Intensitätsmodulierte Strahlentherapie zur Verringerung der strahleninduzierten Nebeneffekte (Die Zukunft hat begonnen)

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1 Intensitätsmodulierte Strahlentherapie zur Verringerung der strahleninduzierten Nebeneffekte (Die Zukunft hat begonnen) Lorenz Schlenger seit Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie Novalis Shaped Beam Surgery Center Klinikum Frankfurt(Oder)

2 Therapeutische Breite Dosierung erfolgt auf die TD 5/5 Verringerung von Nebeneffekten = Zunahme der therapeutischen Breite Beweis (Schulmedizin): Phase III Studie

3 Stochastische und deterministische Prozesse als Folge ionisierender Strahlung

4 Deterministische (dosisabhängige) Akut- und Späteffekte Akut reagierend (schnell proliferierend) Beispiele Haut, Schleimhaut (Rötung, Schwellung etc.) Haare (Haarausfall) Hierachisch organisiert Stammzellpool Amplifikationsschicht Funktionsschicht Beginn der Nebeneffekte ~ Lebensdauer des Funktionspools Regeneration ~ Überlebenden Stammzellen / Dosis Spät reagierend Beispiele: Fibrose,Atrophie, Nekrose Gefäßschäden Flexibel organisiert Keine strenge Trennung zwischen Stamm- und Funktionspool Regeneartion keine

5 Einflußfaktoren auf die Therapeutische Breite Zeitliche Energieverteilung (Fraktionierung) R. Sauer in Radiologie eds.: Kauffmann /Moser/Sauer, 1996

6 Zeitliche Dosisverteilung Fraktionierung R. Sauer in Radiologie eds.: Kauffmann /Moser/Sauer, 1996

7 Fraktionierung NTCP (normal tissue complication probability) Gebräuchliche Dosen bei normaler Fraktionierung mit 5 x 2 Gy/Woche Rückenmark (Lhermitte Syndrom, Querschnittslähmung) Marcus & Million: Gy (0/91pts), Gy (0/211), 50-55Gy (0/22) Maingon: 60 Gy (3/17) Parotis (Mundtrockenheit) Eisbruch 1999: unstimuliert 24 Gy stimuliert 26 Gy Constrictor phyryngis, Larynx (Schlucken, Aspiration): Eisbruch 2004: Bei Nichtbefall sowenig wie möglich

8 Fraktionierung TCP (tumor control probability) Gebräuchliche Dosen bei normaler Fraktionierung mit 5 x 2 Gy/Woche PT: Primärtumor, LA: Lymphabfluß Elektiver LA (auch pn0) Gy, R0 operierter PT u. R0 operierter befallener LA 56 Gy R1 operierter PT, R1 operierter (ECE) LA 66 Gy Nicht operierte Manifestationen R2 operierte Manifestationen > 70 Gy

9 Fraktionierung HF vscf (Horiot et al., Radiotherapy & Oncology 1992) 356 pts randomisation trend Akuteffekte: n.a. Späteffekte: kein Unterschied

10 Einflußfaktoren auf die Therapeutische Breite Zeitliche Intrinsiche Energieverteilung Radioresistenz (Fraktionierung) R. Sauer in Radiologie eds.: Kauffmann /Moser/Sauer, 1996

11 Chemotherapie neoadj. vs. concurrent vs. ohne Forastière NEJM, Volume 349(22), 27 November 2003, pp Patienten: Supraglott. o. glott. LarynxCa, Stadium III/IV; LE erforderlich N = 547 pts; mfu 3,8 Jahre Arm A: Arm B: Arm C: 3 x PF + sequentiell RTX 70 Gy / 35 Fx CDDP 100 mg/m² Tag 1, 22, 43 + concurrent RTX 70 Gy / 35 Fx allein RTX 70 Gy / 35 Fx Akuteffeket III/IV : A/B vs. C: 81-82% vs 61% Mucositis B vs A/C: verdoppelt Ergebnisse Metastasenfreies u. Krankheitsfreies Ü: Gesamtüberleben: A/B > C Kein Unterschied

12 Chemotherapie Rtx/Ctx ± neoadj. CTX Paccagnella A., JCO 26: 2008 (May suppl; abstr 6000) Stadium III-IV (Mundhöhlen-Oro-Hypopharynx-Ca), 101 Patienten, Akuteffekte III/IV TPF: Neutropenie: 52% Akuteffekte III/IV Rtx/Ctx: TPF + Rtx/Ctx Rtx/Ctx allein Mucositis 25% 38% Dysphagie 16% 21% Hautreaktion 15% 13% Gewichtsverlust 4% 2% Späteffekte nicht angegeben

13 Immuntherapie RTX ± concurrent Erbitux Bonner J, Proc. Am. Soc.Oncol 22 Suppl. (2004) S489, Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (2004), S147 Stadium III-IV (Oro-Hypopharynx-Larynx-Ca), 424 Patienten, RT: 1x2 Gy (70 Gy) oder 2x1,2 Gy (72-76,8 Gy) oder 1x1,8 Gy + 1x1,5 Gy (letzte 12 Tagen) (72 Gy) Cetuximab: Woche -1: 400 mg/qm iv. und Woche 1-7: 250 mg/qm iv. Lokale Kontrolle Radiotherapie (n=213) RT + Cetuximab (n=211) p Überleben Median 28 Monate 54 Monate 0,02 2-Jahre 55% 62% 3 Jahre 44% 57% Gesamtüberleben Nebenwirkungen Fieber 16% 38% <0,05 Nausea 41% 52% <0,05 Mukositis 52% 55% 0,5 Infusionsreaktion 0% 3% 0,01 Haut (Grad III-IV) 18% 34% 0,0003 Bonner J, Proc. Am. Soc.Oncol 22 Suppl. (2004) S489, Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (2004), S147

14 Riskoadaptierte (C-/I-)RTX bei Kof-Hals-Tumoren PORT Ungünstige Faktoren: Hauptfaktoren: R1 / ECE Unterfaktoren: Stadium III/IV, Mundhöhle, V1, N11 > N1, LIII/IV befallen Risiko Kriterium Therapie Zielgebiete/ Dosislevel Niedrig Ohne Risikofaktor Keine adj. RTX Ø Mittel 1 Unterfaktor Selektive RTX 2 Hoch R1, ECE bes.: T3, N3 Selektive CRTX 3 Primär Primär R2, PE Selektive C-/I-RTX Neoadj.(?) / FX? 2 (3) Weitere Ansätze: Misonidazol (Sensitizer bei Hypoxie)

15 Wege aus dem strahlentherapeutischen Dilemma Reaktion des gesunden Gewebes Amifostin Keratinozytenwachstumsfaktor Intrinsiche Radioresistenz R. Sauer in Radiologie eds.: Kauffmann /Moser/Sauer, 1996

16 Wege aus dem strahlentherapeutischen Dilemma Reaktion des gesunden Gewebes Örtliche Energieverteilung R. Sauer in Radiologie eds.: Kauffmann /Moser/Sauer, 1996

17 Komplexe Anatomie zusätzliche Schonung notwendig M 63 J Tonsillenkarzinom Rechts Ausdehnung: weicher + harter Gaumen Mittellinie lateralen Zungengrund Sinus piriformis Rechts Stadium: ct4 cn3 M0, G3 Histo: Plattenepithel

18 Zielvolumendefinition (TV = target volume)

19 Zielvolumendefinition GTV (PT & LA) Which imaging is needed for planning head and neck squamous cell carcinoma: a 2004 update; V. Gregoire et al., Brussels, Belgium

20 Zielvolumendefinition GTV (PT & LA) Which imaging is needed for planning head and neck squamous cell carcinoma: a 2004 update; V. Gregoire et al., Brussels, Belgium

21 Zielvolumendefinition GTV (PT & LA) Ergebnisse Jede Bildgebung > OP-Präparat (gefriergetrocknet) FDG-PET Volumen dem OP-Präparat am ähnlichsten GTV am kleinsten Belastung der Nachbarorgane am geringsten Alle Modalitäten unterschätzten einen kleinen (10%) Tumoranteil entlang der Schleimhautoberfläche MRT am ehesten nicht signifikante Vorteile in der Definition der gesunden Organe Which imaging is needed for planning head and neck squamous cell carcinoma: a 2004 update; V. Gregoire et al., Brussels, Belgium

22 Functional-IGRT: Dose Painting Funktionelle Information beeinflusst Dosisverteilung FDG FMISO

23 Zielvolumendefinition CTV (PT) Propositions for the selection and the delineation of peritumoral microscopic disease volumes in oral cavity and oropharyngeal cancers (lymph nodes excluded) Lapeyre M et al (GORTEC); Cancer/Radiotherapie 9 (2005);

24 Zielvolumendefinition CTV (LA makroskopischer Befall) Proposal for the delineation of the nodal CTV in the node-positive and the post-operative Neck; Grégoire et al., Radiotherapy & Oncology 2006, 79, 15-20

25 Zielvolumendefinition CTV LA (cn0 bzw Befall LII/IV) CT-based delineation of lymph node levels and related CTVs in the node-negative neck; V. Grégoire et al.; Radiotherapy and Oncology 69 (2003) Proposal for the delineation of the nodal CTV in the node-positive and the post-operative Neck; Grégoire et al., Radiotherapy & Oncology 2006, 79, 15-20

26 Zielvolumendefinition CTV (Selektion des elektiven LA) Selection and delineation of lymph node target volumes in head and neck conformal radiotherapy. Proposal for standardizing terminology and procedure based on the surgical experience. Vincent Grégoire et al. (Brussels); Radiotherapy and Oncology 56 (2000)

27 Physikalische Schonung Strahlenarten

28 The Evolution of Radiation Therapy 1960 s 1970 s The First Clinac 1980 s 1990 s Computerized 3D CT Treatment Planning 2000 s Functional Imaging Standard Collimator The linac reduced complications compared to Co60 Cerrobend Blocking Electron Blocking Blocks were used to reduce the dose to normal tissues Multileaf Collimator MLC leads to 3D conformal therapy which allows the first dose escalation trials. Dynamic MLC and IMRT Computerized IMRT introduced which allowed escalation of dose and reduced compilations High resolution IMRT IMRT Evolution evolves to smaller and smaller subfields and high resolution IMRT along with the introduction of new imaging technologies

29 Physikalische Schonung CT-Planung M 63 J Tonsillenkarzinom Rechts Ausdehnung: weicher + harter Gaumen Mittellinie lateralen Zungengrund Sinus piriformis Rechts Stadium: ct4 cn3 M0, G3 Histo: Plattenepithel

30 Physikalische Schonung Conformale Bestrahlung 3DCRT

31 Von der conformalen zur intensitätsmodulierten Therapie Von der Vorwärts- zur Inverse Planung

32 Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) - Step & Shoot IMRT dose-build-up method using static MLC fields from the same beam angle 1/3 Dose 1. mmlc field Set-Up 2. mmlc field Set-Up 1/3 Dose 2/3 Dose 3. mmlc field Set-Up 1/3 Dose Total Resulting Dose

33 Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) - Dynamic IMRT

34 Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) - Dynamic IMRT

35 58 Y M; Hypopharyngeal cancer; T4 N2c Mo TV1a: 35 x 2,06 = 72 Gy; TV1b: 35 x 1,90 = 66 Gy; TV2: 35 x 1,70 = 59,4

36 58 Y M Hypopharyngeal cancer T4 N2c Mo TV1a: 35 x 2,06 = 72 Gy TV1b: 35 x 1,90 = 66 Gy TV2: 35 x 1,70 = 59,4

37 Dosepainting

38 Functional-IGRT: Dose Painting Voraussetzung für die Bestrahlungsplanung: morphologische Information, präzise Bildfusion = PET-CT Hypoxie? Insensitives Gebiet? Dosiseskalation

39 Volumen modulierte Radiotherapie - Tomotherapie

40 Volumen modulierte Radiotherapie - Tomotherapie Note: Animation does not represent actual treatment

41 Volumen modulierte Radiotherapie - Tomotherapie 85cm 6 MV Photonen 1.5mm Punktquelle Primärkollimator Schlitz 0,5 bis 5,0 cm breit Binärer MLC 64 leaves, je 0,61cm breit 85 cm Gantry-Öffnung 40 cm CT FOV 50cm CT Detektorsystem 738 Xenon Zellen

42 Volumen modulierte Radiotherapie - Tomotherapie 64 leaves, je 0,61cm breit 50 ms Reaktionszeit

43 Volumen modulierte Radiotherapie - Tomotherapie

44 VMAT Rapid Arc

45 Verkleinerung des PTV - IGRT Lagerung Masken Bildführung IGRT Atemtriggerung / Gating GTV GTV CTV PTV OR CTV OR

46 Zielvolumendefinition PTV Fixation lateral ant post sup inf

47 Tomotherapie: Verifikation MV - CT

48 Verifikation Cone Beam CT

49 Exactrac: Verifikation stereoskopisches Röntgen

50 Ergebnisse? Strahlenschutzgrundsatz: So viel wie nötig, so wenig wie möglich Methoden: Korrekte interdiziplinäre Indikation (kurativ/palliativ) / (OP/konservativ) / Therapieschema Korrekte Wahl des Bestrahlungsfelds (Zielvolumen) (Tumor/ Tumorbett +/- Lymphknoten) Hohe Dosis im Tumor, geringe Dosis an den Nachbarorganen Präzise räumliche Applikation der Bestrahlung

51 Patient Characteristika I (> 6 Monate nach Therapieende) Behandlungszeitraum Aug 2001 Aug 2004 Anzahl 34 Medianes FU [Monate] 15 Alter [J] (Median, Range) 58 (46-70) Geschlecht [F : M] 11 : 23

52 Patienten Characteristika II (> 6 Monate nach Therapieende) Tumorsitz Zunge 4 Zungengrund 4 Tonsille 13 Oropharynx 10 Mundboden 3 Stadium T1 T2 T3 T4 N N N2a 1 N2b 3 5 N2c 1

53

54

55

56 PFS and OS 100 Überleben [%] [%] OS PFS OS - zensiert PFS - zensiert Monate

57 Statistical analysis 5 Mundtrockenheit (RTOG) vrt 3M 6M 12M 18M FU 4 LQ LQ 42 Parotisfunktion vrt 3M 6M 12M 18M FU EORTC-LQ- and RTOG-Scores don t match : LQ 41 vs RTOG: p = 0,04646 LQ 42 vs RTOG: p = 0,00880 The Development of EORTC-LQ- and Parotidfunctionseemsto be similar vrt 3M 6M 12M 18M FU vrt 3M 6M 12M 18M FU

58 Workflow Strahlentherapie ( ) Interdisziplinäres Risikoadaptiertes Therapieprotokoll Gegenwart: Multimodale Bildgebung, High Resolution, Bildfusion Einführung: 4D-Bildgebung, PET Segmentierung Zielvolumenfestlegung (Selektion) Konturierung (Delineation) Einführung: Automatisierung Gegenwart: Einführung: Forwärtsplanung (Classsolutions) Inverse Planung Gegenwart: 3DCRT, IMRT, Einführung: Tomo, IMAT / VMAT, Zukunft: (Protonen, Schwerionen) Gegenwart: EPI Einführung: IGRT ((US,) OBI, Stereoskop. Röntgen, ConeBeamCT, MVCT)

59 Selektion Ausblick / Wünsche Generell: Risikoadaptiertes individualisiete Therapie Prädiktion: Klinisch / Genetisch Ergebniskontrolle: Studien/Tumorregister stärken Strahlentherapie: Zielvolumen verkleinern GTV: PET: Neue Tracer (Hypoxie, Protein- DNA- Synthese, Receptor Expression) CTV: Verzicht auf weitere elektive Anteile PTV: Verbesserung der Lagerungsgenauigkeit Adaptive Therapie Dosishomogenität und Schonung gesunder Strukturen Proton Therapie; (Schwerionentherapie) Vielen Dank Erholsame Adventszeit Gesundes Neues Jahr

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