Hoch effiziente asymmetrische Katalyse durch doppelte Aktivierung von Nucleophil und Elektrophil Jun-An Ma und Dominique Cahard Angew. Chem.

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1 och effiziente asymmetrische Katalyse durch doppelte Aktivierung von ucleophil und Elektrophil Jun-An Ma und Dominique Cahard Angew. Chem. 2004, 116,

2 1. Einleitung ymmetrische Katalysereaktionen dienen der stereoselektiven Synthese. 2 thoden: a) Wenig reaktive Elektrophile werden mit einer chiralen LewisSäure aktiviert. ucleophile reagieren enantioselektiv mit dem Elektrophil-Kat.-Komplex. E LS LS E u u E LS b) Wenig reaktive ucleophile werden mit einer chiralen LewisBase aktiviert. Elektrophile reagieren enantioselektiv mit dem ucleophil-kat.-komplex. E u LB u LB u E LB Problem: Es gibt viele eaktionen mit reaktionsträgen Substraten oder einer ineffektiven Enantiomerenbildung. Lösung: Gleichzeitige ( doppelte ) Aktivierung von ucleophil und Elektrophil

3 Doppelte Aktivierung Verwendung einer Kombination von Lewis-Säure und Lewis-Base. Drei generelle Strategien: a) Ein bifunktioneller Katalysator fasst getrennte katalytische Einheiten in einem Molekül zusammen E + u - LS LB u -, E + LS LB b) Zwei getrennte Katalysatoren werden erfolgreich zu einem katalytischen System kombiniert E + u - LS + LB u -, E + + LS LB c) Ein Katalysator aktiviert Elektrophile ( oder ucleophile), wodurch eine reaktive Spezies entsteht, die wiederum ucleophile ( bzw. Elektrophile) aktivieren kann u - u - E + u - LB LB LB

4 2. Asymmetrische eduktion von Carbonyl- Verbindungen mit Boranen -Corey-Bakshi-Shibata-eduktion -enantioselektive eduktion von Ketonen -Verwendung von xazaborolidin- Katalysatoren L S 2 B Cl, L C 3 S B B 3 *TF 3 B B L S B 2 B S L B B 2 L S sechsgliedriger ÜZ

5 3. Katalytische asymmetrische Additionen an Carbonyl-Verbindungen Eine der grundlegenden eaktionen der organischen Synthese: -nucleophile Addition metallorganischer eagenzien oder von TMSC an Carbonylsubstrate

6 3.1 Katalytische asymmetrische Alkylierung von Carbonylverbindungen -oyori et al.: Alkylierung von Aldehyden mit Diethylzink - Katalysator: (-)-DAIB Et 2 Zn 1) 2Mol-% (-)-DAIB 2) 2 Et Bis zu 99% ee 2 3 C (-)-DAIB

7 3.1 Katalytische asymmetrische Alkylierung von Carbonylverbindungen -Carreira et al.: Addition von Trimethylaluminium an aromat. Aldehyde -Katalysator: LewisBase: chiraler Diol-Ligand LewisSäure:TiF 4 -Man beachte die besondere olle des F wegen seiner hohen Elektronegativität C 3 Al 14 Mol-% TiF 4 15 Mol-% Diol-Liganden TF, -10 C bis T F Ti F Diol-Ligand Al 2

8 3.2 Katalytische asymmetrische Allylierung von Carbonyl-Verbindungen -Carreira et al.: Addition von Allyltrimethylsilan an verschiedene Aldehyde -Katalysator: TiF 4 und (S)- 2 Binol (jeweils 10 Mol-%) 2 C Si 3 Kat. C 2 bis zu 94% ee F Ti F Si 3 (S)-Binol 2 C

9 3.2 Katalytische asymmetrische Allylierung von Carbonyl-Verbindungen -Durch chirale Lewis-Basen katalysierte enantioselektive Addition von Allyltrichlorsilanen an Aldehyde: -LewisBase aktiviert Allyltrichlorsilan -Aktivierte Siliciumspezies aktiviert dann den Aldehyd

10 3.2 Katalytische asymmetrische Allylierung von Carbonyl-Verbindungen -Kočovskŷ et al.: Verwendete Liganden: ,2 -Bipyridyl--monooxid Isochinolin--xid Allylierung aromatischer Aldehyde -elektronenreiche Aldehyde führen zu niedrigen ee-werten -elektronenarme Aldehyde führen zu hohen ee-werten

11 3.3 Katalytische asymmetrische Cyanierung Cyanosilylierung -Corey et al.: Asymmetrische Addition von TMSC an Aldehyde -Katalysator: LewisBase: Bisoxazolin (A) LewisSäure: Magnesium-Bisoxazolin-Komplex (B) -Gesamtreaktion: 3 SiC 12 Mol-% A, 20 Mol-% B Si 3 C C Mg Cl A B

12 3.3.1 Cyanosilylierung eaktionsablauf der asymmetrischen Cyanosilylierung: -Cyanwasserstoff entsteht in situ: C Si 3 2 C -Si 3 -doppelte Aktivierung durch A und B

13 3.3.2 Strecker-artige eaktionen -Shibasaki et al.: Ausweitung der Cyanosilylierung auf Imine (asymmetrische Strecker-eaktionen) -Katalysator: Diol-Aluminium-Chlor-Komplex -wichtig: durch anschließende Schutzgruppenabspaltung und ydrolyse erhält man die Aminosäuren Flu 9 Mol-% A 20 Mol-% TMSC 120 Mol-% C C 2 Cl 2, -20 C C Flu P 2 Al Cl P() 2 Diol-Aluminium-Chlor-Komplex A C P Si 2 3 Flu Al Cl 2 ()P

14 3.3.2 Strecker-artige eaktionen -Shibasaki et al.: Katalysator: Gadolinium-Komplex P 2 9 Mol-% B 150 Mol-% TMSC C 3 C 2 C, -40 C ` C P 2 ` P B F F Ligand F P F 2 P C 3 Gd C Gd P 2 C 3 C P() 2 TMS L S TMS

15 4. Katalytische asymmetrische 1,4-Additionen -Jacobsen et al.: 1,4-Additiosreaktionen von Cyanid -Katalysator: Salen-Aluminium-Komplex C 10 Mol-% Kat. TMSC, ip Toluol 70-96% 87-98% ee Al tbu X tbu tbu tbu Al-Komplex X= Cl, C, Imidat

16 4. Katalytische asymmetrische 1,4-Additionen -eaktionsabfolge: Wahrscheinlich zweikerniger, doppelt aktivierender Komplex 1) Al Cl TMSC -TMSCl Al C Imid Al Imidat 2) Al Imidat Al C Komplex Produkt

17 4. Katalytische asymmetrische 1,4-Additionen -Itoh und Kanemesa: Enantioselektive Michael-Addition von itromethan an α,β ungesättigte Carbonyl-Acceptoren -Katalysator: LewisBase: TMP LewisSäure: Chiraler i-aqua-komplex ` 10 Mol-% Lewissäure 10 Mol-% Lewisbase (TMP) C 3 2 / TF 1:1 ` bis zu 97% Bis zu 98% ee 2 C 3 C 3 C 3 C 3 TMP 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin L i L L L = 2 i-aqua-komplex

18 5. Katalytische asymmetrische Aldolreaktionen -Trost et al.: Aldolreaktionen mit Aldehyd-Elektrophilen und Ketonund itromethan-ucleophilen -Katalysator: Zweikerniger Zn-Komplex aus Diethylzink und einem Liganden C 5 Mol-% Ligand 10 Mol-% Et 2 Zn 15 Mol% 3 P=S M.S. ( 4 Å), -5 C, TF 24-79% 56-99% ee Ethan Ligand Zink-Ligand-Komplex

19 5. Katalytische asymmetrische Aldolreaktionen eaktionsablauf: Zink-Ligand-Komplex 1 Äquiv. Ethan C 2 Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zn C 2 Zn

20 6. Katalytische asymmetrische Mannich-artige eaktionen -Trost et al.: -Katalysator:Gleiches System aus Diethylzink und dem Liganden, wie bei der asymmetrischen Aldolreaktion Et 2 C ` 5 Mol-% Ligand 10 Mol-% Et 2 Zn M.S. ( 4Å ), TF, -5 C ` C 2 Et bis zu >98:2 d.r. >99,5% ee 99%

21 6. Katalytische asymmetrische Mannich-artige eaktionen -Jørgensen et al.: itro-mannich-eaktion von -geschützten α Iminoestern mit itro-verbindungen -Katalysator: Bisoxazolin-Kupfer(II)-triflat-Komplex -Produkte: β itro-α Aminoester Et C Mol-% Kat. 20 Mol-% Et 3 C 2 Cl 2, 0 C Et C % bis zu 95:5 d.r. bis zu 99% ee Cu Et Cu Tf Tf 4 C 6 Bisoxazolin-Kupfer(II)-triflat-Komplex

22 7. Katalytische asymmetrische ingöffnung von Epoxiden -ugent et al.: ingöffnung von Epoxiden mit Trimethylsilylazid -Katalysator: Zr-Komplexe eines C 3 -symmetrischen (+)-(S,S,S)-Trialkanolamin-Liganden TMS 3 Zr(tBu) 4 / Ligand TMS 59-86% 83-93% ee 3 ` ` ` Ligand

23 7. Katalytische asymmetrische ingöffnung von Epoxiden -Jacobsen et al.: hydrolytische kinetische acematspaltung (K) terminaler Epoxide -Katalysator: Cobalt-Salen-Komplexe -erstellung enantiomerenangereicherter Epoxide und 1,2-Diolen. 2 0,5 Äquiv.. 0,5-2,0Mol-% (,)-Ligand 0 C bis T 84-99%ee 86-98%ee L Co L = Lösemittel tbu Ac tbu tbu tbu Cobalt-Salen-Komplex

24 Doppelte Aktivierung Vorteile: - Synergieeffekt durch Aktivierung von zwei oder mehr reaktiven Zentren führt zu hohen eaktionsgeschwindigkeiten Für doppelte Aktivierung des Typs 1) gilt: - eaktionspartner werden durch den Kat. zusammengeführt - eaktionspartner werden durch den Kat. räumlich günstig zueinander ausgerichtet Das Zusammenwirken der beiden letzten Effekte erleichtert die eaktion in enzymähnlicher Weise achteile: - Durch unerwünschte Wechselwirkung der Lewis-Säure mit der Lewis-Base kann der Katalysator inaktiviert werden

25 8. Zusammenfassung und Ausblick -Verschiedenen beitsgruppen gelang die Entwicklung vieler ten multifunktioneller Katalysatoren für die asymmetrische Synthese -Folgende Synthesemethoden sind besonders vielversprechend: # CBS-eduktion # zweikernige Katalysatoren von Shibasaki et al. # tall-salen-komplexe von Jacobsen et al. # chirale zweikernige Zn-Komplex von Trost et al. -Weiterhin großer Bedarf an neuen multifunktionellen Katalysatoren Das Konzept der doppelten Aktivierung wird mit großem Aufwand weiterentwickelt