Vorhofflimmern. AGENDA Epidemiologie und Risikoscores. Medikamentöse + Interventionelle Therapie Vorhofsohrverschluss

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1 Vorhofflimmern AGENDA Epidemiologie und Risikoscores Antikoagulation Medikamentöse + Interventionelle Therapie Vorhofsohrverschluss A. Linka T. Lehmann H. Stöckel K. Weber Lehmann Thomas Dr. med. FMH Innere Medizin/ Hämatologie FAMH Hämatologie LA Zentrum für Labormedizin Kantonsspital 9001 St. Gallen Thomas.lehmann@zlmsg.ch Weber Klaus Dr. med. FMH Innere Medizin/Kardiologie LA Kardiologie Interventionelle Kardiologie/ Ambulante Herzrehabilitation Kantonsspital 8404 Winterthur klaus.weber@ksw.ch Stöckel Holger Dr. med. FMH Innere Medizin/Kardiologie LA Kardiologie Spez. Rhythmologie Kantonsspital 8401 Winterthur Holger.stoeckel@ksw.ch Linka André Prof. Dr. med. Chefarzt Kardiologie Kantonsspital 8401 Winterthur andre.linka@ksw.ch

2 Symposium Rhythmusstörungen II Februar 2015 Teil I 11. Juni 2015 Teil II Departement Medizin Kantonsspital Winterthur

3 Personelles Ärztliches Team (7) CA: LA: AA: Prof. Dr. med. André Linka Prof. Dr. med. Jürgen Frielingsdorf PD Dr. med. Thomas Fischer Dr. med. Klaus Weber Dr. med. Holger Stöckel ab Rotationsstelle DIM ambulante Herzrehabilitation (½ Jahr) Ausbildungsstelle für Facharzt Kardiologie (2 Jahre) Nichtärztliches Team (14.7) Leitung Stellen Hr. Josef Sillaber, Frau Susanna Bracher, Catherine Batt Pflegefachfrauen 9.5 Stellen MTRA 1.0 Stellen MPA 1.2 Stellen Sekretariat 3 Stellen 3

4 Kardiologie Meilensteine Interventionell Rhythmologie ab Sommer 2015 (GD Kt. ZH) Bau zweites Herzkatheter- und Elektrophysiologielabor Verschluss offenes Foramen ovale 2015 (GD Kt. ZH) 4

5 Kardiologie Meilensteine 5

6 Vorhofflimmern 6

7 Vorhofflimmern Definition 7 Kirchhof P. et al. Europace. 2007;9: Outcome parameters for trials in atrial fibrillation recommendations from a consensus conference

8 Vorhofflimmern Definition Vorhofflimmern ist eine total arrhythmische atriale (Tachy-) Arrhythmie von über 30 Sekunden Dauer Keine P-Wellen nachweisbar, oft besteht ein unregelmäßiges Flimmern der Grundlinie Oberflächen-EKG zeigt irreguläre RR-Intervalle (=Arrhythmia absoluta) ohne repetitives Muster Abkürzungen: VHF, VHFli, AF, Afib 8 Kirchhof P. et al. Europace. 2007;9: Outcome parameters for trials in atrial fibrillation recommendations from a consensus conference

9 DD Vorhofflattern typisch = rechtsatrial 9

10 Vorhofflimmern Entstehung Vorhofflimmern: Linker Vorhof Vorhofflattern (typisch): Rechter Vorhof Vorhofflattern (atypisch): Vorhof Links - Rechts 10

11 Klinische Ereignisse bei VHF 1. Tod Todesrate verdoppelt sich 2. Hirnschlag, inkl. Blutungen Hirnschlag Risiko und Schweregrad erhöht 3. Hospitalisationen sind häufig bei VHF 4. Lebensqualität und Grosse Variabilität Leistungsfähigkeit Kein Effekt bis ausgeprägte Reduktion (Palpitationen) 5. LV-Funktion Grosse Variabilität keine Änderung bis schwere Herzinsuffizienz 11

12 Erhöhte Mortalität Anzahl Tote während Follow up (%) VHF kein VHF VHF kein VHF Jahre Follow up 12 Benjamin EJ et al. Circulation 1998;98:946 52

13 Erhöhte Mortalität Anzahl Tote während Follow up (%) VHF kein VHF VHF kein VHF Odds ratio für Tod Adjustierte odds ratio Jahre Follow up 0 Männer Frauen 95% Cl Benjamin EJ et al. Circulation 1998;98:946 52

14 Prävalenz - Geschlecht und Alter Prävalenz (%) 12 Frauen 10 Männer < >85 Jahre (Alter) Nr. Frauen Männer Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-5

15 Prävalenz Hochrechnung in USA Anzahl Menschen mit VHF (Mio) Jahr 15 Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-5

16 Prädisponierende Faktoren Anzahl Patienten (%) Hypertonie KHK CMP Angina PAVK Herzinsuff. Arthritis Depression / Angst Diabetes GI Probleme 16 Market Certitude, LLC Atrial Fibrillation Patient Record Study July 2002

17 Verlauf über Lebenszeit Structural abnormalities 17

18 Häufigkeit im Spital Entlassungsdiagnose Rhythmusstörung: 1/3 der Patienten VHF 6% VES 4% VHFla 9% SSS 8% RZL-Strg 6% PSVT 18% Unspecified 34% VHF 3% SCD 10% VT 18 Baily D. J Am Coll Cardiol. 1992;19(3):41A. 2% VF

19 Vorhofflimmern - Ziele 1. Diagnose 2. Prävention thromboembolischer Ereignisse 3. Optimale Behandlung von kardiovaskulären Begleiterkrankungen 4. Reduktion der Symptome 5. Rhythmus- vs. Frequenzkontrolle Symposium Vorhofflimmern 19

20 Vorhofflimmern: Nomenklatur <7 Tage Therapeutischer Entscheid 20

21 Diagnose und initiales Management Dokumentation mittels Pulspalpation und EKG Bei V.a. VHF soll versucht werden dies mittels EKG zu dokumentieren Quantifizierung der Symptome mittels Score, z.b. EHRA Score Ausführliche (arrhythmiespezifische) Anamnese und körperliche Untersuchung Grundsätzlich benötigt jeder Patient eine Echokardiographie Patienten unter AA-Behandlung benötigen im Verlauf regelmässige EKG-Kontrollen 21

22 Symptome bei VHF (EHRA score) European Heart Rhythm Association 22

23 Vorhofflimmern: Komplikationen 23

24 Vorhofflimmern: Komplikationen 24

25 Risikofaktoren für Stroke und Embolie AF = Vorhofflimmern, EF = Ejectionsfraction 25

26 CHADS 2 Score und Stroke Rate Cardiac Failure, Hypertension, Age (>75), Diabetes, Stroke OAK 1 OAK (möglichst kein Aspirin) 0 Nichts (oder Aspirin)

27 CHA 2 DS 2 -VASc Scoring System * St.n. MI PAVK Plaque in Aorta 27

28 CHADS 2 CHA 2 DS 2 -VASc 28

29 CHA 2 DS 2 -VASc Scoring System 29 * St.n. MI 2 OAK PAVK Plaque in Aorta 1 OAK (oder Aspirin) (OAK immer besser) 0 Nichts (oder Aspirin)

30 OAK Keine Behandlung ohne Risiko (Blutung) Einschätzung des Blutungsrisikos Intrazerebrale Blutung ca % Risiko wenn INR > Blutungsrisiko OAK ~ Aspirin, v.a bei Älteren Sturzgefahr wahrscheinlich niedriger als angenommen Risiko für intrakranielle Blutung: Es braucht geschätzte 300 Stürze/Jahr um den Benefit einer OAK zu vermindern HASBLED* Risikoscore 30

31 HAS-BLED Blutungsrisiko Score, resp. >75 Nierenfunktion: Dialyse, Kreatinin > 200 umol/l, KrCl <50 ml/min Leberfunktion: Bekannte, chronische Lebererkrankung (Bili x 2, GOT/GPT x 3) Blutung: Blutungsanamnese, Anämie, etc. Labile INR: Unstabile/ hohe INR, <60% zwischen 2-3 Drugs/Alcohol: Aspirin, NSAIR, <20 E C 2 /Woche 31 Lip et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:173 80)

32 HAS-BLED Blutungsrisiko Score, resp. >75 New: + Diabetes and Heart Failure Nierenfunktion: Dialyse, Kreatinin > 200 umol/l, KrCl <50 ml/min Leberfunktion: Bekannte, chronische Lebererkrankung (Bili x 2, GOT/GPT x 3) Blutung: Blutungsanamnese, Anämie, etc. Labile INR: Unstabile/ hohe INR, <60% zwischen 2-3 Drugs/Alcohol: Aspirin, NSAIR, <20 E C 2 /Woche 32 Lip et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:173 80)

33 OAK bei VHF Zusammenfassung CHADS 2 -Score als einfache, initiale Beurteilung 2: OAK mit Ziel-INR : CHA 2 DS 2 -VASc Score 33

34 OAK bei VHF Zusammenfassung CHADS 2 -Score als einfache, initiale Beurteilung 2: OAK mit Ziel-INR : CHA 2 DS 2 -VASc Score Kardioversion (medikamentös, elektrisch) prinzipiell immer VHF > 48 Stunden immer OAK INR > 2.0 oder NOAK > 3-4 Wochen oder TEE Nach Konversion 4 Wochen mit Risikofaktoren unbeschränkt VHF < 48 Stunden EKV + OAK (parallel) CAVE: asymptomatisches VHF 34

35 OAK 35

36 36

37 Back Up 37

38 Natural History Antikoagulation Erstdokumentation Frequenzkontrolle Antiarrhythmika Ablation Kardioversion stumm VHF paroxysmal persistierend Lange persistierend Permanent 38

39 Vorhofflimmern natural history 39

40 HAS-BLED Blutungsrisiko Score 40 Lip et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:173 80)

41 Paroxysmales VHF Trigger = Pulmonalvenen 41

42 Paroxysmales VHF Trigger in Lungevenen 42 Haissaguerre et al. N Neg J Med 1998;339:659

43 Demographie und Altersverteilung USA Gesamtbevölkerung x 1000 Bevölkerung mit VHF x ,000 20,000 U.S. Bevölkerung Bevölkerung mit VHF , < >95 0 Alter (Jahre) 43 Adaptiert von Feinberg WM. Arch Intern Med. 1995;155:

44 Die immer buntere Welt der Antikoagulation Winterthur, Juni 2015 Thomas Lehmann, LA Hämatologie, ZLM St. Gallen

45 Vit. K Antagonisten

46 Wirkungsweise * nicht/minim aktivierbarer Gerinnungsfaktor Inaktives Prozymogen * CO2 Vitamin K- abhängige Carboxylase Carboxyliertes Prozymogen # # normal aktivierbarer Gerinnungsfaktor O2 Vit. KH2 Vit. K Epoxid Coumarin Vit. K1 Vit. K1

47 Verlauf von FVII, FII und Quick (%) nach "kompletter" Blockade der γ - Carboxylierung durch Coumarin F. II F. VII Quick

48 Neudiagnose Vfli- Antithrombotische Therapie (GARFIELD registry) Type of antithrombotic therapy according to CHADS 2 scores in patients newly diagnosed with AF from the GARFIELD registry (19 countries, N=10 607) AP, antiplatelet (74% of patients received aspirin); VKA, vitamin K antagonist; NOAC, novel oral anticoagulant (factor Xa inhibitors and direct thrombin inhibitor) Kakkar et al PLoS ONE 2013; 8(5): e6347

49 Venous thromboembolism (VTE) is a major healthcare concern Annual number of deaths Annual mortality in Europe (25 member-state countries) VTE-related deaths Breast cancer Prostate cancer Transport accidents AIDS Adapted from Cohen et al. Thromb Haemost 2007;98:756-64

50 Extended phase/secondary prevention strategy with standard of care VTE recurrences following anticoagulation cessation 1 15 Unprovoked VTE 12 Probability of VTE (%) according to circumstances HR = 0.55 ( ) p<0.01 Provoked VTE temporary risk factors Months Extended treatment with NOACs: maintenance or reduced dose? 1. Boutitie et al. Br Med J 2011;342: Castellucci et al. Br Med J 2013;347.online

51 DOACs

52 DOAC- Angriffspunkte Xll Xl lx TF Faktor Xa Am Knotenpunkt des extrinsichen und intrinischen Aktivierungsweg der Koagulationskaskade VIIIa Xa Va IIa I Fibrin Clot VII Direkte FXa-Inhibitoren Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Direkte Thrombin-Inhibitoren Dabigatran Einzigen bekannten Funktionen sind Koagulation und Inflammation Stelle der grössten Verstärkung in der Gerinnungskaskade Kein bekannter rebound nach Stopp der Therapie Hemmung unterbindet Thrombinbildung jedoch nicht Thrombinaktivität Adapted from Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl 1): Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:

53 DOAC Wirksamkeit vs. Warfarin RELY ROCKET-AF ARISTOTLE Averroes Engage AF-TIMI48 Hokusai-VTE Amplify, Amplify-Ext Einstein-DVT, -PE Recover

54 DOAC- akute venöse Thromboembolie Recurrent VTE or VTE-related death Major bleeding Major or CRNM bleeding Apixaban AMPLIFY 1 RR 0.84 ( ) P value for non-inferiority <0.001 RR 0.31 ( ) P value <0.001 for superiority RR 0.44 ( ) P value <0.001 Dabigatran RE-COVER 2 HR 1.10 ( ) <0.001 HR 0.82 ( ) not reported HR 0.63 ( ) <0.002 Dabigatran RE-COVER II 3 HR 1.08 ( ) <0.001 HR 0.69 ( ) not reported HR 0.62 ( ) Not reported Edoxaban HOKUSAI-VTE 4 HR 0.89 ( ) <0.001 HR 0.84 ( ) 0.35 HR 0.81 ( ) for superiority Rivaroxaban EINSTEIN-DVT 5 HR 0.68 ( ) <0.001 HR 0.65 ( ) 0.21 HR 0.97 ( ) 0.77 Rivaroxaban EINSTEIN-PE 6 HR 1.12 ( ) HR 0.49 ( ) HR 0.90 ( ) 0.23 NOAC better Comp. better NOAC better Comp. better NOAC better Comp. better Head-to-head studies do not exist, therefore comparisons between agents cannot be made RR, relative risk; HR, hazard ratio; CRNM, clinically relevant non-major; comp, comparator 1. Agnelli et al. N Engl J Med 2013;369: Schulman et al. N Engl J Med 2009;361: ; 3. Schulman et al. Circulation 2014;129:764-72; 4. Büller et al. N Engl J Med 2013;369: ; 5. Bauersachs et al. N Engl J Med 2010;363: Büller et al. N Engl J Med. 2012;366:

55 Übersicht zu EINSTEIN, AMPLIFY, HOKUSAI und RE-COVER Studie Wirkstoff Wirksamkeit und Sicherheit gegen NHM/VKA symptomatisch rezidivierende VTE schwere Blutungen klinischer Nettonutzen # EINSTEIN, gepoolt AMPLIFY HOKUSAI Rivaroxaban 15 mg 2x tgl. für 21 Tage gefolgt von 20 mg 1x tgl. Apixaban 10 mg 2x tgl. für 7 Tage gefolgt von 5 mg 2x tgl. NMH/Edoxaban ## 60 mg 1x tgl.* nicht unterlegen überlegen überlegen nicht unterlegen überlegen überlegen nicht unterlegen nicht unterlegen nicht unterlegen RE-COVER, gepoolt NMH/Dabigatran 150 mg 2x tgl. nicht unterlegen nicht unterlegen nicht unterlegen Rivaroxaban und Apixaban zeigten einen signifikant besseren klinischen Nettonutzen zur Behandlung von VTE. # klinischer Nettonutzen = Summe aus symptomatisch rezidivierender VTE und schweren Blutungen ## Edoxaban ist in der Schweiz zur Behandlung einer TVT oder LE nicht zugelassen. * fragile Patienten erhielten 30 mg OD. Fragile Patienten = CrCl oder Körpergewicht 60 kg oder Komedikation mit einem starken P-gp Inhibitor Behandlung der venösen Thromboembolie Prins MH. Thrombosis J Agnelli G, et al. NEJM The Hokusai-VTE Investigators. NEJM Schulman S, et al. Circulation Kakkos SK. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014.

56 NOAC- verlängerte VTE-Prophylaxe Recurrent VTE or VTE-related death Major bleeding Major or CRNM bleeding Dose P value for superiority P value P value Apixaban AMPLIFY-EXT 1 Rivaroxaban EINSTEIN- Extension mg twice-daily 5 mg twice-daily 20 mg once-daily RR 0.33 ( ) RR 0.36 ( ) HR 0.08 ( ) <0.001 <0.001 <0.001 RR 0.49 ( ) RR 0.25 ( ) Not estimable* Not reported Not reported RR 1.20 ( ) RR 1.62 ( ) HR 2.92 ( ) Not reported Not reported Dabigatran RE-SONATE mg twice-daily HR 0.18 ( ) <0.001 Not estimable * HR 5.19 ( ) <0.001 NOAC better Placebo better NOAC better NOAC better Placebo better * Odds ratio not calculable due to no events in the placebo arm Head-to-head studies do not exist, therefore comparisons between agents cannot be made Placebo better HR, hazard ratio; RR, risk reduction; CI, confidence interval; NOAC, novel oral anticoagulant; CRNM, clinically relevant non-major 1. Agnelli et al. N Engl J Med 2013;368: Bauersachs et al. N Engl J Med 2010;363: Schulman et al. N Engl J Med 2013;368:709-18

57 Phase III AF trials: ITT efficacy RE-LY: 110 mg BID RE-LY: 150 mg BID Dabigatran ROCKET-AF: 20 mg QD Rivaroxaban ARISTOTLE: 5 mg BID Relative Hazard Ratio (95% CI) Non-inferior Superior Non-inferior Superior Apixaban ENGAGE-AF: 30 mg QD ENGAGE-AF: 60 mg QD Edoxaban Non-inferior Non-inferior Favors NOAC Favors warfarin 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Patel et al. N Engl J Med 2011;365: Granger et al. N Engl J Med 2011;365: ; 4. Giugliano et al. N Engl J Med 2013

58 Übersicht zu den 4 grossen DOAC-Studien ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE und RE-LY Studie Wirkstoff Wirksamkeit gegen Warfarin ROCKET AF 1 ARISTOTLE 3 ENGAGE AF 4 ENGAGE AF 4 Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. Apixaban 5 mg 2x tgl. Edoxaban 30 mg 1x tgl. Edoxaban 60 mg 1x tgl. Schlaganfall und SE überlegen Sicherheit gegen Warfarin schwere Blutungen # nicht unterlegen intrakranielle Blutungen überlegen tödliche Blutungen überlegen Tod jeglicher Ursache nicht unterlegen überlegen überlegen überlegen keine Daten überlegen nichtunterlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen nicht unterlegen RE-LY 2 Dabigatran 110 mg 2x tgl. Dabigatran 150 mg 2x tgl. nichtunterlegen überlegen überlegen überlegen** überlegen nicht unterlegen überlegen überlegen** nicht unterlegen nicht unterlegen # unterschiedliche Definition der schweren Blutungen in den verschiedenen Studien ** lebensbedrohliche Blutungen Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern 1. Patel MR. NEJM Connolly SJ. NEJM Granger CB. NEJM Giugliano RP. NEJM 2013.

59 Fall 1 78-jähriger Patient, VHF, Antikoagulation mit Dabigatran etexilat 2x110mg/d Diskushernienoperation geplant. Procedere? Bridging? Bestimmung von Gerinnungsparameter oder Spiegelbestimmung?

60 DOAC s- Pharmakologie Dabigatran 1 Rivaroxaban 1,2 Apixaban 1,3 Edoxaban 4-8 Target IIa (thrombin) Xa Xa Xa Hours to C max CYP metabolism None 32% Minimal <4% Bioavailability 6% 80% 60% 62% Protein binding 35% 93% 87% 50% Half-life h 7-11 h 8-15 h h Renal elimination 80%* 33% # 25% # 35% # Dose (mg) 150/110 bid 20/15mg od 5/2.5mg bid 60/30mg od * Of absorbed substance # Of given substance 1. Eriksson et al. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22; 2. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2011; 3. ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK; 4. Ruff et al. Hot Topics in Cardiology 2009;18:1-32; 5. Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; 6. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50: ; 7. Ansell. Thromb Haemost 2012;107: ; 8. Gonzalez-Quesada & Giugliano. Am J Cardiovasc Drugs 2014;14:

61 Zeitlicher Verlauf der Wirkstoffspiegel Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Apixaban 2x täglich Die Darstellung soll die Veränderungen der Hämostaseparameter im 24-Stunden-Verlauf vergegenwärtigen. Dabigatran 110 mg 2 tgl., Rivaroxaban 20 mg 1 tgl, Apixaban 5 mg 2 tgl. Modifiziert nach Nagler M & Wuillemin WA, Labordignostik neuer Antikoagulantien Einfluss auf Hämostaseparameter und Monitoring. Therapeutische Umschau 2012:69(11)

62 Peripoperatives Management Ohne zusätzliches Blutungsrisiko Mit zusätzlichem Blutungsrisiko Dabigatran pdf

63 DOACs und Gerinnungsparameter

64 Rivaroxaban und Quick Bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r=0.98) beeinflusst andere Reagenzien führen zu anderen Veränderungen des Quick bei gleicher Rivaroxabankonzentration Kubitza 2005, Samama 2010

65 Rivaroxaban und Quick Flache Steigung um PT zu verdoppeln wird ein RXA-Spiegel von >0.3 ug/ml benötigt Therapeutischer Bereich liegt bei <0.3ug/ml (<300mg/l) Beurteilbarkeit des RXA-Spiegels durch PT ist eingeschränkt Samama 2010

66 Anti-FXa Aktivität zeigt eine lineare Beziehung zur Apixaban Plasmakonz. The anti-factor Xa chromogenic assay (Diagnostica Stago Rotachrom Heparin) may be suitable for assaying apixaban in plasma if necessary 900 Anti-Xa (apixaban unit) (ng/ml) r 2 = Apixaban plasma concentration (ng/ml) 1,136 samples from 348 patients with acute symptomatic DVT in a Phase II apixaban clinical trial. Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:

67 Dabigatran und aptt aptt-werte in Abhängigkeit der Dabigatran-Konzentration (van Ryn 2010) aptt nimmt mit höheren Spiegeln zu, da Kurve abflacht, ist bei höheren Spiegeln keiner verwertbare Korrelation gegeben eignet sich nicht zur Abschätzung der Gerinnungshemmung

68 Fall 2 Patientin 62-jährig, neudiagnostiziertes VHF CHA 2 DS 2- VASc 4 Punkte Kreatininclearance 35ml/min Procedere DOAC möglich- alle oder nur einzelne? Oder doch Marcoumar?

69 DOAC s- Pharmakologie Dabigatran 1 Rivaroxaban 1,2 Apixaban 1,3 Edoxaban 4-8 Target IIa (thrombin) Xa Xa Xa Hours to C max CYP metabolism None 32% Minimal <4% Bioavailability 6% 80% 60% 62% Protein binding 35% 93% 87% 50% Half-life h 7-11 h 8-15 h h Renal elimination 80%* 33% # 25% # 35% # Dose (mg) 150/110 bid 20/15mg od 5/2.5mg bid 60/30mg od * Of absorbed substance # Of given substance 1. Eriksson et al. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22; 2. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2011; 3. ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK; 4. Ruff et al. Hot Topics in Cardiology 2009;18:1-32; 5. Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; 6. Ogata et al. J Clin Pharmacol 2010;50: ; 7. Ansell. Thromb Haemost 2012;107: ; 8. Gonzalez-Quesada & Giugliano. Am J Cardiovasc Drugs 2014;14:

70 NOAC s und Niereninsuffizienz Dabigatran CrCl 30-50ml/min: 110mg 2x/d Apixaban Reduktion 5 auf 2.5mg falls 2 Punkte aus Alter >80 Jahre, Gewicht <60, Kreatinin > 133umol/l Bei CrCl <15ml/min Verwendung nicht empfohlen Edoxaban Reduktion auf 30mg bei CrCl 15-50ml/min, Gewicht <60, P-gp Inhibitor

71 NOAC s und Niereninsuffizienz Rivaroxaban Crea Cleara ml/min Vorhofflimmern USA/E Canada TVT Prophylaxe USA/Can Europa >50 20mg 20mg 10mg 10mg mg 15mg 10mg 10mg mg n. rec. n. rec 10mg* Crea Cleara ml/min TVT Therapie USA Canada Europa >50 15mg 2x für 3 W dann 20mg mg 2x für 3 W dann 20mg 15mg 2x für 3 W dann 20mg 15mg 2x für 3 W dann 15mg 15mg 2x für 3 W dann 20mg 15mg 2x für 3 W dann 15mg Not rec Not rec 15mg 2x für 3 W dann 15mg* * mit Vorsicht einsetzen

72 Fall 3 83-jähriger Patient mit Rivaroxaban 20mg bei Vorhofflimmern Seit gestern Meläna Aktuell Hb 87g/l Bedingt durch NOAC? Procedere?

73 NOAC Sicherheit vs. Warfarin RELY ROCKET-AF ARISTOTLE

74 Phase III AF trials: major bleeding Relative Hazard Ratio (95% CI) RE-LY: 110 mg BID RE-LY: 150 mg BID Dabigatran P=0.003 P=0.31 ROCKET-AF: 20 mg QD 1.04 P=0.58 Rivaroxaban ARISTOTLE: 5 mg BID 0.69 P<0.001 Apixaban ENGAGE-AF: 30 mg QD ENGAGE-AF: 60 mg QD Edoxaban P<0.001 P< Favors NOAC Favors warfarin 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Patel et al. N Engl J Med 2011;365: Granger et al. N Engl J Med 2011;365: ; 4. Giugliano et al. N Engl J Med 2013

75 Phase III AF trials: major+crnm bleeding Relative Hazard Ratio (95% CI) RE-LY: 110 mg BID RE-LY: 150 mg BID Dabigatran ROCKET-AF: 20 mg QD Rivaroxaban ARISTOTLE: 5 mg BID Apixaban NOT RECORDED FOR RE-LY P=0.44 P<0.001 ENGAGE-AF: 30 mg QD ENGAGE-AF: 60 mg QD Edoxaban P<0.001 P< Favors NOAC Favors warfarin 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Patel et al. N Engl J Med 2011;365: Granger et al. N Engl J Med 2011;365: ; 4. Giugliano et al. N Engl J Med 2013

76 Phase III AF trials: intracranial hemorrhage RE-LY: 110 mg BID RE-LY: 150 mg BID Dabigatran ROCKET-AF: 20 mg QD Rivaroxaban ARISTOTLE: 5 mg BID Relative Hazard Ratio (95% CI) P<0.001 P<0.001 P=0.02 P<0.001 Apixaban ENGAGE-AF: 30 mg QD ENGAGE-AF: 60 mg QD Edoxaban P<0.001 P< Favors NOAC Favors warfarin 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Patel et al. N Engl J Med 2011;365: Granger et al. N Engl J Med 2011;365: ; 4. Giugliano et al. N Engl J Med 2013

77 DOAC s und akute Blutungen Konventionelles Vorgehen Spezifische Antidote? Idarucizumab (Antikörperfragment (Fab)) Affinität von Dabigatran zu Idarucizumab ist 350x höher als zu Thrombin Klinische Studien an gesunden Freiwilligen zeigt Neutralisierung der Dabigatranwirkung in Labortests Phase III Studie ongoing, Ziel Einschluss von 250 Patienten

78 DOAC s und akute Blutungen Andexanet alfa (verkürzter, inaktiver Faktor Xa) bindet und hebt Wirkung der FXa-Inhibitoren auf Antagonisiert Wirkung der 3 bekannten FXa-Inhibitoren und Enoxaparin rasch ohne thrombotische Ereignisse Aripazine (synthetisches small molecule ) Antagonisiert Wirkung von Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban, Fondaparinux und LMWH Hindert die Moleküle an der Bindung an ihre Target s Antagonisierung der antikoagulatorischen Wirkung innert 1/2h Phase I/II Studien erfolgreich

79 Übersicht zu den 4 grossen NOAK-Studien ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE und RE-LY Studie Wirkstoff Wirksamkeit gegen Warfarin ROCKET AF 1 ARISTOTLE 3 ENGAGE AF 4 ENGAGE AF 4 RE-LY 2 Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. Apixaban 5 mg 2x tgl. Edoxaban* 30 mg 1x tgl. Edoxaban* 60 mg 1x tgl. Dabigatran 110 mg 2x tgl. Dabigatran 150 mg 2x tgl. Schlaganfall und SE überlegen Sicherheit gegen Warfarin schwere Blutungen # nicht unterlegen intrakranielle Blutungen überlegen tödliche Blutungen überlegen Tod jeglicher Ursache Die neuen OAK sind den VKA mit Blick auf Wirksamkeit und Sicherheit in Bezug auf intrakranielle Blutungen signifikant überlegen. nicht unterlegen überlegen überlegen überlegen keine Daten überlegen nichtunterlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen überlegen nichtunterlegen überlegen überlegen überlegen** überlegen nicht unterlegen überlegen überlegen** nicht unterlegen nicht unterlegen nicht unterlegen # unterschiedliche Definition der schweren Blutungen in den verschiedenen Studien * Edoxaban ist in der Schweiz zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF nicht zugelassen. ** lebensbedrohliche Blutungen Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern 1. Patel MR. NEJM Connolly SJ. NEJM Granger CB. NEJM Giugliano RP. NEJM 2013.

80 Besten Dank!

81 Herzrhythmusstörungen Teil II: Rund ums Vorhofflimmern: medikamentöse / interventionelle Therapie 11. Juni 2015 Dr. Holger Stöckel LA Kardiologie / Elektrophysiologie

82 Themen Ziele der medikamentösen Therapie Rhythmus- oder Frequenzkontrolle verfügbare Medikamente, Einschränkungen, Nebenwirkungen Einsatz in Praxis / Spital interventionelle Therapie AV-Knoten-Ablation und Schrittmacher Pulmonalvenenisolation Grundlagen, Durchführung, Chancen, Risiken 3

83 Therapie von Vorhofflimmern Erhalt SR vs. Frequenzkontrolle AFFIRM- Studie 4 AFFIRM Investigators: NEJM 2002; 347: 825

84 AFFIRM: Todesursachen Differenz durch pulmonale und maligne Erkrankungen (Amiodaron in 10 vs. 60% der Patienten) 5 Steinberg, J. S. et al. Circulation 2004;109:

85 AFFIRM: Einfluß auf Mortalität Fazit der Studie: HF The presence of sinus rhythm, KHK but not the use of antiarrhythmic drugs Digoxin Antiarrhythmika is associated with a lower risk of death. Warfarin..if an effective method for maintaining SR with Sinusrhythmus fewer adverse effects were available, it might improve survival. 6 Epstein et al. Circulation 2004; 109: 1509

86 Diagnose Vorhofflimmern: primäres Vorgehen Antikoagulation bereits etabliert? Beschwerden / cardiale Dekompensation? Vormedikation (Betablocker, Ca-Antagonist)? Ziel der Behandlung? bei Erstereignis meist Konversion anstreben bei beschwerdefreiem Pat. evtl. nur Frequenzkontrolle stabile Patienten ggf. nur ambulant instabile Pat. oder direkter Abklärungsbedarf: Spital 7

87 Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern i.v / p.o.? 8 AHA guideline Afib 2014

88 Medikamente zur Frequenzkontrolle Metoprolol 1x 50 1x 200 mg/d, akut i.v mg Bisoprolol 1x 2,5-10 (15) mg/d Verapamil mg/d, akut i.v. 5 mg Diltiazem mg/d -cave Herzinsuffizienz oder Vorbehandlung mit BB, Ca-Ant. Digoxin 0,1-0,2 mg/d p.o. (Amiodaron nur in Ausnahmefällen) 9

89 neu aufgetretenes Vorhofflimmern: elektrische / medikamentöse Konversion ESC guideline 2012: Afib, focused update 10

90 neu aufgetretenes Vorhofflimmern: elektrische / medikamentöse Konversion ESC guideline 2012: Afib, focused update 11

91 neu aufgetretenes Vorhofflimmern: elektrische / medikamentöse Konversion 12

92 Antiarrhythmika zum Erhalt des SR Flecainid 2x 50 2x 100 mg/d (nur mit BB!) -cave strukturelle Herzerkrankung / KHK / Niereninsuff. -QRS-Verbreiterung Beginn im Spital! Amiodarone initial bis zu 600mg/d, dann 200mg -multiple NW (SD, Pulmo, Haut, Augen, Neuro, Proarrhythmie -Interaktionen! Sotalol 2x 80 2x 160 mg -mässig effektiv, cave Niereninsuffizienz, LQTS/Proarrhythmie Dronedarone 2x 400 mg/d -mässig effektiv, nicht bei Herzinsuffizienz, Interaktionen 13

93 Nebenwirkungen der Medikamente Hautverfärbung nach 3 Jahren Amiodarone 14

94 15 Nebenwirkungen: Long-QT mit Torsaden

95 Fazit medikamentöse Therapie immer zuerst Abklärung möglicher cardialer Erkrankung Behandlung abhängig von Beschwerden und Grunderkrankung nur Medikamente einsetzen, die man gut kennt und überblickt Aufklärung über NW Betablocker als Basismedikation Verlaufskontrollen, evtl. Vorgehen überdenken keine Prognoseverbesserung durch Antiarrhytmika! 16

96 medikamenten-refraktäre Tachyarrhythmie: Ablation AV-Knoten und Schrittmacher Vorsicht bei reduzierter Pumpfunktion, evtl. CRT 17

97 Entstehung von Vorhofflimmern? Extraschläge aus dem linken Vorhof als Auslöser Katheter im rechten Vorhof Katheter in Lungenvene 18

98 Pulmonalvenen: Haupt-Ursprungsort der Trigger VCS PV 6 11 VCI Septum Rechter Vorhof Linker Vorhof 19 M.Haissaguerre NEJM 1998, 339: 659

99 Mechanismen der Entstehung und Persistenz von Vorhofflimmern autonome Ganglien Reentry-Kreise / Rotoren Coronarsinus auslösende Trigger HRS/EHRA Consensus Statement on Ablation of AFib

100 Cardio-CT vor Ablation: Darstellung LA-Anatomie 21

101 Vorstufe von Vorhofflimmern: hochfrequente atriale Salven I II III avr avl avf 22

102 Frühe Form der Pulmonalvenenisolation: segmental-ostiale Ablation 23

103 Tachykardie / Salven aus rechter oberer Pulmonalvene Lasso RSPV isolierte Aktivität in Pulmonalvene J., häufige SVT bis >200/min, St.n. Synkope

104 25 Ablation Vorhofflimmern aktuell: circumferentielle PV-Isolation

105 Pulmonalvenenisolation durch Cryoballon 26

106 Ablation von Vorhofflimmern: Voraussetzungen nur bei Beschwerden! meist nach ineffektivem AA-Therapieversuch oder bei Nebenwirkungen Abschätzung Nutzen/Risiko (Alter und Begleiterkrankungen) -aber auch bei Herzinsuffizienz/Tachymyopathie ausführliche Aufklärung durch Rhythmologen -ambulantes Vorgespräch Antikoagulation meist vor Ablation zu beginnen danach mindestens 3 Monate, evtl. langfristig 27

107 Vergleich first-line Therapie Ablation versus Antiarrhythmika 28 RAAFT2-Trial: JAMA. 2014;311(7):

108 Ablation von Vorhofflimmern: Erfolgschancen und Risiken Rückfälle von Vorhofflimmern % atypisches Vorhofflattern bis 10% insbesondere bei persist. VHFlimmern Gefässproblem Leiste 1-2% Perikardtamponade 1% TIA / stroke 1 % Tod 0,1 % atrio-ösophageale Fistel 0,03 % Phrenicusparese (meist reversibel) 3-10% (Cryo) 29

109 take home messages Frequenzregulierung bei permanentem VHFlimmern: bevorzugt Bisoprolol / Metoprolol oder Verapamil bei älteren Patienten auch Digitalis Amiodaron nur in Ausnahmen Akut-Therapie in Praxis: Vorbedingung keine strukturelle Herzerkrankung Metoprolol 5-10 mg i.v., ggf. Flecainid p.o. bis 200 mg (Monitor) Rezidive nach Ablation: Ruhe-EKG oder LZ-EKG, Diagnose sichern frühzeitige EKV bei anhaltendem Rezidiv ggf. kurzfristig AA-Therapie, Re-Ablation nach 3 Mon. 30

110 31 Vielen Dank!

111 Was tun bei Vorhofflimmern und Kontraindikation für orale Antikoagulation - Vorhofsohrverschluss Dr. med. Klaus Weber Leitender Arzt Kardiologie

112 2 Das Vorhofsohr

113 3

114 4 Interventioneller Vorhofsohrverschluss

115 Wann Sollte ein Vorhofohrveschluss durchgeführt werden Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern mit einem hohen Schlaghanfallrisiko Kontraindikationen für OAK und NOAK Hohes Blutungsrisiko mit OAK oder NOAK Schwere Blutungen unter OAK oder NOAK Langfristige Erfordernis der zusätzlichen antithrombozytären Therapie 5

116 PROTECT AF TRIAL Randomisierte Studie zum Vergleich Vorhofsohrverschluss mit WATCHMAN Device gegen Warfarin Vergleichbares Outcome bezüglich Schlaganfall - 26% niedriger in der Device Gruppe Überlegenheit bezüglich hämorrhagischem Schlaganfall - 91% niedriger in der Device Gruppe Vergleichbar bezüglich Mortalität - 39% weniger in der Device Gruppe Hauptproblem: nur in der Frühphase Perikarderguss 6 Holmes DR, et al. The Lancet 2009;374:

117 7 Danke für Ihre Aufmerksamkeit

118 Zeitspanne bis zur Beendigung der OAK 8 Fang M. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:

119 Gefährdung von Patienten durch Aspirin Cumulative Hazard Rates for the Primary Efficacy and Safety Outcomes, According to Treatment Group. Daten der AVERROES Studie Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:

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