Gynäkologisches Tumorzentrum & Frauenklinik USB. Tumormarker. Viola Heinzelmann-Schwarz Gynäkologische Onkologin

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1 Gynäkologisches Tumorzentrum & Frauenklinik USB Tumormarker Viola Heinzelmann-Schwarz Gynäkologische Onkologin

2 Tumormarker Definition National Cancer Institute: Substanzen im Blut, Urin, Stuhl oder in Tumorgewebe Diagnose, Prädiktion des Therapieansprechens und Feststellung eines Rezidivs > 20 Tumormarker Kein universaler Tumormarker Nicht jedes Karzinom hat einen Tumormarker

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4 Limitierungen vom Tumormarkern Fast jeder hat kleine Mengen von Tumormarkern im Blut Erhöhung meist erst bei ausgedehntem Tumorbefall Manche Karzinompatienten haben nie erhöhte Tumormarker-Werte

5 Neuroendocrine Tumors Name Analysis Usage Chromogranin A (CgA) Blood To help in diagnosis, assessment of treatment response, and evaluation of recurrence Neuron-specific enolase (NSE) Blood To help in evaluation of recurrence

6 Melanoma Name Analysis Usage BRAF mutation V600E (Cutaneous Melanoma) Tumor tissue To predict response to targeted therapies KIT (Mucosal Melanoma) Tumor tissue To help in diagnosing and determining treatment

7 Breast Cancer Name Analysis Usage CA15-3 Blood To assess whether treatment is working or disease has recurred Estrogen/Progesterone Receptor (ER/PR) Tumor tissue To determine whether treatment with hormonal therapy (Tamoxifen, Aromatase Inhibitors) is appropriate HER2/neu Tumor tissue To determine whether treatment with Trastuzumab is appropriate

8 Choriocarcinoma Name Analysis Usage Beta-human chorionic gonadotropin (BetahCG) Blood, urine To assess stage, prognosis, and response to treatment

9 Germ Cell Tumors Name Analysis Usage Alpha Fetoprotein (AFP) Blood Lactate Dehydrogenase (LDH) Blood To help diagnose liver cancer and follow response to treatment; to assess stage, prognosis, and response to treatment of germ cell tumors To assess stage, prognosis, and response to treatment

10 Sex Cord Stromal Tumors Name Analysis Usage Inhibin Blood To help diagnose and follow Granulosa Cell Tumors Estrogen-/Testosterone- Levels Blood To help diagnose and follow Sertoli-/Leydig Cell Tumors

11 Mucinous (Epithelial) Ovarian Cancer Name Analysis Usage CA19-9 Blood To assess whether treatment is working or disease has recurred

12 Epithelial (non-mucinous) Ovarian Cancer Name Analysis Usage CA125 Blood To help in diagnosis, assessment of response to treatment, and evaluation of recurrence Human Epididymis 4 (HE4) Blood To assess disease progression and monitor for recurrence

13 Swiss cohort: 169 pa1ents Meier, 2011

14 Signaturen zur Abschätzung eines Risikos 5-Protein signature (Ova1) Cancer type: Ovarian cancer Tissue analyzed: Blood How used: To pre-operatively assess pelvic mass for suspected ovarian cancer 21-Gene signature (Oncotype DX) Cancer type: Breast cancer Tissue analyzed: Tumor How used: To evaluate risk of recurrence 70-Gene signature (Mammaprint) Cancer type: Breast cancer Tissue analyzed: Tumor How used: To evaluate risk of recurrence

15 Sind Tumormarker geeignet zum Screening? Bedingungen eines nützlichen Screening Tests: Hohe Sensitivität > Identifizierung von Patienten mit der Erkrankung (geringe Rate an falsch-negativen Patienten) Hohe Spezifität > Identifizierung von wenigen Patientinnen mit positivem Test, die nicht auch erkrankt sind (geringe Rate an falsch-positiven Patientinnen)

16 Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial Grosse Populations-basierte randomisierte Studie des NCI > Hat Screening Auswirkungen auf das Überleben von Krebspatienten 10 Zentren in US 155,000 Personen eingeschlossen (Alter 55-74); keine Karzinome in der Anamnese Randomisierung in einen Interventions-Arm (Screening Programm) oder Kontroll-Arm (Aktuelles Management) Einschlussphase : 78,000 Frauen und 76,000 Männer Buys, 2005 and 2011

17 PLCO Resultate Prostata-CA: jährliches Screening mit PSA und rektaler Untersuchung hat 12% mehr ProstataCA entdeckt; Mortalität jedoch identisch Lungen-CA: Patienten mit jährlichem Thorax-Röntgen über 4 Jahre hatten fast dieselbe Mortalität Colorektal-CA: Jährliches Screening mit flexibler Sigmoidoskopie reduzierte die Inzidenz (21%) und das Versterben an der Erkrankung (26%) für eine Phase von fast 12 Jahren (Mittelwert) Ovarialkarzinom: Screening mit CA125 und transvaginalem Ultraschall erhöhte die Rate an diagnostizierten Erkrankungen aber verringerte nicht die Mortalität Buys, 2005 and 2011

18 Ovarialkarzinom

19 Tumormarker bei Ovarialkarzinomen Epitheliales Ovarial CA (nicht mucinös) Muzinöses Ovarial CA Keimzell- Tumoren (Dysgerminom) Keimzell- Tumoren (Nicht- Dysgerminom) Keimstrang- Stroma- Tumoren CA125 (HE4) CA 19-9 CEA LDH AFP HCG Inhibin (Granulosazell - Tumoren) Hormonspieg el (Sertoli- Stromazell- Tumoren)

20 Menon, 2014

21 Jährliches CA125 Screening und TVUS hat keinen Effekt auf das Überleben Buys, 2011

22 Longitudinale individualisierte CA125 Messung als Screening Ø PLCO Studie: einmaliges Screening mit CA125; cut-off 35 U/ ml Ø Retrospective longitudinale CA125 Bestimmung in derselben Kohorte Ø Personen-spezifischer Wert als Cut-off; abhängig vom Screenings- Wert jeder einzelnen Patientin Ø Detektion der Ovairalkarzinom im Schnitt 10 Monate früher Ø CA125 Konzentration war bei 42% niedriger als 35 U/ml (Median 20 U/ml) Drescher et al JCO 2013

23 Screening? Jährliche Messung des CA125 und Durchführung eines TVUS in der allgemeinen und Hochrisiko-Population ist ineffektiv

24 Was tun? Identifizierung von Risiko-Patientinnen Auf Beschwerden der Patientinnen achten Bei CA125 Bestimmungen auf die individuelle Abweichung von der Baseline achten und keinen Cut-off (35 U/ml) verwenden

25 Risiko-Patientinnen Sporadic (85-90%) BRCA1, Chr 17 (60%) Hereditary (10-15%) Other single genes (5%) BRCA2, Chr 13 (30%) HNPCC / Lynch II Syndrome (5%): MLH1, MSH2, PMS1, PMS2 Skates et al, 1995, Easton et al, 1995, Whittemore et al, 1997, Burke et al, 1997

26 Entstehungsort G3 seröse Karzinom im Fimbrientrichter Crum 2007, Kurman 2010

27 Risiko-Reduktion durch prophylaktische Adnexektomie 50% MammaCA 96% OvarialCA Familienangehörige mit -MammaCA -OvarialCA -ProstataCA -PankreasCA v.a. in jüngerem Alter maternale und paternale Linie Ø Genetische Beratung! Crum 2007, Kurman 2010

28 Patientinnen haben Symptome! Zunahme an Blähungen Veränderung im Stuhl- oder Miktionsverhalten Unspezifische Bauchschmerzen Zunahme des Bauchumfangs

29 Diverse diagnostische Methoden im Vergleich Sensi'vity (%) Specificity (%) Cita'on Transvag. Ultrasound (US) Timmerman et al Computer tomography (CT) Dodge et al Magne'c resonance imaging (MRI) Dodge et al F- fluoro- deoxyglucose positron emission tomography/ CT (FDG- PET/ CT) Nam et al Manegold-Brauer 2014

30 Transvag. US CT MRI PET/CT Costs (approx.) x 2 x 4 x 6 x Availability Universal Most Hospitals Specialized Centers University Hospitals Specialized Centers University Hospitals Main role for Ovarian Cancer Detec1on and Classifica1on of Adnexal masses Staging and Recurrence If mass unclassified by ultrasound If contraindica1on for CT Undefined Recurrent disease (?) Radia1on exposure Exam Dura1on (approx. min) Use of intravenous contrast agents Prepara1on before imaging None msv None msv (+60 min rest) None Iodine- based Gadolinium- based FDG- Radiotracer Empty bladder None None 4 hour fas1ng Physical rest 60 min Limita1ons for applica1on None Renal Insufficiency Claustrophobia Viola Heinzelmann- Schwarz; Update Refresher Hyperthyroidism Cardiac pacemakers Gynäkologie Iodine Allergy Metal implants Renal Insufficiency Hyperthyroidism Iodine Allergy

31 Triage eines Adnexbefundes mittels Risk of malignancy index (RMI) Menopausenstatus x Ultraschall x absoluter CA125 Wert Prä- (1) - postmenopausal (3) Simple Zyste (1) komplexe Masse (3) Absoluter CA125 Wert RMI >200 >>>> Überweisung an ein Gynäkologisches Tumorzentrum Jacobs et al 1999

32 Triage von Adnextumoren anhand des RMI 5218 Patientinnen mit Ultraschall wegen Adnextumoren ( ; 5 Jahre) 1109 Patientinnen hatten Histologie und CA125 Spiegel verfügbar RMI Kalkulation Manegold-Brauer, submitted 2014

33 Benigne Erkrankungen 946 (85%) Korrekt als Benigne vermutet 889/946 (94%) (Sensitivität) Borderline Tumoren 31 (2.8%) Korrekt als Borderline vermutet 21/31 (68%) Manegold-Brauer, submitted 2014

34 Epitheliale Ovarialkarzinome 110 (9.9%) Korrekt als Maligne vermutet 92/110 (84 %) (Sensitivität) Falsch negativ vermutet 18/110 (16 %) FIGO I 13 / 18 Manegold-Brauer, submitted 2014

35 Triage von Ovarialkarzinomen nach RMI cut-off 200 USB Sensitivität 85% Spezifität 92% Positiv prädiktiver Wert 54% Negativ prädiktiver Wert 98% Manegold-Brauer, submitted 2014

36 Benützung des Tumormarkers in der Tumornachsorge? Bei jedem Besuch? Nur bei Beschwerden? Quality of Life?

37 Hat eine frühe Messung des CA125 einen Einfluss auf das Überlegen der Patientin? Rustin et al, 2011

38 Hat eine frühe Messung des CA125 einen Einfluss auf das Überlegen der Patientin? Rustin et al, 2011

39 Verschiedene Tumormarker vorhanden Zunehmend Risiko-Signaturen für einzelne Karzinome Grosse Populationsstudie des NCI (Prostata, Lungen, Colon, OvarialCA) > kein Benefit von Screening mit Tumormarkern Alternative Methoden in der Detektion sind von Bedeutung: Ovarialkarzinom: Zusammenfassung Identifizierung von Patientinnen mit hereditärem Risiko Aufmerksames Zuhören bei vordergründigen Darmbeschwerden Individualisierte CA125 oder CA19-9 Bestimmung, keine Benützung von cut-offs Keine Routine-Bestimmung von Tumormarker CA125 in der Nachsorge

40 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

41 Thyroid Cancer Name Analysis Usage Calcitonin (Medullary Thyroid Cancer) Blood To aid in diagnosis, check whether treatment is working, and assess recurrence Thyroglobulin Tumor tissue To evaluate response to treatment and look for recurrence

42 Lung Cancer Name Analysis Usage NSCLC: ALK gene rearrangements NSCLC: EGFR mutation analysis NSCLC: KRAS mutation analysis Cytokeratin fragments 21-1 Tumor tissue Tumor tissue Tumor tissue Blood To help determine treatment and prognosis To help determine treatment and prognosis To determine whether treatment with a particular type of targeted therapy is appropriate To help in monitoring for recurrence

43 Liver Cancer Name Analysis Usage Alpha Fetoprotein (AFP) Blood To help diagnose liver cancer and follow response to treatment; to assess stage, prognosis, and response to treatment of germ cell tumors

44 Multiple Myeloma Name Analysis Usage Beta-2-Microglobulin (B2M) Blood, urine, cerebrospinal fluid To determine prognosis and follow response to treatment Immunoglobulins Blood, urine To help diagnose disease, assess response to treatment, and look for recurrence

45 Leukemia Name Analysis Usage Beta-2-Microglobulin (B2M) (CLL) BCR-ABL fusion gene (CML) Blood, urine, cerebrospinal fluid Blood, bone marrow To determine prognosis and follow response to treatment To confirm diagnosis and monitor disease status

46 Lymphoma Name Analysis Usage CD20 (Non-Hodgkin Lymphoma) ALK gene rearrangements (Anaplastic Large Cell Lymphoma) Blood Tumor tissue To determine whether treatment with a targeted therapy is appropriate To help determine treatment and prognosis

47 Upper GI Cancer Name Analysis Usage CA19-9 Blood To assess whether treatment is working or disease has recurred HER2/neu Tumor tissue To determine whether treatment with Trastuzumab is appropriate GIST: KIT Tumor tissue To help in diagnosing and determining treatment

48 Colorectal Cancer Name Analysis Usage BRAF mutation V600E Tumor To predict response to targeted therapies Carcinoembryonic antigen (CEA) Blood To check whether colorectal cancer has spread KRAS mutation analysis Tumor tissue To determine whether treatment with a particular type of targeted therapy is appropriate

49 Testicular Cancer Name Analysis Usage Beta-human chorionic gonadotropin (BetahCG) Blood, urine To assess stage, prognosis, and response to treatment

50 Bladder Tumors Name Analysis Usage Chromosomes 3, 7, 17, and 9p21 Urine To help in monitoring for tumor recurrence Fibrin / Fibrinogen Urine To monitor progression and response to treatment Nuclear Matrix Protein 22 Urine To monitor response to treatment

51 Prostate Cancer Name Analysis Usage Prostate-Specific Antigen (PSA) Blood To help in diagnosis, assess response to treatment, and look for recurrence