NIPT Nicht-invasive pränatale Tests Integration ins heutige Screening gesetzliche Bestimmungen welcher Test, wann?

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1 NIPT Nicht-invasive pränatale Tests Integration ins heutige Screening gesetzliche Bestimmungen welcher Test, wann? Tilo Burkhardt Klinik für Geburtshilfe

2 Trisomie-21-Blutanalysen steigen markant an Recherchen von «10vor10» zeigen: Seit die Grundversicherung unter bestimmten Bedingungen die Kosten für neuartige Bluttests bei Schwangeren übernimmt, werden deutlich mehr Tests durchgeführt. Über die Anzahl der durchgeführten Tests liegen nur Schätzungen vor Laut Laborvertretern kein signifikanter Anstieg seit Juli 2015

3 10/2011 8/ /2016 Erster kommerzieller Test in den USA Trisomie 21 Erster verfügbarer Test in der Schweiz Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 Gonosomen Geschlecht Mikrodeletionen Grössere Deletionen/ Duplikationen Reihenfolge zufällig, kein Anspruch auf Vollständigkeit

4 - Regelung der Kostenübernahme von NIPT durch die Grundversicherung - Regelung der Kostenübernahme des ETT durch die Grundversicherung - Neuregelung der Kostenübernahme von invasiven Untersuchungen

5 Vorgehen, wenn die Pränataldiagnostik zu lasten der Krankenkasse erfolgen soll

6 Offene Fragen - Zahlen für die Beratung über die Sensitivität der Kombination von ETT und NIPT mit dem Risiko cut-off von 1:1000? - Erste Schwangerschaftskontrolle nach 14 SSW? - Zwillingschwangerschaften? - Wie erfolgt die Prüfung der Kassenpflicht in 2 Jahren?

7 Kontingentscreening Kombination von ETT und NIPT = Kombination von hoher Sensitivität und hoher Spezifität?

8 Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015 Kombination von ETT und NIPT Prospektive Studie mit Schwangerschaften 1:100 invasive Diagnostik oder NIPT 1:101 1:2500 NIPT < 1:2500 keine weiteren Abklärungen Sensitivität von 95.6%

9 Kombination von ETT und NIPT Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol :100 1:100 1:2500 < 1: falsch negatives Resultat

10 Sensitivität entsprechend cut-off Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015

11 NIPT als firstline und bei ETT-Risiko 1:50 1:1000 Detektion von Trisomie 21: 100% (NIPT), 95,5% (Kontingent) Detektion von Trisomie 13: 100% Detektion von Trisomie 18: 88% Detektion aller Aneuploidien: NIPT: 93.4% Kontigentmodel:81.8% ETT allein: 65.9%

12 Kombination von ETT und NIPT Retrospektive Studie mit Schwangerschaften Kagan et al Ultraschall in Med 2015; 36: 40 46

13 Screeningstrategien Retrospektive populationsbasierende Analyse Petersen et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43:

14 Ersttrimestertest Krankenpflege-Leistungsverordnung, Stand Analysenliste, Stand

15 Richtlinien ETT der Swiss Study Group 1st Trimester Testing (CH-1TT) Version 2.0 vom Januar 2015 Die Risikokalkulation erfolgt durch eine Software, welche von der CH-1TT freigegeben ist. FMF-Deutschland (Fastscreen, Brahms) FMF London (Viewpoint, Astraia ) Die Benutzung einer solchen Software ist nur mit einem entsprechendem personalisierten Lizenzcode möglich, welcher jedem zertifizierten Arzt zugeteilt wird.

16 NIPT - Laboranforderungen Analysenliste (AL)

17 NIPT Krankenpflege-Leistungsverordnung, KLV Voraussetzung: Ab der 12. Schwangerschaftswoche. Bei Schwangeren, bei denen aufgrund des Ersttrimestertests ein Risiko von 1:1000 oder höher besteht, dass beim Fötus eine Trisomie 21, 18 oder 13 vorliegt. Wer darf anordnen? Anordnung nur durch Fachärzte und Fachärztinnen in Gynäkologie und Geburtshilfe mit Schwerpunkt fetomaternale Medizin, Fachärzte und Fachärztinnen für Medizinische Genetik und Ärzte und Ärztinnen mit Fähigkeitsausweis Schwangerschaftsultraschall der SGUM.

18 Invasive Diagnostik Krankenpflege-Leistungsverordnung, KLV Voraussetzung Bestätigung eines positiven pränatalen genetischen Tests (NIPT) Ersttrimestertests mit einem Risiko von 1:380 oder höher für Trisomie 21, 18 oder 13 Aufgrund des Ultraschallbefundes, der Familienanamnese oder aus einem anderen Grund ein Risiko von 1:380 oder höher besteht, dass beim Fötus eine ausschliesslich genetisch bedingte Erkrankung vorliegt; Gefährdung des Fötus durch eine Schwangerschaftskomplikation, eine Erkrankung der Mutter oder eine nicht genetisch bedingte Erkrankung oder Entwicklungsstörung des Feten

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21 Alternatives Vorgehen

22 Alternatives Vorgehen Falls Kostenübernahme durch Krankenkasse nicht relevant NIPT auch vor 12 SSW möglich, um ein frühes Resultat zu erhalten. Ein NIPT ersetzt nicht einen Ersttrimesterultraschall! Folgendes sollte bedacht und besprochen werden: Zusätzliche invasive Diagnostik, falls NT verbreitert Natürliches Abortrisiko Geschlecht darf vor 12 SSW nicht mitgeteilt werden Kassenpflicht kann nicht nachträglich eingefordert werden, falls ETT ein Risiko >1:1000 ergibt.

23 Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: /

24 Trisomie 21 Population Sensitivität 95% CI Spezifität 95% CI N Studien Alle Studien Trimester Zwillinge Durchschnitt Risiko Taylor-Phillips et al. BMJ Open 2016 /

25 Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: /

26 Trisomie 18 Population Sensitivität 95% CI Spezifität 95% CI N Studien Alle Studien Trimester Zwillinge Durchschnitt Risiko Taylor-Phillips et al. BMJ Open 2016 /

27 Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: /

28 Trisomie 13 Population Sensitivität 95% CI Spezifität 95% CI N Studien Alle Studien Trimester Zwillinge Durchschnitt Risiko Taylor-Phillips et al. BMJ Open 2016 /

29 Mehrlingsschwangerschaften Tests, welche die Zählmethode verwenden, sind bei Geminischwangerschaften anwendbar (dichorial und monochorial) Die fetale Fraktion muss hoch sein für ein aussagekräftiges Resultat Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45:

30 Gil et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: /

31 Positive prädiktive Wert Pre-test risk Post-test risk Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 12 1: NIPT Wax et al. April 2015 American Journal of Obstetrics & Gynecology 1: : : : Positiver prädiktiver Wert mütterl. Alter ETT Fehlbildungen Siljee et al. Prenatal Diagnosis 2014, 34, /

32 NIPT Methoden Nichtselektives Sequenzieren Selektives Sequenzieren «Zählmethoden» Sequenzierung von DNA- Fragmenten des gesamten Genoms Sequenzierung nur von DNA-Fragmenten der zu untersuchenden Chromosomen Sequenzierung von SNP s der zu untersuchenden Chromosomen Keine Unterscheidung zwischen fetaler und maternaler DNA Unterscheidung zwischen fetaler und maternaler DNA Praena-Test V-natal Prendia-Test UZH Zürich Harmony Test Panorama Test

33 Besonderheiten Zählmethoden SNP Methode Bei Geminischwangerschaften anwendbar Bei Eizellspenden anwendbar Nachweis von groben strukturellen Aberrationen möglich Harmony Test Praena-Test V-natal Prendia-Test UZH Zürich Genoma Nicht bei Mehrlinen oder Eizellspende anwendbar Nachweis von Triploidien möglich Ausschluss von Mikrodeletionssyndromen möglich 22q11.2 deletion Prader-Willi Angelman 1p36 deletion Cri-du-chat Panorama Test

34 Limite der NIPT Falsch positives Ergebnis bei: Plazentamosaik (höheres maternales Alter) Maternalen chromosomalen Rearrangements Maternalen Tumoren Vanishing twin Falsch negatives Ergebnis bei: Geringer Menge ffdna (hoher maternaler BMI, frühes GA, Aneuploidie) Ein unauffälliger NIPT bedeutet nicht: Karyotyp normal Technische Versager (ca. 1%) /