hirnveränderungen zu diagnostizieren und bestimmte Symptome behandelbar zu machen, die bisher als unheilbar oder psychosomatisch galten. arthritis + rheuma 2/2015 Schattauer 2015

7 H. Prüß: Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Hirnentzündungen 116 Interessenkonflikt Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Adang LA, Lynch DR, Panzer JA. Pediatric anti- NMDA receptor encephalitis is seasonal. Ann Clin Transl Neurol 2014; 1: Armangue T, Leypoldt F, Malaga I et al. Herpes Simplex Virus Encephalitis is a Trigger of Brain Autoimmunity. Ann Neurol 2013 Dec Armangue T, Titulaer MJ, Malaga I et al. Pediatric Anti-N-methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis-Clinical Analysis and Novel Findings in a Series of 20 Patients. J Pediatr 2013; 162: Balint B, Jarius S, Nagel S et al. Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus: a new variant with DPPX antibodies. Neurology 2014; 82: Bataller L, Galiano R, Garcia-Escrig M et al. Reversible paraneoplastic limbic encephalitis associated with antibodies to the AMPA receptor. Neurology 2010; 74: Borisow N, Pruss H, Paul F. [Therapeutic options for autoimmune encephalomyelitis]. 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