Neurologie Stroke Unit. Chur, 10. Juni Prophylaxe und Therapie von zerebrovaskulären Problemen Update Philippe Lyrer

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1 Neurologie Stroke Unit Chur, 10. Juni 2010 Prophylaxe und Therapie von zerebrovaskulären Problemen Update 2010 Philippe Lyrer

2 Überblick Erste Fragerunde Grundlagen in Kürze Neues in der Akuttherapie des Hirnschlages Neues in der Nachbehandlung Diskussion

3 Fragen 1: Welche Aussagen sind für den ischämischen Hirnschlag zutreffend? 1. Es gibt keine wirksame medikamentöse Therapie. 2. Die Nachbehandlung richtet sich nach der Ursache. 3. In 50% ist der Verlauf innerhalb 30 Tage fatal. 4. Blutdrucksenkung in der Nachsorge ist obsolet. 5. I.v.-Thrombolyse ist die Basis der Akuttherapie.

4 Gibt es Neues? In der Akutbehandlung des ischämischen Hirnschlages: Thrombolyse In der Nachbehandlung des Hirnschlages Kardiogene Embolien Antikoagulation Alternativen zur OAK Verbesserung der Herzfunktion Revaskularisation der grossen Hirnarterien

5 Akuter Hirnschlag: proximal ACM-Okklusion - 68 Jahre alt, Mittagsschlaf um 14h00, erwachts um 15h30 mit Zeichen des Hinrschlages; Apahsie, smhp CT & perfusion CT-angio: occlusion M1

6 Übersicht Behandlung der Akutphase (I) Ergreifen aller Massnahmen um Störungen der zerebralen Perfusion zu vermeiden (Flüssigkeit, Blutdruck, Rhythmus, ICP, Temperatur, Rheologie, etc.) Heparin: low dose zur Thromboseprophylaxe wenn nötig: Verhindern tiefer Venenthrombosen Heparin: full dose zur Verhinderung rezidivierender Thromboembolien arterieller / kardialer Genese, bei M.embolicus sofern zerebral keine KI Acetylsalicylsäuere mg p.os immer wenn keine KI und keine andere spezifische Therapie

7 Übersicht Behandlung der Akutphase (II) Kraniektomie bei Oedem HSG, bei malignem A.cerebri media-infarkt umstritten Neuroprotektiva - Studienprotokolle i.v. Lyse-Therapie: 0-3 Stunden hemisphärische Ischämie-Syndrome i.a. Lyse-Therapie: bis 0-6 Stunden: Okklusionen der A. basilaris i.a. Lyse-Therapie: bis 3-6 Stunden Okklusion der A. cerebri media, A. carotis interna

8 Effekt der i.v. Thrombolyse EP: Tod oder Pflegebedürftigkeit am Ende der Beobachtungszeit OR = 0.80 Lit.:Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003

9 Thrombolysetherapie (i.v. rtpa) in Stroke Units SITS- MOST Register Risk and outcome from 6,483 patients of the SITS-Most treated with iv-rtpa within a 3 hour time window 1 1: Wahlgren N et al.: Lancet (2007) 369:275-82

10 Time is brain Kombinierte Analyse NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS adjustierte odds ratio* OR 2.8** OR 1.5* Zeit bis zum Behandlungsbeginn [min] OR 1.4* NNT~4 NNT~9 NNT~21 1.5h 3h 4.5h OR 1.2 6h *günstiges Outcome: mrs 0-1, Barthel Index , NIHSS 0-1 Tag 90, adjustierte odds ratio mit 95 % Konfindenz-Intervall, n=2775 Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411):

11 Effekt der getroffenen Massnahmen in Akutphase Wahrscheinlichkeit eines ungünstigen Verlaufes Akut Aspirin Aufnahme Stroke unit Odds Ratio p= p= h i.v. rtpa 0-6h i.a. Thrombolyse bei MCA-Okklusion Hemikraniektomie bei Oedem, <60J p< p= p< Therapie besser Placebo besser Aspirin : Sandercock Cochrane 2005; Stroke Units: Cochrane 2006; IV rtpa: Wardlaw Cochrane 2008 (mostly mrs 0-1); IA-thrombolysis: Saver Stroke 2007 (outcome: mrs 0-2); Hemicraniectomy: Vahedi Lancet Neurol 2007 (mrs 0-3 at 12m)

12 Jährliche IV und IA-Thrombolysen für Stroke am USB iv und ia-thrombolysen für Hirnschlagpatienten 100 v.a. letzte 6 M 80 Anzahl Jahr

13 i.v.-thrombolyse mit rt-pa (Alteplase) > 3 Stunden?

14 ECASS-3: iv Thrombolyse h nach Symptombeginn ECASS3,

15 Zukunft der Revaskularisation bei akutem Stroke gesamtes Armentarium verfügbar individuell angepasst einsetzbar IV-Thromboyse Standard bis 4.5h IV-Thrombolyse 4.5-6h,-9h (IST-3Swiss, DIAS-C) IA-Thrombolyse bei proximaler Okklusion von grossen intrakraniellen Hirnarterien (ACI, ACM,AB) IV&IA-Bridging-Thrombolysen Mechanisch-interventionelle Lysen (Thrombus fraktionierung oder Aspiration)

16 Fragen 2: Beim akuten Hirnschlag gilt (mehrere Antworten richtig): 1. Eile mit Weile, man kann doch nichts machen 2. Bis 4.5 Stunden nach Symptombeginn ist eine wirksame Akutherapie möglich. 3. Die i.v.-thrombolyse hat sich als wirksame Therapie der ischämischen Hirninfarktes durchgesetzt. 4. Patienten sollen noch vor der Thrombolyse ASS erhalten. 5. Keine Lysetherapie ohne MRI

17 Aetiologie zerebraler ischämischer Hirninfarkte Zerebrale Mikroangiopathie Atherosklerose grosser Arterien: >50% Stenose (Embolus/Thrombose) kardiogene Embolie: hohes / mässiges Risiko andere definierte Ursache unbestimmte Ätiologie a) >1 definierte Ursache b) Untersuchungen negativ c) unvollständige Untersuchung Lit.:HP Adams, Stroke 1993;24:35-41; Graphik: Mumenthaler, Mattle, Thieme 2002

18 Relative Wirksamkeit von Tc-Hemmern und OAK nach TIA/ Hirnsschlag variabler Effekt! Guidelines for Management of Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack 2008 Cerebrovasc Dis 2008;25:

19 OAK und rezidivfreies Überleben bei Vorhofflimmern 100% 80% Antikoagulation Aspirin Primäre Outcomes Ereignisse 17%/J 8%/J Schlaganfälle 12%/J 4%/J 60% Placebo 1 J 2 J 3 J Lit.: EAFT Study Group, Lancet 1993;342:

20 OAK und rezidivfreies Überleben bei Vorhofflimmern 100% 80% 60% Probleme der OAK: Langsamer Wirkungseintritt Interaktionen (Medi, Diät) Antikoagulation Aspirin Enges therap. Fenster (INR 2-3 Placebo Engmaschiges Monitoring (Labor) Effekt individuell unbestimmt 1 J 2 J 3 J Lit.: EAFT Study Group, Lancet 1993;342: Primäre Outcomes Ereignisse 17%/J 8%/J Schlaganfälle 12%/J 4%/J

21 Fragen 3: Welche Aussagen über die Nachbehandlung des Hirnschlages sind falsch: 1. Eine Nachbhandlung ist unnötig. 2. Die Kombination on Tc-Aggregationshemmern, BD- und Cholesteringsenkern bilden die Grundlage. 3. Orale Antikoagulation ist kontraindiziert. 4. Aspirin allein hat ausgedient. 5. Ein Statin soll auch bei normalem Cholesterin eingesetzt werden.

22 ACTIVE W: Orale Antikoagulation ist einer Tc-Aggregationshemmer- Kombination überlegen! Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events - Warfarin Einschlusskriterien : dokumentiertes VHF + mind 1 RF für Hirnschlag: Alter >75, Hypertonie, LVEF <45%, PAVK, D.mell (55-74j.), Anamnese mit Stroke, TIA -30% p= % p=0.005 Primary outcome: composite endpoint of stroke, non-cns systemic embolus, MI or vascular death Studie gestoppt nach medianem Verlauf 1.28 Jahre ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators Lancet 2006;367: (Primary outcome+major bleed)

23 ACTIVE A: wenn OAK kontraindiziert oder unerwünscht ist, ist eine Tc- Aggregationshemmer Kombination einer Monotherapie mit ASS überlegen Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events - Aspirin Einschlusskriterien: dokumentiertes VHF + mind 1 RF für Hirnschlag: Alter >75, Hypertonie, LVEF <45%, PAVK, D.mell (55-74j.), Anamnese mit Stroke, TIA Ablehnung der OAK durch Pat., oder KI RR -28% p<0.001 RR -3% p=0.69 Primary outcome: composite endpoint of stroke, non-cns systemic embolus, MI or vascular death Signifikante Hirnschlagrisikoreduktion für Kombinationtherapie nach median 3.6Jahre Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;360:

24 RE-LY Studie, Protokoll (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy) Atrial fibrillation with 1 risk factor Absence of contraindications CH 3 R H 3 C O O N N O N N Dabigatran N H 2 NH N O etexilat O CH 3 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR ) N=6000 Dabigatran etexilate 110 mg bid N=6000 Dabigatran etexilate 150 mg bid N=6000 Primary objective: To establish the non-inferiority of dabigatran etexilate to warfarin Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and mean of 2 years of follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157: Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa

25 RE-LY: Endpunkt Zeit bis zum ersten Hirnschlag oder systemische Thromboembolie 0.05 Cumulative hazard rates RR 0.91 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) Warfarin (n=6022) Dabigatran etexilate 110 mg (n=6022) Dabigatran etexilate 150 mg (n=6076) RRR 34% RR 0.66 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) 0.0 Years RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th DOI /NEJMoa

26 ATHENA: Dronedarone 2x 400mg/d: Post-hoc analyse: Hirnschlag bei Pat. mit VHF und hohem kardiovaskulären- oder Stroke Risiko 5 Placebo on top of standard therapy* Dronedarone (DR) on top of standard therapy Cumulative Incidence (%) *Standard th.: B-Blocker, Ca-antag., Digoxin, Statin Sartane ACE-Hemmer Antithrombotica Patients at risk: HR= 0.66 p= Placebo 2,327 2,275 2,220 1, DR 400mg bid 2,301 2,266 2,223 1, % RR reduction On top of standard antithrombotic therapy Months Connolly SJ, presented at the ESC 2008: Circulation2009;120: (accessed 11/06/09)

27 NNT um einen Hirnschlag pro Jahr mittels Karotisthrombendarterektomie zu vermeiden NASCET Guidelines for Management of Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack 2008 Cerebrovasc Dis 2008;25:

28 Karotisbifurkation: Dilatation und Stenteinlage

29 Meta-Analyse: Stenting versus Endarterektomie bei symptomatischer Karotisstenose Schlaganfall oder Tod innerhalb von 30 Tagen nach Behandlung L.Bonati, J.Ederle et al., courtesy of Carotid stenting trialists collaboration, nicht publiziert

30 ICSS: Sekundäre Endpunkte innerhalb 120 Tage nach Randomisierung Stenting (n = 853) N Ereignisse (%) TEA (n = 857) N Ereignisse (%) Absolute Risikodifferen z (95% CI) P log rank Schlaganfall 65 (7.7%) 34 (4.0%) 3.6% (1.4, 5.9) Tod 19 (2.3%) 7 (0.8%) 1.4% (0.3, 2.6) Schlaganfall oder Tod 72 (8.5%) 39 (4.6%) 3.9% (1.5, 6.2) Behindernder Schlaganfall oder Tod 34 (4.0%) 26 (3.1%) 0.9% (-0.8, 2.7) Ederle J. et al, ICSS-Investigators, submitted 0.28

31 Results ICSS MRI substudy Primary outcome measure: DWI lesions N patients (%) CAS (n=124) CEA (n=107) Adjusted OR (95% CI), p Positive DWI post-procedure 62 (50%) 18 (17%) 5 21 ( ), p<0 001 *Associated ischaemic events Hemispheric stroke 8 3 Retinal infarct 1 0 TIA 0 0 None *among patients with early ischaemia, occurring between initiation of treatment and post-treatment scan. (L.Bonati et al., submitted)

32 Frage 4: Für die spezifischen Indikationen zur Nachbehandlung nach Hirnschlag gilt: 1. Die Aetiologie spielt keine Rolle 2. Stenting ist möglich, allerdings ist das periprozedurale Risiko höher als bei der Thrombendarterektomie. 3. Für symptomatische Risikopatienten ist die Dilatationtion der Karotisstenose der Operation vorzuziehen. 4. Orale Antikoagulation ist immer erste Wahl 5. Thrombinhemmer sind keine Alternative zu den Coumarinen.

33 Es gibt auch negative Studienresultate.. In der Akutbehandlung des ischämischen Hirnschlages: Zytoprotektiva neu: geplant MACSI (DB-99, Ca 2+ -Chelator) In der Nachbehandlung des Hirnschlages Arteriosklerose der Hirnarterien Terrutroban (PERFORM) Verringerung der Risikofaktoren Rimonabant (CRESCENDO)

34 Fragen 5: Für die Nachsorge des akuten ischämischen Hirnschlages gelten folgende Aussagen: 1. Die Karotisendarterektomie wird durch die PTA abgelöst. 2. Orale Thrombinhemmer werden die Nachbehandlung bei VHF erleichtern. 3. Die Herzfunktion ist unbedeutend. 4. Die Kombination Clopidogrel/ASS ist in Ausnahmen möglich. 5. Nach I.v.-Thrombolyse sind TC-Aggregationshemmer kontraindiziert.

35 Zusammenfassung Akuter Stroke: rasche Einweisung entscheidend 144 zur Thrombolyse Erweiterung der Lyse Indikationen mit Alteplase (rt-pa) Zeit bis 4.5h, in Studien bis 9h Substanz (Desmoteplase), Applikationsweg, Ultraschall, mechanische Prozeduren Orale Antikaoagulation bei VHF könnte ersetzt werden durch Thrombinhemmer z.b. Dabigatran (PRADAXA ) Faktor Xa-Hemmer z.b. Rivaroxaban (Xarelto ) Verbessern der Herzfunktion z.b. Dronedarone (Multaq ) Wenn orale Antikoagulation bei VHF nicht möglich: Tc-Hemmer Kombination verwenden (ASS plus CG) Dilatation/Stent der chirurgischen Thrombendarterektomie nicht überlegen, aber individuell als valable Alternative zu prüfen Einzeldaten-Metananalyse abwarten Dank an das Stroke Team L.Achtnichts, M.Amort, L.Bonati, A.Burow, S.Engelter, F.Fluri, S.Papa

36 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!!!