Jörg Kleeff*, Christian Stöß*, Julia Mayerle, Lynne Stecher, Matthias Maak, Peter Simon, Ulrich Nitsche, Helmut Friess

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1 ORIGINALARBEIT Evidenzbasierte chirurgische Therapieoptionen bei chronischer Pankreatitis Systematische Literaturübersicht und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien Jörg Kleeff*, Christian Stöß*, Julia Mayerle, Lynne Stecher, Matthias Maak, Peter Simon, Ulrich Nitsche, Helmut Friess * Die beiden Autoren Jörg Kleeff und Christian Stöß teilen sich die Erstautorenschaft. Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf und Department of Sur gery, The Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS Trust, and Department of Molecular and Clinical Cancer Medi cine, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, United Kingdom: Prof. Dr. med. Kleeff Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München: Stöß, Dr. med. Nitsche, PhD, Prof. Dr. med. Friess Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Ernst-Moritz-Arndt- Universität Greifswald: Prof. Dr. med. Mayerle, Dr. med. Simon Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München: Stecher, PhD Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen: Dr. med. Maak ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Wenn eine konservative Therapie bei chronischer Pankreatitis erfolglos ist, besteht die Möglichkeit zur Operation. Die Wahl der geeignetsten Operationsmethode kann schwierig sein, weil Indikationen sowie Vor- und Nachteile nicht durchgehend evidenzbasiert belegt sind. Methode: Eine systematische Literaturrecherche von April 2015 ohne zeitliche Beschränkung fasst operative Möglichkeiten bei chronischer Pankreatitis zusammen. Zielparameter waren Morbidität, Mortalität, Schmerz, endokrine und exokrine Insuffizienz, Gewichtszunahme, Lebensqualität, Krankenhausverweildauer und Operationsdauer. Mittels Netzwerk-Metaanalyse wurden Unterschiede der einzelnen Operationsverfahren analysiert und in einer Standard-Metaanalyse duodenumerhaltende Operationen mit partiellen Duodenopankreatektomien verglichen. Ergebnisse: Von initial 326 identifizierten Arbeiten wurden acht randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 423 Patienten in die Metaanalyse eingeschlossen. Teilweise ergab sich eine erhebliche Studienheterogenität. Die einzelnen Operationsarten zeigten keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf perioperative Morbidität, Schmerzfreiheit, endokrine und exokrine Insuffizienz sowie Lebensqualität. Bei duodenumerhaltenden Eingriffen wurde im Vergleich zu partiellen Duodenopankreatektomien eine um 3 kg erhöhte Langzeitgewichtszunahme (p < 0,001; drei Studien), eine um 3 Tage verkürzte mittlere Krankenhausverweildauer (p = 0,009; sechs Studien) und eine um 2 Stunden verkürzte Operationsdauer (p < 0,001; fünf Studien) festgestellt. Schlussfolgerung: Duodenumerhaltende Eingriffe zur Therapie der chronischen Pankreatitis sind in einigen Aspekten den partiellen Duodenopankreatektomien überlegen. Die aktuelle Datenlage erlaubt jedoch nur begrenzt Empfehlungen. Die Frage nach der individuell besten Opera - tionsmethode in Bezug auf Symptomatik, Anatomie und diagnostische Kriterien ist weiterhin offen. Zitierweise Kleeff J, Stöß C, Mayerle J, Stecher L, Maak M, Simon P, Nitsche U, Friess H: Evidence-based surgical treatments for chronic pancreatitis a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: /arztebl Die chronische Pankreatitis tritt mit einer jährlichen Inzidenz von 4 23 pro und einer Prävalenz von 13 pro Personen auf (e1, e2). Ätiologisch werden die genetisch, autoimmun und obstruktiv beziehungsweise toxisch-metabolisch bedingten Formen unterschieden (e1). Der wichtigste beeinflussbare ätiologische Faktor der chronischen Pankreatitis in Deutschland ist der chronische Alkoholmissbrauch (1) % der Patienten mit chronischer Pankreatitis entwickeln eine interventionspflichtige Stenose des Ductus hepatocholedochus, die häufig primär endoskopisch therapiert wird % der endoskopisch behandelten Patienten profitieren jedoch nicht langfristig davon (e3 e7). Zwei randomisierte kontrollierte Studien, die jeweils prospektiv die Effizienz einer endoskopischen Therapie im Vergleich zu einer operativen Intervention untersuchten, kamen zu dem Ergebnis, dass eine Operation im Langzeitverlauf der endoskopischen Therapie in Bezug auf eine dauerhafte Schmerzfreiheit signifikant überlegen ist, mit vollständiger Schmerzfreiheit in 40 % versus 16 % (p = 0,007) (2) beziehungsweise 34 % versus 15 % (p = 0,002) (3). Auch entsprechend der S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) (1) sollte bei nichtnachhaltiger Schmerzreduktion eine operative Therapie erfolgen. Eine frühzeitige Operation reduziert Parenchymschäden und chronifizierende Schmerzzustände bei besserer postoperativer Funktion des Restpankreas beziehungsweise der Inselzellen nach autologer Transplantation (e8, e9). Beim operativen Vorgehen bestehen grundlegend folgende Möglichkeiten: eine Drainage des Pankreasgangs, zum Beispiel longitudinale Pankreatikojejunostomie eine Resektion des chronisch entzündeten, schmerzauslösenden und funktionsgeminderten Gewebes, zum Beispiel duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion () oder partielle Duodenopankreatektomie eine Kombination dieser beiden Prinzipien. Eine evidenzbasierte Chirurgie angepasst an die individuelle Ätiologie und Symptomatik existiert zurzeit nicht. Die vorliegende Arbeit untersucht relevante Operationsmethoden und vergleicht randomisierte kontrollierte Studien mittels Metaanalyse. Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli

2 Methode Zwei Personen führten die Literaturrecherche für die Metaanalyse am in Pubmed/Medline entsprechend PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) Statement ohne zeitliche Beschränkung durch. Neben Netzwerk- Metaanalysen wurden zweiarmige Standard-Metaanalysen zum Vergleich duodenumerhaltender ( [Bern], nach Beger und Frey sowie laterale Pankreatikojejunostomie nach Puestow) versus nicht duodenumerhaltender (partielle Duodenopankreatektomie, klassisch und pyloruserhaltend) Operationsmethoden durchgeführt. Im Gegensatz zur Standard-Metaanalyse, die lediglich zwei Operationen direkt gegenüberstellt, ermöglicht die Netzwerk-Metaanalyse einen simultanen indirekten Vergleich von mehr als zwei Operationsmethoden. Mittels einer dritten Intervention als Brückenkomparator können Vergleiche durchgeführt werden, die nicht direkt in Originalpublikationen vorliegen (e2). Allerdings müssen dazu Studien- oder Patientencharakteristika vergleichbar und die beobachteten Effekte ausreichend homogen sein (e10). Einzelheiten der Methodik sind in ekasten und egrafik 1 zu finden. Ergebnisse Im Folgenden werden die Operationsmöglichkeiten bei chronischer Pankreatitis (Drainageoperation, resezierende Verfahren) sowie die Resultate der Metaanalysen randomisierter Studien im Bezug auf verschiedene Parameter vorgestellt. Drainageoperationen Longitudinale Pankreatikojejunostomie nach Partington/Rochelle: Nachdem Puestow und Gillesby 1958 eine Drainage des Pankreasgangs in Kombination mit einer distalen Pankreasresektion beschrieben hatten (egrafik 2) (11, e13, e14), entwickelten Partington und Rochelle die longitudinale Pankreatikojejunostomie (egrafik 2) (12, 13, e15, e16). Die Morbidität liegt bei circa 20 % (13, e17). Bei Dilatation des Pankreasgangs ohne entzündliche Pankreaskopfvergrößerung wird eine frühpostoperative Schmerzreduktion in % der Fälle erreicht (14, 15, e18 e22), ohne die endokrine und exokrine Funktion relevant zu beeinträchtigen (e20, e23). Allerdings liegt die dauerhafte Schmerzfreiheit bei < 60 % (14, 16, e15). Resezierende Verfahren Partielle Duodenopankreatektomie: Die 1935 von Allen O. Whipple beschriebene klassische partielle En-bloc-Duodenopankreatektomie (egrafik 2) galt lange Zeit als die Standardoperation in der chirurgischen Behandlung der chronischen Pankreatitis (16), wurde aber mittlerweile von der pyloruserhaltenden partiellen Duodenopankreatektomie (egrafik 2) abgelöst. Obwohl die in diesem und den nächsten Abschnitten erwähnten Referenzen der systematischen Literaturrecherche hauptsächlich Beobachtungsstudien sind, wird derzeit von einem besseren funktionellen Ergebnis bei Pyloruserhalt ausgegangen (16, e24, e25). Beide Verfahren resultieren in langfristiger Schmerzlinderung bei % aller Patienten (17, e21, e26, e27), jedoch auch in einer relativ hohen postoperativen Morbiditätsrate von % (6, e28) sowie 2 5 % Krankenhausmortalität (10, 14, 16, 18, 19, e29). Der Verdacht auf Malignität ist zur Zeit eine der Indikationen für eine partielle Duodenopankreatektomie bei chronischer Pankreatitis (16). Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Beger: Beger entwickelte und beschrieb 1972 erstmals die als organerhaltende Alternative zur pyloruserhaltenden oder klassischen Duodenopankreatektomie bei chronischer Pankreatitis (20). Diese subtotale Resektion des Pankreaskopfes, bei dem der Pankreaskorpus durchtrennt wird, lässt sich auf die Überlegung zurückzuführen, dass ein onkologisches Operationsverfahren eine Übertherapie vieler Patienten mit chronischer Pankreatitis ist (egrafik 2). Die duodenale Passage bleibt erhalten (13, 21). Durch die nach Beger werden die Schmerzen in % der Fälle langfristig gelindert (4, 16, 18, 22 24). Dabei liegt eine Morbidität von % (4, 18, 22) und eine Krankenhausmortalität von 0,7 5 % (5, 8, 18, 19, 23, e30) vor. Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion nach Frey: Frey und Smith beschrieben 1987 eine modifizierte in Kombination mit einer longitudinalen Pankreatikojejunostomie (egrafik 2) (25). Die Operation nach Frey bedingt eine Morbidität von 9 39 % (5, 6, 16, 26), eine Krankenhausmortalität von < 1 % (4, 5, 25) sowie eine endokrine und exokrine Insuffizienz von % (5, 25). Bei % der Betroffenen wird eine langfristige Schmerzlinderung erreicht (4, 5, 25). Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (Bern Variante): Die von Büchler entwickelte Modifikation beruht auf dem Kernaspekt der nach Beger und Frey (egrafik 2). Der Pankreaskopf wird zur lokalen Entlastung subtotal ausgehöhlt, jedoch ohne die Bauchspeicheldrüse zu durchtrennen (27). Mit < 23 % Morbidität (28, e31) und 0 1 % Krankenhausmortalität (28) sind die Eingriffsrisiken vergleichbar mit den anderen gängigen Operationsverfahren (14). V-förmige Exzision: Entsprechend der von Izbicki beschriebenen Operationsvariante werden bei smallduct -Pankreatitis mit < 7 mm Pankreasgangdurchmesser und ohne entzündliche Masse im Pankreaskopf die Seitengänge dekomprimiert (egrafik 2) (14, 28, e28). In der Originalpublikation mit 13 Patienten zeigten bei erhaltener endokriner sowie exokriner Funktion zwölf Probanden vollständige Schmerzfreiheit. Davon unabhängig entwickelten zwei Patienten postoperative Komplikationen. Eine Krankenhausmortalität lag nicht vor (28). Größere Fallzahlen zu diesem Operationsverfahren existieren nicht. Distale Pankreasresektion: Die distale Pankreasresektion (egrafik 2) ist indiziert in den seltenen 490 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016

3 TABELLE Ergebnisse der auswertbaren Studien* Jahr, Erstautor Vergleich Morbidität (jede Komplikation) Schmerz (keine komplette Schmerzfreiheit) endokrine Insuffizienz (therapiepflichtiger Diabetes mellitus) Gewichts - veränderung (kg) Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 Score, %) Verweildauer (Tage) Ergebnis Odds Ratio, 95-%-KI Ergebnis Odds Ratio, 95-%-KI Ergebnis Odds Ratio, 95-%-KI mittlerer Unterschied, 95-%-KI 1995, Büchler (19) partielle Duodenopankreatektomie nach Beger 4/20 (20 %) 3/20 (15 %) 1,4 [0,3; 7,3] 9/15 (60 %) 4/16 (25 %) 4,5 [1,0; 20,8] 2,2 [ 3,0; 1,4] 1,0 [ 2,4; 4,4] 1995, Klempa (18) partielle Duodenopankreatektomie nach Beger 8/21 (38 %) 10/22 (45 %) 0,7 [0,2; 2,5] 8/20 (40 %) 6/20 (30 %) 1,6 [0,4; 5,8] 10/20 (50 %) 5/20 (25 %) 3,0 [0,8; 11,4] 5,2 [2,9; 7,5] 1997, Izbicki (5) nach Beger nach Frey 12/38 (32 %) 8/36 (22 %) 1,6 [0,6; 4,6] 13/38 (34%) 11/36 (31%) 1,2 [0,4; 3,1] 0,2 [ 0,9; 1,3] 1998, Izbicki (6) partielle Duodenopankreatektomie nach Frey 16/30 (53 %) 6/31 (19 %) 4,8 [1,5; 14,9] 28,6 [ 35,1; 22,1] 5,0 [ 17,8; 7,8] 2001, Hwang (9) partielle Duodenopankreatektomie laterale Pankreatikojejunostomie nach Puestow 3/8 (38 %) 0/10 (0 %) 13,4 [0,6; 308] 7/8 (88 %) 0/10 (0 %) 105 [3,7; 2 948] 4/8 (50 %) 0/10 (0 %) 21,0 [0,9; 477] 2006, Farkas (10) partielle Duodenopankreatektomie (Bern) 8/20 (40 %) 0/20 (0 %) 27,9 [1,5; 526] 2/20 (10 %) 3/20 (15 %) 0,6 [0,1; 4,2] 3/20 (15 %) 0/20 (0 %) 8,2 [0,4; 170] 3,6 [ 4,0; 3,2] 5,3 [3,5; 7,1] 2008, Köninger (33) nach Beger (Bern) 6/32 (19 %) 7/33 (21 %) 0,9 [0,3; 2,9] 5,7 [ 17,0; 5,6] 4,0 [ 0,3; 8,3] 2012, Keck (8) partielle Duodenopankreatektomie nach Beger und Frey 13/43 (30 %) 14/42 (33 %) 0,9 [0,3; 2,2] 19/43 (44 %) 19/42 (45 %) 1,0 [0,4; 2,3] 0 [ 9,8; 9,8] 1,5 [ 2,0; 4,0] * zu Morbidität, postoperativem Schmerz, endokriner Funktion, Gewichtsveränderung, Lebensqualität, Dauer des Krankenhausaufenthaltes und Operationsdauer EORTC QLQ-C30, Quality of life questionnaire Version 3.0 der European Organisation for Research and Treatment of Cancer;, duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion; KI, Konfidenzintervall Operationszeit (Minuten) 31 [ 7,8; 69,8] 83 [48,1; 118] 125 [73,6; 176] 136 [132; 140] 46 [9,1; 82,9] Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli

4 GRAFIK 1 (Bern) part. nach Frey part. nach Beger lat. Pankreatikojejun. (Puestow) Morbidität Operation Zufallseffekt- Odds 95-%-KI Modell Ratio nach Berger 1,00 (Bern) 0,70 [0,16; 3,04] nach Frey 0,62 [0,18; 2,18] part. 0,74 [0,15; 3,72] part. 2,96 [0,77; 11,35] lat. Pankreatikojejun (Puestow) 0,06 [< 0,01; 2,21] 0,01 0, p (Cochran s Q) = 0,229 Tau 2 = 0,30 (Bern) part. nach Beger nach Frey part. Verweildauer Operation Zufallseffekt- mittlerer 95-%-KI Modell Unterschied nach Beger 0,00 (Bern) 4,17 [ 7,02; 1,32] nach Frey 6,10 [ 6,96; 19,17] part. 5,20 [2,86; 7,54] part. 1,10 [ 1,63; 3,84] p (Cochran s Q) = 0,918 Tau 2 < 0,01 Direkte Vergleiche der Operationsmethoden und deren Ergebnisse in Bezug auf Morbidität und Dauer des Krankenhausaufenthaltes in einer Netzwerk-Meta - analyse. Die linken Schemata visualisieren die durchgeführten Vergleiche, die auf der rechten Seite quantifiziert werden., duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion; part., partielle Duodenopankreatektomie; lat. Pankreatikojejun., laterale Pankreatikojejunostomie; KI, Konfidenzintervall Fällen einer korpus- oder schwanzdominanten chronischen Entzündung (16, 29, e32). In diesem selektionierten Patientengut werden die Schmerzen in 90 % der Fälle gelindert (13) bei einer Morbidität von % und einer Krankenhausmortalität von 0 4 % (e31). Segmentresektion: Bei seltener umschriebener segmentaler Pankreatitis im Korpus kann ein Segment isoliert reseziert werden (egrafik 2). Da große Teile des Pankreasparenchyms erhalten bleiben, ist die Rate an postoperativer endokriner und exokriner Insuffizienz mit jeweils deutlich < 10 % gering (30, e33). Die Krankenhausmortalität liegt bei < 1 %. Die Morbiditätsrate ist mit anderen resezierenden Verfahren vergleichbar (30, e33). Totale Pankreatektomie: Gelegentlich erfordern postoperative Rezidive oder hereditäre chronische Pankreatitiden die totale Pankreatektomie (egrafik 2) (13). Sie führt bei % der Patienten zu kompletter Schmerzfreiheit (e32 e35). Dabei entsteht allerdings zwangsläufig eine Insulinabhängigkeit (Brittle-Diabetes) und eine vollständige exokrine substitutionspflichtige Insuffizienz (13). Das durch die chronische Pankreatitis erhöhte Risiko eines Pankreaskarzinoms wird durch die totale Pankreatektomie beseitigt (e36). Seit den 1990er Jahren besteht die Möglichkeit der Pankreasinselzell-Isolierung und Autotransplantation nach totaler Pankreatektomie (e37). Anfängliche positive Ergebnisse zu Schmerzmittelbedarf und Lebensqualität (31) haben sich mittlerweile bei hohen Raten an Transplantatversagen (32) relativiert. Jedoch scheinen insbesondere Patienten mit minimal change -chronischer Pankreatitis oder hereditärem beziehungsweise genetischem Hintergrund und hohem Risiko der malignen Entartung von einer frühen Pankreatektomie sowie Autotransplantation bei noch guter Restfunktion der Inselzellen zu profitieren (e8, e38). Fünf Jahre nach Autotransplantation sind % der Betroffenen schmerzfrei, gleichzeitig geht die Insulinabhängigkeit von 38 % auf 27 % zurück (e38, e39). 492 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016

5 GRAFIK , Büchler (19) 1995, Klempa (18) 1998, Izbicki (6) 2001, Hwang (9) 2006, Farkas (10) 2012, Keck (8) gesamt (Odds Ratio) 1995, Büchler (19) 1995, Klempa (18) 1998, Izbicki (6) 2001, Hwang (9) 2006, Farkas (10) 2012, Keck (8) gesamt (Odds Ratio) 1995, Büchler (19) 1995, Klempa (18) 1998, Izbicki (6) 2001, Hwang (9) 2006, Farkas (10) 2012, Keck (8) gesamt (Odds Ratio) Morbidität p (Cochran s Q) = 0,032 Tau 2 = 0,78 Schmerz p (Cochran s Q) = 0,042 Tau 2 = 0,86 endokrine Insuffizienz p (Cochran s Q) = 0,115 Tau 2 = 0,69 Metaanalyse randomisierter Studien Von initial 326 identifizierten Publikationen wurden acht randomisierte kontrollierte Studien mit 423 Patienten in die Metaanalysen eingeschlossen. Die etabelle 1 enthält die Charakteristika der einzelnen Studien, inklusive möglicher Verzerrungen (Bias). Morbidität: Izbicki et al. (6) und Farkas et al. (10) fanden eine signifikant niedrigere Komplikationsrate 1,42 [0,27; 7,34] 0,74 [0,22; 2,49] 4,76 [1,52; 14,95] 13,4 [0,58; 308] 27,9 [1,48; 526] 0,87 [0,35; 2,16] 2,15 [0,81; 5,67] 4,50 [0,97; 20,83] 1,56 [0,42; 5,76] 105 [3,74; 2 948] 0,63 [0,09; 4,24] 0,97 [0,39; 2,39] 2,06 [0,69; 6,17] 3,00 [0,79; 11,44] 21,00 [0,92; 477] 8,20 [0,40; 170] 0,96 [0,41; 2,25] 2,61 [0,78; 8,74] Ergebnisse der Standard-Metaanalyse beim Vergleich duodenumerhaltender Operationsmethoden ( [Bern] sowie nach Beger und Frey, laterale Pankreatikojejunostomie nach Puestow) und partieller Duodenopankreatektomie (klassisch und pyloruserhaltend) in Bezug auf Morbidität, postoperativen Schmerz und endokrine Insuffizienz (Odds ratio, 95-%-Konfidenzintervall), duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion;, Duodenopankreatektomie für die nach Frey beziehungsweise (Bern) im Vergleich zur partiellen Duodenopankreatektomie. In den anderen sechs Ar - beiten zeigten sich keine signifikanten Unterschiede (Tabelle). Die Netzwerk-Metaanalyse von sieben verwertbaren Studien zeigte relativ zur nach Beger eine nichtsignifikant erhöhte Komplikationsrate bei partieller Duodenopankreatektomie (pyloruserhaltend; Odds Ratio [OR]: 2,96; 95-%-Konfidenzintervall [KI]: [0,77; 11,35]; p = 0,122) sowie eine niedrigere Komplikationsrate für die Drainageoperation nach Puestow (OR: 0,06 [0,00; 2,21]; p = 0,124) (Grafik 1). Eine Matrix mit Effektschätzern und Konfidenzintervallen für alle paarweisen Vergleiche der Netzwerk- Metaanalysen findet sich in etabelle 2. In der Standard- Metaanalyse zeigte die partielle Duodenopankreatektomie eine höhere Morbidität, jedoch ohne statistische Signifikanz (OR: 2,15 [0,81; 5,67]; p = 0,124) (Grafik 2). Mortalität: Fünf Arbeiten beinhalteten Angaben zur Krankenhausmortalität, aber nur in einem Kollektiv (18) traten Todesfälle auf. Sowohl für die partielle Duodenopankreatektomie als auch für die nach Beger war die Mortalitätsrate mit 1 von 20 (5 %) identisch. Schmerz: Von vier Studien fanden Büchler et al. (19) und Hwang et al. (9) eine signifikant höhere Schmerzfreiheit nach (Tabelle). Der Vergleich der mit einer partiellen Duodenopankreatektomie wies eine höhere Schmerzfreiheit bei nach, allerdings ohne das Signifikanzniveau zu erreichen (OR: 2,06 [0,69; 6,17]; p = 0,196) (Grafik 2). Endokrine Insuffizienz (Diabetes mellitus): In keiner von fünf Studien gab es signifikante Unter - schiede bei den Angaben zum postoperativen Diabetes mellitus (Tabelle). Die Standard-Metaanalyse ergab ein nichtsignifikant erhöhtes Diabetesrisiko nach partieller Duodenopankreatektomie (36 von 91 versus 24 von 92; OR: 2,61 [0,78; 8,74]; p = 0,115) (Grafik 2). Exokrine Insuffizienz: Nur zwei Arbeiten beschrieben die Rate der generell schwer quantifizierbaren exokrinen Pankreasinsuffizienz in vergleichbarer Weise, wobei nur eine davon versus partielle Duodenopankreatektomie verglich. Daher konnte keine formale Metaanalyse durchgeführt werden. Die absolute Rate an postoperativ neu aufgetretener exokriner Insuffizienz schwankte mit 3 von 74 Patienten (4 %) (5) und 20 von 85 Probanden (23,5 %) (8) stark. Allerdings war der relative Unterschied innerhalb der beiden Studien gering (2,8 versus 5,2 % und 21 versus 26 %). Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli

6 Gewichtszunahme: Aufgrund verschiedener Darstellungsweisen der postoperativen Gewichtszunahme sowie lediglich drei auswertbarer Originalarbeiten (Tabelle) bei vier Operationsmethoden war eine Netzwerk-Metaanalyse nicht sinnvoll. Für den Vergleich der versus der partiellen Duodenopankreatektomie eigneten sich zwei Arbeiten (10, 19), die eine signifikant höhere Gewichtszunahme nach im Langzeitverlauf nach sechs bis 30 Monaten zeigten (mittlerer Unterschied: 2,94 kg [1,57; 4,31]; p < 0,001) (Grafik 2 und egrafik 3). Diese Ergebnisse stehen in Einklang mit einer nicht metaanalysierbaren Studie (18). Lebensqualität: Drei Arbeiten machten quantitative Angaben zur postoperativen Lebensqualität (6). In zwei Fällen (6, 8) konnten die mittleren Unterschiede jedoch nur näherungsweise abgeschätzt werden, nachdem die Originaldaten entsprechend umgewandelt worden waren (Tabelle und ekasten). Izbicki et al. (6) fanden eine signifikant bessere Lebensqualität für die nach Frey im Vergleich zur partiellen Duodenopankreatektomie. Eine Metaanalyse war aufgrund der wenigen beziehungsweise kaum vergleichbaren Studien nicht möglich. Krankenhausverweildauer: In der Netzwerk- Metaanalyse von sechs Studien zeigte sich eine signifikant verlängerte Verweildauer für die klassische Duodenopankreatektomie (Grafik 1). Die Standard- Metaanalyse ergab ebenfalls einen längeren Krankenhausaufenthalt für partielle Duodenopankreatektomien im Vergleich zur (mittlerer Unterschied: 3,13 Tage [0,77; 5,49]; p = 0,009) (egrafik 3). Operationsdauer: Von fünf verwertbaren Studien verglichen drei Arbeiten eine partielle Duodenopankreatektomie mit und fanden für erstere eine um 83, 125 beziehungsweise 136 Minuten signifikant längere Operationsdauer (Tabelle). Weiterhin war bei Köninger et al. (33) die nach Beger mit einer um 46 Minuten verlängerten Operationszeit im Vergleich zur (Bern) (p = 0,020) assoziiert. Eine verlässliche Netzwerk-Metaanalyse war nicht möglich. Die Standard-Metaanalyse bestätigte jedoch für partielle Duodenopankreatektomien eine um 117 Minuten [80,35; 153] signifikant verlängerte Operationsdauer (p < 0,001) (Grafik 2 und egrafik 3). Diskussion Die vorliegende Übersichtsarbeit vergleicht die Operationsmethoden bei chronischer Pankreatitis. Mögliche Limitationen sind die hohe Studienheterogenität bei der Standard-Metaanalyse sowie die alleinige systematische Literaturrecherche in Medline. Die vorhandenen Daten erlauben weder eine allgemeingültige Empfehlung für oder gegen eine bestimmte Operation noch die eindeutige Empfehlung einer bestimmten Operation anhand der individuellen Ätiologie, Anatomie oder Symptomatik. Duodenumerhaltende Eingriffe scheinen in Bezug auf Morbidität, Gewichtsverlust, Krankenhausverweildauer und Operationsdauer einen gewissen Vorteil zu bieten. Ein Pankreaschirurg sollte alle Operationstechniken beherrschen, so dass das problemlösende und am wenigsten invasive Verfahren ausgewählt und angewendet werden kann. Langzeitauswertungen zeigen, dass die Vorteile duodenumerhaltender Operationen zeitabhängig sind. In dem initial von Izbicki et al. publizierten Hamburger Kollektiv (6) war die nach Frey der partiellen Duodenopankreatektomie überlegen. Neben den oben erwähnten perioperativen Faktoren profitierten die Patienten auch von einer höheren Lebensqualität im Bereich körperlicher Leistungsfähigkeit, was sich allerdings nach sieben Jahren nicht mehr nachweisen ließ (34). Nach 15 Jahren (7) zeigte sich bei der nach Frey wieder eine bes - sere Lebensqualität in diesem Bereich, zusätzlich weniger Langzeitmortalität und weniger Gewichtsverlust. Allerdings wurden nur die Daten von 35 der initial 62 eingeschlossenen Patienten ausgewertet. Auch in dem von Büchler et al. publizierten Ulmer Kollektiv (19) lag ein initialer Vorteil der nach Beger in den ersten sechs postoperativen Monaten gegenüber der partiellen Duodenopankreatektomie vor, unter anderem im Hinblick auf Schmerz, Gewichtsverlust und Glukosetoleranz. Nach sieben und 14 Jahren sowie Analyse von 27 und 29 der initial 40 Patienten (35) unterschieden sich diese Parameter nicht mehr signifikant. Nach 14 Jahren war allerdings ein Vorteil für die nach Beger bezüglich Appetit, subjektivem Wohlbefinden und Gesamtzeit in Vollbeschäftigung seit der Operation nachweisbar (35). Beim Vergleich duodenumerhaltender Eingriffe untereinander ergaben sich in einem weiteren Hamburger Kollektiv außer den oben erwähnten perioperativen Faktoren keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Lebensqualität, Schmerz und endokriner sowie exokriner Pankreasfunktion zwischen nach Frey und nach Beger weder initial (5) noch nach sieben (36) und 16 Jahren (bei 45 von initial 74 Patienten) (37). Die Ergebnisse müssen aufgrund deutlich reduzierter Patientenzahlen in den Langzeitauswertungen jedoch vorsichtig interpretiert werden. Eine frühere Metaanalyse von sechs randomisierten kontrollierten, zwei prospektiven und sieben retrospektiven Studien fand in Übereinstimmung mit dieser Arbeit für im Vergleich zur partiellen Duodenopankreatektomie eine kürzere Operationsdauer (mittlerer Unterschied: 93 Minuten [ 135; 51]; p < 0,01; I 2 = 95 %) und Krankenhausverweildauer (mittlerer Unterschied: 3,9 Tage [ 4,5; 3,4]; p < 0,01; I 2 = 41 %) (38). Die nach Beger war der partiellen Duodenopankreatektomie bezüglich der Schmerzreduktion signifikant überlegen (p = 0,03; I 2 = 20 %). Eine weitere Metaanalyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien zusammen mit Langzeitergebnissen von zwei weiteren randomisierten kontrollierten Untersuchungen und einer retrospektiven Arbeit fand ebenfalls verbesserte Ergebnisse zur Lebensqualität, Gewichtszunahme 494 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016

7 und Diarrhö nach einer im generellen Vergleich zur partiellen Duodenopankreatektomie. Jedoch unterschieden sich direkt postoperative Schmerzreduktion, Mortalität und endokrine sowie exokrine Pankreasfunktion nicht signifikant (39). In einer aktuellen Analyse von fünf Untersuchungen inklusive einer randomisierten Studie wurden ähnlich unserer Arbeit keine relevanten Unterschiede verschiedener -Verfahren gefunden (40). Den bisher publizierten Übersichtsarbeiten ist gemeinsam, dass sie nur Untergruppen von Operationsmethoden untersuchen (38, 39, 40) und potenziell mehr Bias aufweisen, da auch nicht randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen wurden (38, 40). Eine umfassende Analyse inklusive Netzwerk-Metaanalyse existiert nach Kenntnisstand der Autoren bisher nicht. Zusammenfassend sollten Patienten immer an entsprechenden Zentren interdisziplinär beraten und multimodal behandelt werden. Es gibt mehrere Operationsmethoden bei chronischer Pankreatitis. Dabei können evidenzbasierte und personalisierte konservative, interventionelle sowie operative Vorgehensweisen bei chronischer Pankreatitis abhängig von der individuellen Ätiologie, Anatomie und Beschwerdesymptomatik nur durch weitere randomisierte Studien festgelegt werden. In diesen Untersuchungen müssen die jeweiligen Eingriffe im Hinblick auf Morbidität, Mortalität, Schmerz, endokrine und exokrine Insuffizienz sowie Lebensqualität gegeneinander verglichen werden. KERNAUSSAGEN Bei chronischer Pankreatitis mit dominanter entzündlicher Pankreaskopfvergrößerung (> 4 cm) sind in der Regel die duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion () und deren Modifikationen die Operationen der Wahl. Bei ausgeprägter Gallengangskompression mit Verschlussikterus kann alternativ auch eine partielle Duodenopankreatektomie erwogen werden. Bei isolierter Pankreasgangdilatation ohne vergrößerten Pankreaskopf sind parenchymschonende Drainageoperationen oder problemorientierte Operationsverfahren mit partieller Pankreasresektion indiziert. Bei chronischem Schmerzsyndrom ohne Pankreaskopfvergrößerung und ohne Pankreasgangdilatation kann eine V-förmige Exzision oder eine totale Pankreatektomie mit Inselzellautotransplantation erwogen werden. Bei Verdacht auf Malignität sollte eine onkologische partielle Duodenopankreatektomie durchgeführt werden. Bei hereditärer chronischer Pankreatitis kann eine totale Pankreatektomie mit Inselzellautotransplantation in Betracht gezogen werden. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Chronic Pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases (DGVS), Hoffmeister A, Mayerle J, et al.: [S3-Consensus guidelines on definition, etiology, diagnosis and medical, endoscop ic and surgical management of chronic pancreatitis German Society of Digestive and Metabolic Diseases (DGVS)]. Z Gastroenterol 2012; 50: Cahen DL, Gouma DJ, Nio Y, et al.: Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N Engl J Med 2007; 356: Dite P, Ruzicka M, Zboril V, Novotny I: A prospective, randomized trial comparing endoscopic and surgical therapy for chronic pancreatitis. Endoscopy 2003; 35: Izbicki JR, Bloechle C, Knoefel WT, Kuechler T, Binmoeller KF, Broelsch CE: Duodenum-preserving resection of the head of the pancreas in chronic pancreatitis. A prospective, randomized trial. Ann Surg 1995; 221: Izbicki JR, Bloechle C, Knoefel WT, et al.: [Drainage versus resection in surgical therapy of chronic pancreatitis of the head of the pancreas: a randomized study]. Chirurg 1997; 68: Izbicki JR, Bloechle C, Broering DC, Knoefel WT, Kuechler T, Broelsch CE: Extended drainage versus resection in surgery for chronic pancreatitis: a prospective randomized trial comparing the longitudinal pancreaticojejunostomy combined with local pancreatic head excision with the pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. Ann Surg 1998; 228: Bachmann K, Tomkoetter L, Kutup A, et al.: Is the Whipple proce dure harmful for long-term outcome in treatment of chronic pancreatitis 15-years follow-up comparing the outcome after pylorus-preserving pancreatoduodenectomy and Frey procedure in chronic pancreatitis. Ann Surg 2013; 258: ; discussion Keck T, Adam U, Makowiec F, et al.: Short- and long-term results of duodenum preservation versus resection for the management of chronic pancreatitis: a prospective, randomized study. Surgery 2012; 152: Hwang TL, Chen HM, Chen MF: Surgery for chronic obstructive pancreatitis: comparison of end-to-side pancreaticojejunostomy with pancreaticoduodenectomy. Hepatogastroenterology 2001; 48: Farkas G, Leindler L, Daroczi M, Farkas G Jr.: Prospective random ised comparison of organ-preserving pancreatic head resection with pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy. Langenbecks Arch Surg 2006; 391: Puestow CB, Gillesby WJ: Retrograde surgical drainage of pancreas for chronic relapsing pancreatitis. AMA Arch Surg 1958; 76: Partington PF, Rochelle RE: Modified Puestow procedure for retrograde drainage of the pancreatic duct. Ann Surg 1960; 152: Pericoli Ridolfini M, Gourgiotis S, Alfieri S, et al.: [Indications and outcomes of surgical management of chronic pancreatitis: literature review]. G Chir 2007; 28: Bachmann K, Kutup A, Mann O, Yekebas E, Izbicki JR: Surgical treatment in chronic pancreatitis timing and type of procedure. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: Prinz RA, Greenlee HB: Pancreatic duct drainage in chronic pancreatitis. Hepatogastroenterology 1990; 37: Hartel M, Tempia-Caliera AA, Wente MN, Z Graggen K, Friess H, Buchler MW: Evidence-based surgery in chronic pancreatitis. Langenbecks Arch Surg 2003; 388: Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli

8 17. Traverso LW, Kozarek RA: Pancreatoduodenectomy for chronic pancreatitis: anatomic selection criteria and subsequent longterm outcome analysis. Ann Surg 1997; 226: ; discussion Klempa I, Spatny M, Menzel J, et al.: [Pancreatic function and quality of life after resection of the head of the pancreas in chronic pancreatitis. A prospective, randomized comparative study after duodenum preserving resection of the head of the pancreas versus Whipple s operation]. Chirurg 1995; 66: Büchler MW, Friess H, Müller MW, Wheatley AM, Beger HG: Ran dom ized trial of duodenum-preserving pancreatic head resection versus pylorus-preserving whipple in chronic pancreatitis. Am J Surg 1995; 169: 65 9; discussion Beger HG, Krautzberger W, Gogler H: [Resection of the head of the pancreas (cephalic pancreatectomy) wih conservation of the duodenum in chronic pancreatitis, tumours of the head of the pancreas and compression of the common bile duct (author s transl)]. Chirurgie 1981; 107: Köninger J, Friess H, Müller M, Büchler MW: Duodenum pre - serving pancreatic head resection in the treatment of chronic pancreatitis. Rocz Akad Med Bialymst 2004; 49: Büchler MW, Friess H, Bittner R, et al.: Duodenum-preserving pancreatic head resection: long-term results. J Gastrointest Surg 1997; 1: Beger HG, Schlosser W, Friess HM, Büchler MW: Duodenumpreserving head resection in chronic pancreatitis changes the natural course of the disease: a single-center 26-year experience. Ann Surg 1999; 230: 512 9; discussion Frey CF, Amikura K: Local resection of the head of the pancreas combined with longitudinal pancreaticojejunostomy in the management of patients with chronic pancreatitis. Ann Surg 1994; 220: ; discussion Frey CF, Smith GJ: Description and rationale of a new operation for chronic pancreatitis. Pancreas 1987; 2: Beger HG, Büchler M, Bittner RR, Oettinger W, Roscher R: Duodenum-preserving resection of the head of the pancreas in severe chronic pancreatitis. Early and late results. Ann Surg 1989; 209: Gloor B, Friess H, Uhl W, Büchler MW: A modified technique of the Beger and Frey procedure in patients with chronic pancreatitis. Dig Surg 2001; 18: Izbicki JR, Bloechle C, Broering DC, Kuechler T, Broelsch CE: Longitudinal V-shaped excision of the ventral pancreas for small duct disease in severe chronic pancreatitis: prospective evaluation of a new surgical procedure. Ann Surg 1998; 227: Sawyer R, Frey CF: Is there still a role for distal pancreatectomy in surgery for chronic pancreatitis Am J Surg 1994; 168: Müller MW, Assfalg V, Michalski CW, Buchler P, Kleeff J, Friess H: [Middle segmental pancreatic resection: an organ-preserving option for benign lesions]. Chirurg 2009; 80: White SA, Davies JE, Pollard C, et al.: Pancreas resection and islet autotransplantation for end-stage chronic pancreatitis. Ann Surg 2001; 233: Lakey JR, Mirbolooki M, Shapiro AM: Current status of clinical islet cell transplantation. Methods Mol Biol 2006; 333: Köninger J, Seiler CM, Sauerland S, et al.: Duodenum-preserving pancreatic head resection a randomized controlled trial com paring the original Beger procedure with the Berne modification (ISN No ). Surgery 2008; 143: Strate T, Bachmann K, Busch P, et al.: Resection vs drainage in treatment of chronic pancreatitis: long-term results of a randomized trial. Gastroenterology 2008; 134: Muller MW, Friess H, Martin DJ, Hinz U, Dahmen R, Büchler MW: Long-term follow-up of a randomized clinical trial com - paring Beger with pylorus-preserving whipple procedure for chronic pancreatitis. Br J Surg 2008; 95: Strate T, Taherpour Z, Bloechle C, et al.: Long-term follow-up of a randomized trial comparing the Beger and Frey procedures for patients suffering from chronic pancreatitis. Ann Surg 2005; 241: Bachmann K, Tomkoetter L, Erbes J, et al.: Beger and Frey procedures for treatment of chronic pancreatitis: comparison of out comes at 16-year follow-up. J Am Coll Surg 2014; 219: Yin Z, Sun J, Yin D, Wang J: Surgical treatment strategies in chronic pancreatitis: a meta-analysis. Arch Surg 2012; 147: Lu WP, Shi Q, Zhang WZ, Cai SW, Jiang K, Dong JH: A metaanalysis of the long-term effects of chronic pancreatitis surgical treatments: duodenum-preserving pancreatic head resection versus pancreatoduodenectomy. Chin Med J (Engl) 2013; 126: Jawad ZA, Tsim N, Pai M, et al.: Short and long-term postoperative outcomes of duodenum preserving pancreatic head resection for chronic pancreatitis affecting the head of pancreas: a systematic review and meta-analysis. HPB (Oxford) 2016; 18: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Helmut Friess Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar Technische Universität München Ismaninger Straße München helmut.friess@tum.de Zitierweise Kleeff J, Stöß C, Mayerle J, Stecher L, Maak M, Simon P, Nitsche U, Friess H: Evidence-based surgical treatments for chronic pancreatitis a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: The English version of this article is available online: Zusatzmaterial Mit e gekennzeichnete Literatur: oder über QR-Code ekasten, egrafiken, etabellen: oder über QR-Code 496 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016

9 Zusatzmaterial zu: Evidenzbasierte chirurgische Therapieoptionen bei chronischer Pankreatitis Systematische Literaturübersicht und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien Jörg Kleeff, Christian Stöß, Julia Mayerle, Lynne Stecher, Matthias Maak, Peter Simon, Ulrich Nitsche, Helmut Friess Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: /arztebl eliteratur e1. Etemad B, Whitcomb DC: Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120: e2. Mayerle J, Hoffmeister A, Werner J, Witt H, Lerch MM, Mössner J: Chronic pancreatitis definition, etiology, investigation and treatment. Dtsch Arztebl Int 2013; 110: e3. Rösch T, Daniel S, Scholz M, et al.: Endoscopic treatment of chronic pancreatitis: a multicenter study of 1000 patients with long-term follow-up. Endoscopy 2002; 34: e4. Kahl S, Zimmermann S, Genz I, et al.: Risk factors for failure of endoscopic stenting of biliary strictures in chronic pancreatitis: a prospective follow-up study. Am J Gastroenterol 2003; 98: e5. Deviere J, Nageshwar Reddy D, Puspok A, et al.: Successful management of benign biliary strictures with fully covered self-expanding metal stents. Gastroen ter ology 2014; 147: ; quiz e15. e6. Perri V, Boskoski I, Tringali A, et al.: Fully covered self-expandable metal stents in biliary strictures caused by chronic pancreatitis not responding to plastic stenting: a prospective study with 2 years of follow-up. Gastrointest Endosc 2012; 75: e7. Poley JW, Cahen DL, Metselaar HJ, et al.: A prospective group sequential study evaluating a new type of fully covered self-expandable metal stent for the treatment of benign biliary strictures (with video). Gastrointest Endosc 2012; 75: e8. Chinnakotla S, Radosevich DM, Dunn TB, et al.: Long-term outcomes of total pancreatectomy and islet auto transplantation for hereditary/genetic pancreatitis. J Am Coll Surg 2014; 218: e9. Winny M, Paroglou V, Bektas H, et al.: Insulin dependence and pancreatic enzyme replacement therapy are independent prognostic factors for long-term sur viv al after operation for chronic pancreatitis. Surgery 2014; 155: e10. Kiefer C, Sturtz S, Bender R: Indirect comparisons and network meta-analyses. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: e11. Rücker G: Network meta-analysis, electrical networks and graph theory. Res Synth Methods 2012; 3: e12. Neupane B, Richer D, Bonner AJ, Kibret T, Beyene J: Network meta-analysis using R: a review of currently available automated packages. PLoS One 2014; 9: e e13. Ceppa EP, Pappas TN: Modified puestow lateral pancreaticojejunostomy. J Gastrointest Surg 2009; 13: e14. O Neil SJ, Aranha GV: Lateral pancreaticojejunostomy for chronic pancreatitis. World J Surg 2003; 27: e15. Prinz RA, Aranha GV, Greenlee HB: Redrainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. Am J Surg 1986; 151: e16. Howell JG, Johnson LW, Sehon JK, Lee WC: Surgical management for chronic pancreatitis. Am Surg 2001; 67: e17. Pakosz-Golanowska M, Post M, Lubikowski J, et al.: Partington-rochelle pancreaticojejunostomy for chronic pancreatitis: analysis of outcome including quality of life. Hepatogastroenterology 2009; 56: e18. Bradley EL 3rd: Long-term results of pancreatojejunostomy in patients with chronic pancreatitis. Am J Surg 1987; 153: e19. Nealon WH, Thompson JC: Progressive loss of pancreatic function in chronic pancreatitis is delayed by main pancreatic duct decompression. A longitudinal prospective analysis of the modified puestow procedure. Ann Surg 1993; 217: ; discussion e20. Prinz RA, Greenlee HB: Pancreatic duct drainage in 100 patients with chronic pancreatitis. Ann Surg 1981; 194: e21. Sarles JC, Nacchiero M, Garani F, Salasc B: Surgical treatment of chronic pancreatitis. Report of 134 cases treated by resection or drainage. Am J Surg 1982; 144: e22. Warshaw AL: Conservation of pancreatic tissue by combined gastric, biliary, and pancreatic duct drainage for pain from chronic pancreatitis. Am J Surg 1985; 149: e23. Adams DB, Ford MC, Anderson MC: Outcome after lateral pancreaticojejunostomy for chronic pancreatitis. Ann Surg 1994; 219: 481 7; discussion 7 9. e24. Mobius C, Max D, Uhlmann D, et al.: Five-year follow-up of a prospective nonrandomised study comparing duodenum-preserving pancreatic head resection with classic Whipple procedure in the treatment of chronic pancreatitis. Langenbecks Arch Surg 2007; 392: e25. Fitzmaurice C, Seiler CM, Buchler MW, Diener MK: [Survival, mortality and quality of life after pylorus-preserving or classical Whipple operation. A syst ematic review with meta-analysis]. Chirurg 2010; 81: e26. Stone WM, Sarr MG, Nagorney DM, McIlrath DC: Chronic pancreatitis. Results of Whipple s resection and total pancreatectomy. Arch Surg 1988; 123: e27. Martin RF, Rossi RL, Leslie KA: Long-term results of pylorus-preserving pancre at oduodenectomy for chronic pancreatitis. Arch Surg 1996; 131: e28. Bachmann K, Mann O, Izbicki JR, Strate T: Chronic pancreatitis a surgeons view. Med Sci Monit 2008; 14: RA e29. Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, et al.: Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology, complications, and outcomes. Ann Surg 1997; 226: ; discussion e30. Christiansen J, Olsen JH, Worning H: The pancreatic function following subtotal pancreatectomy for cancer. Scand J Gastroenterol Suppl 1971; 9: e31. Sakorafas GH, Sarr MG, Rowland CM, Farnell MB: Postobstructive chronic pancreatitis: results with distal resection. Arch Surg 2001; 136: e32. Rattner DW, Fernandez-del Castillo C, Warshaw AL: Pitfalls of distal pancreatec tomy for relief of pain in chronic pancreatitis. Am J Surg 1996; 171: 142 5; discussion 5 6. e33. Müller MW, Friess H, Kleeff J, et al.: Middle segmental pancreatic resection: an option to treat benign pancreatic body lesions. Ann Surg 2006; 244: ; discussion e34. Warshaw AL, Banks PA, Fernandez-Del Castillo C: AGA technical review: treatment of pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1998; 115: e35. Sakorafas GH, Farnell MB, Farley DR, Rowland CM, Sarr MG: Long-term results after surgery for chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 2000; 27: e36. Ueda J, Tanaka M, Ohtsuka T, Tokunaga S, Shimosegawa T, Research Committee of Intractable Diseases of the Pancreas: Surgery for chronic pancreatitis decreases the risk for pancreatic cancer: a multicenter retrospective analysis. Surgery 2013; 153: e37. Merani S, Shapiro AM: Current status of pancreatic islet transplantation. Clin Sci (Lond) 2006; 110: e38. Wilson GC, Sutton JM, Smith MT, et al.: Total pancreatectomy with islet cell autotransplantation as the initial treatment for minimal-change chronic pancreatitis. HPB (Oxford) 2015; 17: e39. Wilson GC, Sutton JM, Abbott DE, et al.: Long-term outcomes after total pancreatectomy and islet cell autotransplantation: is it a durable operation Ann Surg 2014; 260: ; discussion Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016 Zusatzmaterial I

10 ekasten Methode Studienregistrierung und Finanzierung Die vorliegende Studie wurde in der PROSPERO Datenbank ( mit der Nummer CRD registriert. Es besteht keine Finanzierung dieser Studie. Literatursuche Die Literaturrecherche nach PRISMA Statement ( erfolgte am in Pubmed/Medline, selektiv für den systematischen Review und systematisch zu den Begriffen chronic pancreatitis und surgery für die Metaanalyse. Zwei Personen führten die Suche ohne Datums- oder Sprachbeschränkungen unabhängig voneinander durch. Das Flowchart nach PRISMA Kriterien ist in der egrafik 1 angegeben. Die erhaltenen Studien wurden nach Titel, Abstract oder Volltext evaluiert und zusätzlich die Literaturangaben der eingeschlossenen Studien überprüft. Berücksichtigt wurden nur randomisierte kontrollierte Studien, die mindestens zwei unterschiedliche operative Vorgehensweisen verglichen. Wurden nach Vergrößerung des Patientenkollektivs (4, 5) oder Ausweitung des Nachsorgezeitraums (6, 7) Daten derselben Kohorte mehrfach publiziert, wurde lediglich die relevanteste Publikation herangezogen (egrafik 1). Statistik Soweit es die Daten zuließen, wurden Netzwerk-Metaanalysen mit dem netmeta Paket von R erstellt (e11, e12). Die Netzwerkgrafen zeigen die in den Studien direkt miteinander verglichenen Operationsmethoden. Für binäre Outcome-Parameter wurden Log Odds Ratio analysiert, jeweils relativ zur als Referenz festgelegten duodenumerhaltenden Pankreaskopfresektion nach Beger. Für kontinuierliche Outcome-Parameter wurden mittlere Unterschiede analysiert. Falls nicht angegeben, wurden Mittelwert und Standardabweichung anhand von Median und Range, soweit möglich, abgeschätzt. Zusätzlich wurde eine zweiarmige Standard-Metaanalyse zum Vergleich duodenumerhaltender versus nicht duodenumerhaltender Opera - tionsmethoden durchgeführt. Für beide Metaanalysen wurde das Zufallseffekt-Modell verwendet. Aufgrund der großen Anzahl an Operationsmethoden bei relativ geringer Studienanzahl und heterogenen Patientenpopulationen sind die durchgeführten Analysen als explorativ zu werten. Keck et al. (8) verglichen die partielle Duodenopankreatektomie mit der duodenumerhaltenden Pankreaskopfresektion () nach Beger und Frey, so dass diese Studie nur in die Standard-Metaanalyse, nicht aber in die Netzwerk-Metaanalyse einzelner Operationstechniken eingeschlossen werden konnte. Bei Izbicki et al. (6) und Keck et al. (8) wurde der postoperative Lebensqualität-Score lediglich als Median und Spannweite angegeben. Um Konfidenzintervalle für den deskriptiven Vergleich zu errechnen, wurden die Mediane als Mittelwerte angewendet und aus der Spannweite mittels Division durch vier die Standardabweichung geschätzt. Da diese grobe Näherung nicht vom Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions ( empfohlen wird, sind die Ergebnisse mit entsprechender Vorsicht zu interpretieren. Bei Hwang et al. (9) und Farkas et al. (10) waren die Angaben zur Spannweite der Operationsdauer unklar. Obwohl die Standardabweichung genannt wird, lassen die absoluten Zahlen aufgrund der geringen Streuweite eher auf die Angabe des Standardfehlers des Mittelwerts schließen. Daher war eine verlässliche Berechnung nicht möglich. Gezeigt ist die Metaanalyse bei Berechnung mittels Standardabweichungen. Die Ergebnisse und das Signifikanzniveau (p < 0,001) ändern sich nicht relevant, wenn der Mittelwert mit Hilfe des Standardfehlers ermittelt wird (nicht gezeigt). II Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016 Zusatzmaterial

11 egrafik 1 Literatursuche Datenbanksuche n = 326 Literaturverzeichnisse, Kongressabstracts, etc. n = 0 gescreente Titel n = 326 gescreente Abstracts n = 47 gescreente Manuskripte n = 17 Einschluss in Metaanalyse n = 8 Ausschluss durch Titel n = 279 Ausschluss durch Abstract n = 30 9 Ausschluss: 5 keine Kontrollgruppe 4 Nachfolgestudien bei bereits eingeschlossenen Studien Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016 Zusatzmaterial III

12 egrafik 2 a d g b e h c f i Schematische Abbildung a) eines normalen Pankreas b) des Resektionsausmaßes bei lateraler Pankreatikojejunostomie nach Puestow/ Gillesby c) longitudinaler Pankreatikojejunostomie nach Partington/ Rochelle d) partieller Duodenopankreatektomie e) partieller Duodenopankreatektomie (pylorus - erhaltend) f) duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion () nach Beger g) nach Frey h) V-förmiger Exzision i) (Bern) j) distaler Pankreasresektion k) Segment - resektion l) totaler Pankrea - tektomie j k l IV Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016 Zusatzmaterial