DFP-Fortbildung. Ärztlicher Fortbildungsanbieter

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1 Wien. Klin. Wochenschr. Educ DOI /s Springer-Verlag Wien 2014 Klaus Rüschhoff, Springer Medizin Punkte sammeln auf... D SpringerMedizin.at Das DFP Literaturstudium ist Teil des Diplom-Fortbildungs-Programms (DFP) der Österreichischen Ärztekammer und ermöglicht qualitätsgesicherte Fortbildung durch das Studium von Fachartikeln nach den Richtlinien des DFPs. Teilnahmemöglichkeiten: DFP Punkte Online, per Post, Fax oder Der Multiple-Choice-Fragebogen des DFP kann bis zum jeweils angegebenen Datum eingereicht werden: Online: Für eingeloggte User steht der Beitrag und der Fragebogen auf unserer Website unter zur Verfügung. per Post: Sachsenplatz 4 6, 1201 Wien, Postfach 33 per Fax: per (eingescannter Test) an: susanna.hinterberger@springer.at Approbation Diese Fortbildungseinheit wird mit 2 DFP Punkten approbiert. Die Fortbildungspunkte werden rasch und unkompliziert mit Ihrer ÖÄK-Nummer elektronisch verbucht. Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH Springer Medizin Susanna Hinterberger susanna.hinterberger@springer.at SpringerMedizin.at DFP-Fortbildung Peter Marschang Universitätsklinik für Innere Medizin III, Kardiologie und Angiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich Venöse Thromboembolie Inhalt Definition Epidemiologie Pathogenese Ätiologie und Risikofaktoren Klinische Symptomatik und Diagnose Thromboembolieprophylaxe Therapie Vorbereitungsfragen zur Facharztprüfung Ärztlicher Fortbildungsanbieter Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich Lecture Board P. Balcke, St. Pölten W. Hilbe, Innsbruck R. Koppensteiner, Wien I. Lang, Wien C. Marosi, Wien I. Pabinger, Wien E. Pohanka, Linz G.-H. Schernthaner, Wien M. Steurer, Innsbruck F. Thalhammer, Wien M. Trauner, Wien F. Weidinger, Wien C. Wenisch, Wien G. Zollner, Graz 1

2 Definition Die venöse Thromboembolie (VTE) umfasst zwei eng miteinander assoziierte Krankheitsbilder, welche auch häufig gemeinsam auftreten, ohne dass beide in jedem Fall zu klinischen Symptomen führen müssen. Unter der tiefen Venenthrombose (TVT) versteht man die Verlegung einer tiefen Vene durch einen Thrombus, wobei in gut 90 % der Fälle die Venen der unteren Extremität inklusive der Beckenvenen betroffen sind. Dabei ist es für die Therapie wichtig, proximale Venenthrombosen, welche die Vena poplitea oder darüber liegende Venen betreffen, von den distalen, auf den Unterschenkel beschränkten Thrombosen zu unterscheiden. Die restlichen Fälle betreffen in erster Linie Armvenenthrombosen, welche prinzipiell analog behandelt werden [1]. Auf seltene Lokalisationen (viszerale Venen, Sinusvenen) wird im Rahmen dieser Übersicht nicht eingegangen. Abzugrenzen ist die TVT von der oberflächlichen Venenthrombose oder Thrombophlebitis, bei welcher nur oberflächliche Venen betroffen sind. Bei Verschleppung von Thromben in die Lungenstrombahn spricht man von der Pulmonalarterienembolie (PE), einem potentiell lebensgefährlichen Krankheitsbild. Hier ist für das Patientenmanagement eine Unterscheidung in eine massive PE mit Beeinträchtigung der Kreislaufparameter, eine submassive PE mit Zeichen der rechtsventrikulären Dysfunktion sowie in eine periphere PE mit niedrigem Risiko wichtig. Epidemiologie PE ist die dritthäufigste kardiovaskuläre Todesursache. Die VTE ist keineswegs ein seltenes Krankheitsbild und wird sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich häufig diagnostiziert. Für die TVT wird die jährliche Inzidenz mit 150 Fällen/ und für die PE mit 100 Fällen/ angegeben. Dabei besteht eine ausgeprägte Altersabhängigkeit mit starker Zunahme der VTE Rate mit zunehmendem Alter. In der Liste der kardiovaskulären Todesursachen nimmt die VTE als fatale PE den dritten Platz hinter dem Herzinfarkt und Schlaganfall ein [2]. Es wird geschätzt, dass in Österreich jährlich ca Personen an einer PE versterben, was 10 % aller Todesfälle entsprechen würde, wobei allerdings die Diagnose oft erst post mortem gestellt werden kann. Zusätzlich sind auch Langzeitkomplikationen der VTE zu berücksichtigen. Die Häufigkeit eines postthrombotischen Syndroms nach TVT wird mit 50 % angegeben. Wesentlich seltener ist eine chronische thrombembolische pulmonale Hypertension (CTEPH) nach Pulmonalembolie anzutreffen (bis zu 5 %). Pathogenese Stase, Gefäßverletzung und Hyperkoagulabilität sind die wesentlichen pathogenetischen Mechanismen. Die von Virchow vor über 150 Jahren aufgestellten Postulate zur Entstehung einer Thrombose sind auch heute noch gültig und können die meisten Fälle einer VTE gut erklären. Dabei werden drei primäre Ursachen, nämlich eine Veränderung des Blutstromes im Sinne einer Verlangsamung (Stase), Verletzungen der Gefäßwand sowie Veränderungen in der Blutzusammensetzung (Hyperkoagulabilität) unterschieden [3]. Die Stase erklärt das gehäufte Auftreten von Thrombosen bei Immobilität verschiedener Ursachen sowie bei varikös veränderten Venensegmenten. Verletzungen der Gefäßwand, wie bei Traumata oder Operationen sind ebenfalls häufige Trigger. Schlussendlich kann sowohl eine erworbene (z. B. Östrogentherapie, Malignom) als auch eine angeborene Hyperkoagulabilität Thrombosen begünstigen. Im akuten Stadium führt der thrombotische Verschluss zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Schwellung der betroffenen Extremität. In der Folge kann sich durch Ausbildung sekundärer Varizen ein postthrombotisches Syndrom manifestieren. Ohne Therapie werden im proximalen Bereich der Thrombose weitere Appositionsthromben angelagert, welche losgelöst und mit dem Blutstrom in das Lungengefäßsystem verschleppt werden können. In Ausnahmefällen kann auch eine gekreuzte (paradoxe) Embolie durch Passage des Thrombus über ein persistierendes Foramen ovale erfolgen. Der Verschluss von Lungenarterien führt in der Regel zu einer Infarktpneumonie, zuweilen auch zu einem begleitenden Pleuraerguss. Bei einer ausgedehnten Lungenembolie kommt es zu einem Anstieg des Lungengefäßwiderstandes mit pulmonaler Druckerhöhung. Ätiologie und Risikofaktoren Alter, Malignome, Immobilisierung, operative Eingriffe, Trauma und Östrogene sind wichtige Risikofaktoren. Eine Reihe von Risikofaktoren erhöht signifikant das Risiko, eine Thrombose zu erleiden. Dazu zählt, wie oben bereits erwähnt in erster Linie das Alter. Ein weiterer, starker Risikofaktor ist das Vorliegen eines Malignoms, wobei die VTE in diesem Fall auch die erste Manifestation der malignen Erkrankung darstellen kann. Zusätzlich kann hier das Risiko noch durch zentralvenöse Katheter und durch eine laufende Chemotherapie erhöht werden. Thrombosen treten ferner gehäuft bei Immo- 2 Wien. Klin. Wochenschr. Educ XX 2014

3 bilisierung (z. B. Gipsverband, stationäre Aufnahme, längere Flugreisen), nach Operationen, durch ein Trauma sowie in der Schwangerschaft und Stillperiode auf. Bekannt ist auch das erhöhte Risiko durch Medikamente, wie östrogenhaltige Arzneimittel oder Chemotherapeutika, daneben Nikotinkonsum, Adipositas sowie bei vorbestehender Varikositas. Als weitere Risikofaktoren gelten auch hereditäre (Faktor V Leiden, Prothrombinmutation, Protein C und S Mangel, Antithrombin III Mangel) sowie erworbene (Antiphospholipidsyndrom) Thrombophilien. Schließlich sind einige Erkrankungen mit erhöhtem Thromboserisiko bekannt, wie chronische entzündliche Darmerkrankungen, die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie und das nephrotische Syndrom. Klinische Symptomatik und Diagnose Klinische Präsentation Die typischen klinischen Symptome einer akuten TVT sind eine in der Regel einseitige Schwellung und Schmerzen in einer Extremität. Die Schwellung kann je nach Thromboseausdehnung einen Teil oder die gesamte Extremität umfassen kann. Meist werden die Schmerzen im Bereich des Venenverlaufes oder in der Muskulatur angegeben. Nicht selten können Thrombosen aber auch vollkommen asymptomatisch auftreten. Im chronischen Stadium werden die Symptome eines postthrombotischen Syndroms, wie andauernde Schwellneigung, Claudicatio venosa und Parästhesien berichtet. Eine PE wird üblicherweise durch plötzlich einsetzende, atemabhängige Thoraxschmerzen oder auch Dyspnoe symptomatisch. Weitere mögliche Symptome sind eine Tachykardie, Hämoptysen sowie Synkopen. Im chronischen Stadium der CTEPH stehen die Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz mit Dyspnoe und Beinödemen im Vordergrund. Die TVT präsentiert sich meist als einseitige Schwellung oder Schmerz in der betroffenen Extremität. Typische Symptome der PE sind plötzlich einsetzender Thoraxschmerz oder Dyspnoe. Differentialdiagnosen Für die TVT muss differentialdiagnostisch an andere Ursachen der meist einseitig bestehenden Beinschwellung gedacht werden, in erster Linie ein Lymphödem, ein Muskelhämatom oder auch ein Erysipel (Cellultis). Nicht selten ist auch die einseitige Akzentuierung einer eigentlich beidseits bestehenden, generalisierten Ödemneigung, z. B. bei kardialer Insuffizienz und vorausgegangenem Trauma oder operativem Eingriff an der betreffenden Extremität. Zusätzlich müssen alle Ursachen für unilaterale Beinschmerzen, wie z. B. ein Muskelfaserriss, radikuläre Schmerzen oder orthopädische Erkrankungen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Bei der PE umfasst die Differentialdiagnose das gesamte Spektrum der Thoraxschmerzen, welche von vertebragenen Ursachen bis zu einem Myokardinfarkt oder einer Aortendissektion reichen. Als Ursache für eine plötzlich einsetzende Dyspnoe kommt unter anderem auch ein (spontan) aufgetretener Pneumothorax in Frage. Daneben ist an andere Lungenerkrankungen, wie eine Pneumonie oder einen Pleuraerguss zu denken. Diagnostische Abklärung Am Beginn der Abklärung sollten eine sorgfältige Anamnese sowie eine genaue körperliche Untersuchung des Patienten stehen. Mit diesen Informationen kann anschließend die Vortestwahrscheinlichkeit nach dem Wells Score für die TVT und nach dem Wells Score oder Geneva Score für die PE berechnet werden. Diese klinischen Vorhersagescores erlauben die Einteilung von Patienten anhand von Risikofaktoren und klinischer Charakteristika in Gruppen unterschiedlicher Vortestwahrscheinlichkeit (niedrige, mittlere oder hohe klinische Wahrscheinlichkeit, siehe. Tab. 1 und 2 [4]. Der Wells Score ist umfangreicher validiert und mit ihm kann die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer PE in zwei oder drei Stufen berechnet werden. Der Geneva Score hat den Vorteil, ohne eine subjektive Beurteilung auszukommen. In den diagnostischen Algorithmen ist zusätzlich die Bestimmung der D-Dimere im Plasma zur VTE- Diagnostik vorgesehen. Der große Vorteil dieses Labortests ist seine hohe Sensitivität (> 95 % für den ELISA, % für den Latextest) für venöse Thromboembolien, welche bei negativem Testergebnis den weitgehenden Ausschluss einer VTE bei Patienten in den niedrigen Risikokategorien erlaubt. Der Nachteil aller D-Dimer Testsysteme ist die relativ niedrige Spezifität, speziell bei älteren und stationären Patienten, postoperativ, bei Malignomen sowie in der Schwangerschaft. Durch Abschätzung der klinischen Vortestwahrscheinlichkeit in Verbindung mit einem D- Dimertest kann je nach Patientenkollektiv in fast der Hälfte der Verdachtsfälle eine VTE ohne weitere bildgebende Diagnostik sicher ausgeschlossen werden. In allen anderen Fällen sowie zur definitiven Diagnose einer VTE ist eine bildgebende Untersuchung unverzichtbar. Vorhersagescores und D-Dimertest erlauben in vielen Fällen den Ausschluss einer VTE ohne bildgebende Untersuchung. 3

4 Tab. 1 Klinischer Vorhersagescore nach Wells für die tiefe Venenthrombose (TVT) Wells Score Variable Punkte Risikofaktoren Aktive Krebserkrankung 1 Lähmung oder rezenter Gipsverband der Beine 1 Bettruhe > 3 Tage oder größere Operation in den letzten 4 Wochen 1 Frühere dokumentierte TVT 1 Klinische Zeichen Lokalisierter Schmerz entlang der tiefen Venen 1 Schwellung des gesamten Beines 1 Unterschenkelschwellung > 3 cm verglichen mit Gegenseite 1 Vermehrt eindrückbares Ödem im symptomatischen Bein 1 Oberflächliche Kollateralvenen (nicht varikös) 1 Beurteilung Alternative Diagnose mindestens so wahrscheinlich wie TVT 2 Klinische Wahrscheinlichkeit TVT (%) Summe 3 Stufen Niedrig (0 13 %) < 1 Mittel (0 38 %) 1 2 Hoch (17 85 %) > 2 2 Stufen Unwahrscheinlich (4 8 %) < 2 Wahrscheinlich (24 32 %) 2 Tab. 2 Klinische Vorhersagescores für die Pulmonalembolie (PE) Wells Score Revised Geneva Score Variable Punkte Variable Punkte Risikofaktoren Alter > 65 1 Frühere VTE 1,5 Frühere VTE 3 OP oder Immobilisierung im 1,5 OP oder Beinfraktur im letzten 2 letzten Monat Monat Aktives Karzinom 1 Aktives Malignom 2 Symptome Einseitige Beinschmerzen 3 Hämoptysen 1 Hämoptysen 2 Klinische Zeichen HF 75 94/min 3 HF > 100/min 1,5 HF 95/min 5 Klinische Zeichen der TVT 3 Venendruckschmerz und einseitiges 4 Ödem Beurteilung Alternative Diagnose weniger wahrscheinlich 3 Klinische Wahrscheinlichkeit 3 Stufen PE (%) Summe PE (%) Summe Niedrig (2 6 %) 0 1 Niedrig (7 12 %) 0 3 Mittel (17 24 %) 2 6 Mittel (22 31 %) 4 10 Hoch (54 78 %) 7 Hoch (58 82 %) 11 2 Stufen Unwahrscheinlich (8 13 %) 0 4 Wahrscheinlich (37 56 %) > 4 VTE venöse Thromboembolie, OP Operation, HF Herzfrequenz, TVT tiefe Venenthrombose Der Kompressionsultraschall (KUS) ist die wichtigste bildgebende Modalität zur Diagnose einer TVT. Die Computertomographie ist in den meisten Fällen die Methode der Wahl zur Diagnose einer PE. Die bildgebende Untersuchung der Wahl zur Diagnose oder zum Ausschluss einer TVT ist heute die Sonographie der betroffenen Extremität. Die wichtigste sonographische Untersuchungsmethode ist dabei der Kompressionsultraschall (KUS), welcher bei korrekter Durchführung eine diagnostische Spezifität und Sensitivität von über 95 % besitzt. Nur in bestimmten Gefäßbereichen (Beckenvenen, distaler Unterschenkel, Armvenen) ist die Zuhilfenahme des Farbdopplers regelmäßig erforderlich. Andere Untersuchungsverfahren haben eine wesentlich geringere Bedeutung. Die Phlebographie wird aufgrund mehrerer Nachteile (invasives Verfahren, Kontrastmittelgabe notwendig, Bildqualität nicht immer ausreichend) nur noch selten durchgeführt. Bei speziellen Fragestellungen (Beckenvenenthrombosen, Thrombosen der zentralen Venen der oberen Extremitäten) können eine Computertomographie oder Magnetresonanztomographie weitere Informationen bringen. Der heutige Standard in der Diagnostik der PE ist die Multidetektor-Computertomographie, die in praktisch allen Fällen eine PE beweisen oder auch ausschließen kann. Die heutigen Multidetektorscanner bieten mit Schichtdicken um 1 mm und sehr kurzen Scanzeiten eine hervorragende Auflösung bis in den subsegmentalen Bereich. Durch breite Verfügbarkeit dieser Geräte ist eine exakte 4 Wien. Klin. Wochenschr. Educ XX 2014

5 Abb. 2 8 Diagnostischer Algorithmus für die Pulmonalembolie (PE). (CT Computertomographie, Echo Echokardiographie, RV rechtsventrikuläre) Abb. 1 Diagnostischer Algorithmus für die tiefe Venenthrombose (TVT). (KUS Kompressionsultraschall) Diagnostik heute auch in Standardkrankenhäusern und ambulanten diagnostischen Einrichtungen möglich. Zur Vermeidung unnötiger Kontrastmittelgaben und Strahlenbelastungen empfiehlt sich allerdings zuvor die Anwendung eines diagnostischen Algorithmus. Als Alternative z. B. bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, wäre die Perfusions-/Ventilationsszintigraphie der Lunge zu nennen. Der Nachteil dieser Methode ist allerdings, dass je nach Interpretationskriterien und Patientengut mit ca. 50 % nichtdiagnostischen Befunden gerechnet werden muss, welche einer weiteren Abklärung bedürfen. In der Diagnostik der massiven PE mit hämodynamischer Beeinträchtigung hat die Echokardiographie als notfallmäßig direkt am Krankenbett verfügbare Methode einen hohen Stellenwert. Das wichtigste Kriterium stellt dabei die Dilatation der Rechtsherzabschnitte dar, welche allerdings differentialdiagnostisch gegen andere Ursachen der Rechtsherzbelastung, wie das chronische Cor pulmonale, abgegrenzt werden muss. Gemeinsam haben die Computertomographie und die Echokardiographie den Vorteil, dass alternative Diagnosen, wie zum Beispiel ein Myokardinfarkt mit regionalen Wandbewegungsstörungen oder eine Aortendissektion mit derselben Untersuchung erkannt werden können. Die konventionelle Pulmonalisangiographie hat heutzutage stark an Bedeutung verloren und wird nur noch selten eingesetzt. Die MR-Angiographie hat den Vorteil der fehlenden Strahlenbelastung, hat sich jedoch bisher in der Routinediagnostik der PAE nicht durchsetzen können. Zusätzlich hängt die Wahl der Diagnosestrategie von weiteren Faktoren wie klinische Präsentation, Komorbiditäten wie zum Beispiel Niereninsuffizienz, Verfügbarkeit der diagnostischen Modalitäten und nicht zuletzt auch Arzt- und Patientenpräferenz ab. Die körperliche Untersuchung, das Elektrokardiogramm sowie ein Thoraxröntgenbild können weitere Hinweise in Richtung der Verdachtsdiagnose Lungenembolie geben, sind aber ebenso bedeutend in der Erfassung anderer, differentialdiagnostisch zu beachtender Krankheitsbilder. Sowohl für die TVT als auch für die PE sind diagnostische Algorithmen entwickelt worden, welche im Wesentlichen auf den oben beschriebenen Vorhersagescores, einem D-Dimer Test sowie bildgebenden Untersuchungen aufbauen.. Abbildungen 1 und 2 zeigen Bespiele für diagnostische Algorithmen bei Verdacht auf eine TVT oder PE. Thromboembolieprophylaxe Die Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nimmt insbesondere im stationären Bereich einen bedeutenden Stellenwert ein. Bei chirurgischen Patienten wird heute eine Thromboembolieprophy- Diagnostische Algorithmen erleichtern die Abklärung bei Verdacht auf eine VTE. Für die meisten chirurgischen Patienten sowie für internistische Patienten mit erhöhtem Risikoprofil wird eine Thromboembolieprophylaxe empfohlen. 5

6 Tab. 3 In Österreich zugelassene Medikamente für die Prophylaxe der VTE (Stand Juni 2014) Zugelassene Medikamente für die Prophylaxe der VTE Medikament Handels-name Dosierung Route T 1/2 (h) Akkum. bei NI Zulassung 1) Heparine Bemiparin Ivor 2500/3500 IE a s.c Chir, HD Certoparin Sandoparin 3000 IE s.c. 4 + Chir, Int Dalteparin Fragmin 2500/5000 IE a s.c Chir, Int Enoxaparin Lovenox 20 mg/40 mg a s.c Chir, Int, HD Nadroparin Fraxiparin 0,3/0,3 0,6 s.c. 3,5 + Chir, HD ml a,b 2) Heparinanaloga Danaparoid Orgaran IE s.c HIT Fondaparinux Arixtra 1 2,5 mg c s.c Chir, Int 3) NOAK Rivaroxaban Xarelto 1 10 mg p.o TEP Dabigatran Pradaxa mg d p.o TEP Apixaban Eliquis 2 2,5 mg p.o TEP T 1/2 Halbwertszeit, Akkum. Akkumulation, NI Niereninsuffizienz, I.E. Internationale Einheit, s.c. subkutan, Chir chirurgische Patienten, Int internistische Patienten, HD Hämodialyse, HIT Heparin induzierte Thrombozytopenie, TVT tiefe Venenthrombose, PE Pulmonalembolie, aptt aktivierte partielle Thromboplastinzeit, h Stunde, p.o. per os, TEP Totalendoprothese (Knie und Hüftgelenk) a Dosierung für mittleres bzw. hohes Risiko bei chirurgischen Patienten, für internistische Patienten höhere Dosierung b Dosierung abhängig vom Körpergewicht c 1 1,5 mg bei Krea-Cl ml/min d mg bei Alter > 75a, Krea-Cl ml/min oder gleichzeitiger Therapie mit Verapamil, Amiodaron oder Chinidin. laxe während des stationären Aufenthaltes für die meisten Patienten als Standard durchgeführt. Dafür sind für die zugelassenen niedermolekularen Heparine (NMH) entsprechende Dosierungsempfehlungen verfügbar siehe. Tab. 3). In einzelnen Fällen, wie großen orthopädischen Operationen (Hüft- und Kniegelenksersatz, Hüftfraktur) sowie nach großen abdominellen Tumoroperationen wird eine verlängerte Thromboseprophylaxe (bis zu 35 Tagen) auch nach Entlassung aus dem stationären Pflege empfohlen [5]. Für Patienten nach Knie- oder Hüftgelenksersatz sind für diese verlängerte Prophylaxe auch die neuen direkten oralen Antikoagulantien (NOAK/DOAK) Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban zugelassen. Auch für internistische Patienten mit entsprechendem Risikoprofil empfiehlt sich eine Thromboembolieprophylaxe im stationären Bereich, da mehr als die Hälfte der VTE Ereignisse und fatalen Lungenembolien bei internistischen Pateinten beobachtet werden. Von einem deutlich erhöhten Risiko wird laut aktueller Leitlinien bei Vorliegen eines aktive Malignoms, einer vorausgegangene VTE, bei eingeschränkte Mobilität, bekannte Thrombophilie, nach einer Operation oder nach einem Trauma innerhalb des letzten Monats ausgegangen. Zusätzliche Risikofaktoren für das Auftreten einer VTE während des stationären Aufenthaltes stellen ein Alter > 70 Jahre, eine Herzinsuffizienz oder respiratorische Insuffizienz, ein Herzinfarkt oder Schlaganfall, eine akute Infektion oder rheumatologische Erkrankung, Adipositas, sowie eine laufende Hormontherapie dar [6]. Nur Patienten ohne diese Risikofaktoren zählen zur Niedrigrisikogruppe und benötigen keine Thromboembolieprophylaxe. Insbesondere bei hohem Blutungsrisiko kommen als Alternative zur pharmakologischen Prophylaxe auch physikalische Methoden, wie zum Beispiel Thromboseprophylaxestrümpfe zum Einsatz. Die Indikation für die Implantation eines Vena cava Filters zur Prophylaxe einer (Re-) Embolie bei proximaler TVT wird heute in Anbetracht der möglichen assoziierten Komplikationen streng gestellt, da die verfügbaren Studiendaten keinen Mortalitätsbenefit nachweisen konnten. Mögliche Indikationen sind Patienten mit stattgehabter PE bei hoher Thrombuslast und absoluter Kontraindikation für eine gerinnungshemmende Therapie, das Auftreten einer Rezidiv-PE trotz therapeutischer Antikoagulation oder die erzwungene Unterbrechung einer Antikoagulation durch einen unaufschiebbaren Eingriff oder durch ein Trauma. Therapie Die Therapie der VTE kann in eine initiale Phase, eine frühe sowie eine verlängerte Erhaltungstherapie eingeteilt werden. Allgemeines Das Ziel der Therapie einer symptomatischen VTE ist einerseits die Linderung der bestehenden Symptomatik (Schmerzen, Schwellung, Dyspnoe), die Verhinderung einer Thrombusprogression sowie Vermeidung von akuten (Reembolien, zum Teil mit fatalem Ausgang) und chronischen (postthrom- 6 Wien. Klin. Wochenschr. Educ XX 2014

7 Abb. 3 7 Phasen der Antikoagulationstherapie bei der venösen Thromboembolie (VTE). Standardantikoagulation mit Heparin/Vitamin Antagonisten (a) versus Therapie mit NOAK ohne (b) und mit initialer Heparintherapie (c). Bei der Behandlung mit NOAK von Beginn an ist für die initiale Therapie eine höhere Dosierung vorgesehen (für Rivaroxaban 2 15 mg in den ersten 3 Wochen). (VKA Vitamin K Antagonist, NOAK neue orale Antikoagulantien) botisches Syndrom, pulmonale arterielle Hypertension) Komplikationen. Prinzipiell kann die Therapie der VTE in zwei Phasen eingeteilt werden (siehe. Abb. 3). In der initialen Therapiephase kamen bisher parenterale Antikoagulantien wie Heparine und Heparinderivate, oft bereits überlappend mit der beginnenden Einstellung auf Vitamin K Antagonisten (VKA) zur Anwendung. Der direkte orale Faktor Xa Hemmer Rivaroxaban kann heute ebenfalls von Beginn an als Therapie eingesetzt werden, wobei für die ersten drei Wochen eine erhöhte Dosis (2 15 mg) vorgesehen ist. Diese besonders intensive Phase der Antikoagulation dient der Verhinderung eines frühen Rezidivs der Erkrankung. An die Initialphase schließt sich die frühe Erhaltungstherapie an, welche je nach initialer klinischer Präsentation und Heilungsverlauf etwa 3 6 Monate dauert. Im Anschluss daran wird bei idiopathischen Ereignissen oft eine verlängerte Therapie angeschlossen, welche auch als unbefristete Langzeittherapie vorgesehen sein kann. Für diese frühe und verlängerte Erhaltungstherapie werden in den meisten Fällen orale Antikoagulantien (VKA, NOAK) zum Einsatz kommen. Seit kurzem ist dafür neben Rivaroxaban auch der direkte Thrombininhibitor Dabigatran zugelassen, andere Faktor Xa Hemmer (Apixaban, Edoxaban) werden wahrscheinlich bald folgen. Zusätzlich ist für Patienten mit tiefen Venenthrombosen auch eine adäquate Kompressionstherapie für den Heilungsverlauf von großer Bedeutung. Bei besonderen Patientengruppen (z. B. massive, hämodynamisch instabile PE, onkologische Patienten, Schwangerschaft) oder bei begleitenden Pathologien (z. B. Heparin-induzierte Thrombozytopenie) gelten gesonderte Empfehlungen. Initialtherapie Bis vor kurzem wurden die meisten Patienten initial mit NMH behandelt (. Tab. 4). Diese haben gegenüber dem unfraktionierten Heparin (UFH) neben einer zumindest gleich guten Wirksamkeit vor allem den Vorteil einer fixen Dosis und des nicht notwendigen Monitorings. Die NMH werden in dieser initialen Phase, insbesondere beim Vorliegen einer PE, meist in der 2 täglichen Dosierung verabreicht. Eine weitere, gut untersuchte Substanz ist das synthetische Pentasaccharid Fondaparinux, welches in fixer Dosierung einmal täglich verabreicht wird [7]. Als derzeit einziges NOAK ist für die Initialtherapie der VTE auch der direkte orale Faktor Xa Inhibitor Rivaroxaban zugelassen, welcher in den ersten drei Wochen in einer Dosis von 2 15 mg ohne vorangegangene Heparinisierung gegeben wird [8, 9]. Falls bereits initial ein NMH verabreicht wurde, kann zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des NMH (oder bis zu 2 h davor) auf Rivaroxaban umgestellt werden, in jedem Fall ist zum Unterschied zu den VKA keine überlappende Gabe mit Heparin vorgesehen. Frühe Erhaltungstherapie und verlängerte Therapie Während der initialen parenteralen Therapie wird überlappend die Aufsättigung mit einem VKA begonnen. Nach frühestens 5 Tagen und bei stabilen INR-Werten > 2 kann dann die Therapie mit dem initialen parenteralen Agens beendet werden. Unter regelmäßigen INR Kontrollen wird die Therapie mit dem VKA über zumindest 3 Monate (getriggerte VTE, distale TVT) oder zeitlich unbegrenzt (idiopa- Initial können neben Heparinen auch Fondaparinux und der orale Faktor Xa Hemmer Rivaroxaban gegeben werden. Die aktuellen Guidelines empfehlen für eine idiopathische proximale TVT oder PE bei geringem bis mittlerem Blutungsrisiko eine zeitlich unbegrenzte Therapie. 7

8 Tab. 4 Initiale Therapie der venösen Thromboembolie (VTE) Initiale Therapie der VTE Medikament Route Dauer (Tage) Anmerkung NMH s.c. 5 Überlappend bei VKA a, vor NOAK b Fondaparinux s.c. 5 Überlappend bei VKA a UFH i.v. 5 Überlappend bei VKA a,c Rivaroxaban p.o mg NMH niedermolekulares Heparin, s.c. subkutan, VKA Vitamin K Antagonist, NOAK neue orale Antikoagulantien, UFH unfraktioniertes Heparin, i.v. intravenös, p.o. per os a Bis international normalized ratio (INR) stabil > 2 b Bei Dabigatran initiale Therapie mit Heparin obligat c Fibrinolyse bei hämodynamisch instabilen Patienten Tab. 5 Erhaltungstherapie der venösen Thromboembolie (VTE) Erhaltungstherapie der VTE Klinisches Bild Dauer Medikamente Getriggerte VTE 3 Monate VKA, NOAK Idiopathische distale TVT a 3 Monate VKA, NOAK Idiopathische proximale TVT b Unbegrenzt c VKA, NOAK Idiopathische PE Unbegrenzt c VKA, NOAK VTE bei aktivem Malignom Unbegrenzt NMH (VKA, NOAK) d Rezidivierende idiopathische VTE Unbegrenzt c VKA, NOAK Oberflächliche Thrombophlebitis 45 Tage Fondaparinux, NMH Armvenenthrombose 3 Monate VKA, NOAK VKA Vitamin K Antagonist, NMH niedermolekulares Heparin, NOAK neue orale Antikoagulantien, TVT tiefe Venenthrombose, PE Pulmonalembolie a Distale TVT = Unterschenkelthrombose b Proximale TVT = V. poplitea oder höher c Bei geringem bis mittleren Blutungsrisiko d NMH über die ersten 6 Monate, dann eventuell Wechsel zu VKA oder NOAK thische proximale TVT oder PE) fortgesetzt (. Tab. 5). Die aktuellen Guidelines (9th ACCP) machen bei geringem bis mittlerem Blutungsrisiko keinen grundlegenden Unterschied zwischen einem Erstund einem Rezidivereignis, solange kein klassischer Auslöser (z. B. Immobilisierung, Operation, Trauma, Flugreise etc.) erhebbar ist [10]. Der Nachweis oder auch Ausschluss einer hereditären Thrombophilie ändert diese Einschätzung nicht und wird daher auch nicht generell empfohlen. Dabei muss allerdings betont werden, dass für die Festlegung der Therapiedauer auch andere Gesichtspunkte (z. B. Blutungsrisiko, Patientenwunsch) zu berücksichtigen sind und regelmäßig evaluiert werden sollten. In der Praxis ist die Entscheidung für das Absetzen oder auch die Fortsetzung einer Antikoagulantientherapie in vielen Fällen nicht einfach. Eine Bestimmung des D-Dimers frühestens drei Wochen nach Absetzten der Antikoagulation kann dabei helfen, Patienten mit höherem (D-Dimer positiv) und niedrigerem (D- Dimer negativ) Rezidivrisiko zu unterscheiden. Für die Therapie der TVT und Langzeitprophylaxe von VTE Rezidiven sind nun auch NOAK verfügbar. Rivaroxaban wird ab der 4. Woche in einer Dosis von 20 mg einmal täglich empfohlen. Bei einer Kreatininclearance von ml/min sollte eine Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich dann in Erwägung gezogen werden, wenn das abgeschätzte Blutungsrisiko höher erscheint als das Risiko für eine rezidivierende VTE. Bei einer Kreatininclearance unter 15 ml/min wird die Anwendung von Rivaroxaban nicht empfohlen. Seit kurzem ist in dieser Indikation auch Dabigatran in der Dosierung mg zugelassen [11]. Bei Alter > 80 Jahre oder begleitender Therapie mit Verapamil muss die Dosis auf mg reduziert werden, eine Reduktion ist auch bei einer Kreatininclearance von ml/min möglich, unter 30 ml/min ist Dabigatran kontraindiziert. Neben der Reduktion von schweren Blutungen in den durchgeführten Studien ist der große Vorteil der NOAK insbesondere in der konstanten Dosierung ohne die Notwendigkeit eines Gerinnungsmonitorings zu sehen. Potentielle Nachteile sind derzeit noch das Fehlen eines Antidots sowie von Langzeittherapiedaten. Für Apixaban (in der Dosierung 2 10 mg initial und dann 2 5 mg als Erhaltungstherapie sowie für Edoxaban (nach initialer Heparintherapie 1 60 mg, Dosisreduktion auf 1 30 mg bei Körpergewicht unter 60 kg, Kreatininclearance unter 50 ml/min oder gleichzeitiger Gabe starker P Glycoproteininhibitoren wie Verapamil) liegen ebenfalls umfangreiche Studiendaten, aber derzeit noch keine Zulassung in dieser Indikation vor [12, 13]. Einen Sonderfall stellt die Begrenzung auf die oberflächlichen Venen (Thrombophlebitis) dar, für welche ab einer betroffenen Venensegmentlänge von 5 cm nach einer kürzlich durchgeführten Studie 8 Wien. Klin. Wochenschr. Educ XX 2014

9 Tab. 6 In Österreich zugelassene Medikamente für die Therapie der VTE (Stand Juni 2014) Zugelassene Medikamente für die Therapie der VTE Medikament Handelsname Dosierung Route T 1/2 (h) Akkum. bei NI Zulassung 1) Heparine Bemiparin Ivorat IE/kg s.c TVT Dalteparin Fragmin IE/kg s.c TVT, PE IE/kg a Enoxaparin Lovenox 2 1 mg/kg s.c TVT, PE 1 1,5 mg/kg Nadroparin Fraxiparin 2 0,4 0,9 ml b s.c. 3,5 + TVT, PE UFH Diverse aptt 1,5 2,5 i.v. 1,5 2 TVT, PE 2) Heparinanaloga Danaparoid Orgaran IE s.c HIT 200 IE/h i.v. Fondaparinux Arixtra 1 7,5 mg c s.c TVT, PE 3) Vitamin K Antagonisten Acenocumarol Sintrom INR 2 3 p.o. 24 TVT, PE Phenprocumon Marcoumar INR 2 3 p.o. 130 TVT, PE 4) NOAK Rivaroxaban Xarelto 2 15 mg d1 21 p.o TVT, PE 1 20 mg ab d22 Dabigatran Pradaxa mg d p.o TVT, PE 5) Andere Alteplase Actilyse 100 mg/2 h i.v. 0,08 PE Argatroban Argatra 2 µg/kg/min i.v. 0,75 HIT Urokinase Urokinase 1 Mio IE/2 h i.v. 0,25 PE T 1/2 Halbwertszeit, Akkum. Akkumulation, NI Niereninsuffizienz, I.E. Internationale Einheit, s.c. subkutan, HIT Heparin induzierte Thrombozytopenie, TVT tiefe Venenthrombose, PE Pulmonalembolie, aptt aktivierte partielle Thromboplastinzeit, UFH unfraktioniertes Heparin, i.v. intravenös, h Stunde, INR international normalized ratio, p.o. per os, d Tage a maximal IE b Dosierung abhängig vom Körpergewicht c Bei Körpergewicht < 50 kg 1 5 mg, > 100 kg 1 10 mg d Nach initialer Therapie mit Heparin (CALISTO) Fondaparinux in prophylaktischer Dosierung (2,5 mg s.c. 1xtgl.) über 45 Tage empfohlen wird. Analog zur Beinvenenthrombose wird auch die Armvenenthrombose über mindesten 3 Monate behandelt, wobei hier wesentlich weniger Studiendaten vorliegen. Die derzeit in Österreich für die Therapie der VTE verfügbaren Präparate inklusive der empfohlenen Dosierung, der Halbwertszeit sowie der zu erwartenden Akkumulation bei Niereninsuffizienz sind in. Tab. 6 aufgelistet. Dabei ist zu beachten, dass nicht alle Arzneimittel für die Pulmonalembolie zugelassen sind, für weitere bestehen besondere Indikationen (Fibrinolyse, HIT). Die Wahl eines Medikaments wird in den meisten Fällen von mehreren Faktoren, wie zum Beispiel Erfahrungen mit der entsprechenden Substanz, Blutungsrisiko oder Nierenfunktion abhängen. Weitere Kriterien können die Notwendigkeit für ein Monitoring, die Applikationsart oder auch die potentielle Verfügbarkeit eines Antidots darstellen. Im Falle einer (auch anamnestisch gesicherten) HIT verbietet sich der Einsatz von Heparinen, sodass auf alternative Antikoagulantien (Argatroban, Danaparoid, bei nur anamnestisch erhebbarer HIT auch Fondaparinux) zurückgegriffen werden muss. Ein wichtiges Kriterium ist auch das Vorliegen einer höhergradigen Niereninsuffizienz. Dabei muss die Dosis zahlreicher Antikoagulantien (NMH, Fondaparinux, Dabigatran, Rivaroxaban) reduziert werden beziehungsweise sind Kontraindikationen zu beachten. Für die Erhaltungstherapie sind heute auch neue orale Antikoagulantien (NOAK, Rivaroxaban und Dabigatran) verfügbar. Weitere Therapiemaßnahmen Die früher für VTE Patienten verordnete Bettruhe ist weitgehend verlassen worden und zumindest für die TVT ist heute eine ambulante Therapie der Standard. Dabei sollte allerdings unbedingt auf eine adäquate Kompressionstherapie mittels Kurzzugkompressionsverband bzw. Kompressionsstrumpf der Klasse II zur Prophylaxe eines postthrombotischen Schadens großer Wert gelegt werden. Für eine optimale Wirksamkeit sollte die Kompression bei einer proximalen TVT über zwei Jahre nach dem TVT Ereignis fortgesetzt werden. Inwieweit eine ambulante Therapie der PE bei nied- 9

10 rigem Risikoprofil sicher ist, wird derzeit noch in Studien untersucht. Immobilisiert wird heute nur noch der hämodynamisch instabile Patient. Spezielle Patientengruppen Bei hämodynamisch instabilen Patienten mit PE ist eine Fibrinolysetherapie angezeigt. Patienten mit einer massiven PE mit hämodynamischer Beeinträchtigung (Hypotension, Schock) werden initial einer systemischen Fibrinolysetherapie zugeführt [14]. Invasive Therapiemaßnahmen wie eine kathetergesteuerte Lysetherapie oder eine chirurgische Thromb- oder Embolektomie sollten nur in ausgesuchten Fällen und in Zentren mit spezieller Erfahrung durchgeführt werden. Ob eine Fibrinolyse auch für Patienten mit einer PE mit intermediärem Risiko (echokardiographische und laborchemische Zeichen der Rechtsherzbelastung ohne hämodynamische Beeinträchtigung) unter Beachtung allfälliger Kontraindikationen angezeigt sind, wird derzeit noch in klinischen Studien untersucht. Bei diesen schweren Fällen einer VTE mit Behandlung der Patienten an der Intensivstation wird heute noch unfraktioniertes Heparin zur Anwendung kommen, welches den Vorteil einer raschen Steuerbarkeit und die Möglichkeit der kompletten Antagonisierung mittels Protamin aufweist. Abweichend von den oben angeführten Therapieschemata werden spezielle Patientengruppen behandelt. Bei Auftreten einer VTE bei einer aktiven Krebserkrankung wird zumeist nach dem in der CLOT-Studie verwendeten Schema behandelt. In dieser Studie wurden 672 Patienten mit Malignom und einer akuten VTE zu einer Therapie mit einem niedermolekularen Heparin (Dalteparin, volle Dosis im ersten Monat, dann Reduktion auf 75 %) versus einem Vitamin K Antagonisten (Warfarin) randomisiert und 6 Monate lang behandelt. Dabei erwies sich die Therapie mit dem NMH in Bezug auf das Wiederauftreten einer VTE bei vergleichbaren Blutungsraten als überlegen [15]. Bei bestehender Schwangerschaft ist die Gabe von oralen Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten, NOAK) kontraindiziert. Hier muss in jedem Fall auf die Heparine ausgewichen werden, wobei für die niedermolekularen Heparine umfangreiche Daten vorliegen, welche die Wirksamkeit und Sicherheit in der Schwangerschaft belegen. Eine Änderung der Standardtherapie ist auch im Falle einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ 2 (HIT-2) notwendig. Bei diesem seltenen Krankheitsbild kommt es 5 15 Tage nach Beginn einer Heparintherapie (etwa 10 mal häufiger unter unfraktioniertem Heparin verglichen mit NMH) zu einer meist mittelgradig ausgeprägten Thrombozytopenie (ca. 50 % vom Ausgangswert) und gleichzeitig zum Auftreten von neuen Thrombosen. Bei dieser durch Antikörper gegen Heparin und Plättchenfaktor 4 ausgelösten Erkrankung muss die Heparintherapie unverzüglich abgesetzt werden und eine Therapie mit alternativen Gerinnungshemmern (z. B. Danaparoid, Argatroban) begonnen werden. Bridging Bei der Notwendigkeit eines operativen oder interventionellen Eingriffes während der Therapie einer VTE wird im Falle der Vitamin K Antagonisten oft eine Unterbrechung und Überbrückung mit NMH durchgeführt werden. Wichtig ist im Vorfeld eine Abschätzung der Dringlichkeit des Eingriffes, des zu erwartenden Rezidivrisikos beim Pausieren der Antikoagulation sowie des mit dem Eingriff assoziierten Blutungsrisikos. Hier gilt, dass in den ersten drei Monaten möglichst auf nicht dringliche Eingriffe verzichtet werden sollte. Bei kleinen Eingriffen ohne wesentliche Blutungsgefahr (z. B. zahnärztliche und dermatologische Eingriffe, Endoskopien inklusive Routinebiopsien) ist eine Unterbrechung der Antikoagulation meist nicht erforderlich. Umgekehrt wird bei größeren Eingriffen mit erhöhter Blutungsgefahr die Therapie mit Vitamin K Antagonisten einige Tage zuvor abgesetzt werden müssen. In der peripoerativen Phase wird dann mit einem NMH in an die Blutungsgefahr angepasster Dosis überbrückt [16]. Bei Patienten welche mit NOAK eingestellt sind, ist aufgrund der kürzeren Halbwertszeit dieser Substanzen bei normaler Niereninsuffizienz meist nur ein kurzes Pausieren ohne Bridging mit NMH angezeigt. 10 Wien. Klin. Wochenschr. Educ XX 2014

11 Korrespondenzadresse Ao. Univ.-Prof. Dr. P. Marschang Universitätsklinik für Innere Medizin III Kardiologie und Angiologie Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35, 6020 Innsbruck, Österreich Interessenkonflikt. Bayer Vortrags- und Beratungstätigkeit ( ), Principal Investigator in klinischen Studien ( ), Boehringer Ingelheim Beratungstätigkeit (2013), Bristol-Myers-Squibb Principal Investigator in klinischen Studien ( ), Daiichi Sankyo Principal Investigator in klinischer Studie ( ), Pfizer Principal Investigator in klinischen Studien ( ), Sanofi-Aventis Vortragstätigkeit ( ). Weblinks Österreichische Gesellschaft für Internistische Angiologie Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung American College of Chest physicians European Society of Cardiology Literatur 1. Marschang P. Deep Vein Thrombosis of the Arms, In: Cheng G, Herausgeber. Deep Vein Thrombosis, InTech 2012, Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98: Rosendaal FR. Causes of venous thrombosis. In: Van Beek EJR, Büller H, Oudkerk M, Herausgeber. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Chichester: Wiley-Blackwell; 2009, Schellong SM. Diagnostik der venösen Thrombose und Lungenembolie. Internist. 2011;51: Gould MK, Garcia DA, Wren SM, et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 suppl):e227s. 6. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 suppl):e195s. 7. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, et al. Parenteral anticoagulants. 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e24S. 8. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363: EINSTEIN PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366: Kearon C, Akl, EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 suppl):e419s. 11. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361: Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369: Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369: Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism (ESC). Eur Heart J. 2008;29: Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349: Watzke H, Metzler H, Weltermann A, et al. Niedermolekulare Heparine zur Überbrückung der Pause von Vitamin-K-Antagonisten während interventioneller Eingriffe Expertenkonsensus. Wien Klin Wochenschr. 2013;125: