Effektiver Einsatz neuer DNA- Sequenzierungsmethoden bei Erbfehlern

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1 Effektiver Einsatz neuer DNA- Sequenzierungsmethoden bei Erbfehlern Cord Drögemüller Professur für Tiergenetik Institut für Genetik Vetsuisse-Fakultät Universität Bern

2 1912: Mutation? - a vague concept in those days While studying achondroplasia (dominantly inherited, short-limbed dwarfism), Weinberg noticed that sporadic cases were most often found among the last-born children of a sib-ship and inferred a possible mutational origin. Forty years later Penrose showed that paternal age was the main, if not the sole, cause of Weinberg s observation, because there are many more germ-cell divisions in the life history of a sperm relative to that of an egg. Wilhelm Weinberg (Stuttgart, Dec 25, 1862 Tübingen, Nov 27, 1937)

3 1928: recessive lethal factor causes an outbreak of amputated calves Wriedt C & Mohr OL (1928) Journal of Genetics 20:

4 1928: recessive lethal factor causes an outbreak of amputated calves Wriedt C & Mohr OL (1928) Journal of Genetics 20:

5 2016: Erbfehler folgen natürlich auftretenden DNA-Mutationen Dominante Mutationen werden häufig unmittelbar bedeutend Problematisch: stark frequentierte KB-Vererber Stiere ohne umfangreichen Prüfeinsatz (genomische Selektion?) Rezessive Mutationen brauchen mehrere Generationen bis zum Ausbruch Problematisch: Inzuchtverpaarungen insbesondere bei geringer effektiver Populationsgrösse ( kleine Rassen) wenige Stierenväter (genomische Selektion) und Stierenmütter stark frequentierte KB-Vererber

6 Ein revolutionäres Jahrhundert Cattle genome project starts

7 ein revolutionäres Jahrzehnt

8 1989/1990 wind of change Gentests werden erstmals verfügbar Georges & Andersson (1996) Genome Res 6:

9 25 Jahre später: Zahl der Gentests steigt mit den Möglichkeiten Anim Genet Apr; 45(2):

10 2014: Genomsequenzierungskosten im freien Fall Nature (2014) 507,

11 2014:

12 2016:

13 Mutationen treten immer wieder neu auf

14 2016: Erbfehler sind (und bleiben) Thema Energy P Dominante Keimbahnmutation verusacht Bulldogkälber Hubert Pausch, TU München

16 2016: Erbfehler müssen als solche erst einmal erkannt werden Erfassung und Meldung oftmals suboptimal insbesondere für problematische Phänotypen: embryonal lethal mild/subtil (schwierig als solche zu erkennen) später im Leben auftretend Kardiomyopathie Thrombopathie

17 2016: Erbfehler müssen als solche erst einmal erkannt werden Erfassung und Meldung oftmals suboptimal insbesondere für problematische Phänotypen: embryonal lethal mild/subtil (schwierig als solche zu erkennen) später im Leben auftretend Systematische Erfassung von Besonderheiten wünschenswert Beispiele: DK: Danish Bovine Genetic Disease Programme CH: TierVerkehrsDatenbank D: Integrative Genomik in der Rinderzucht

18 ab ca. 2010: Neue Möglichkeiten der DNA-Sequenzierung

19 Spinnengliedrigkeit beim Braunvieh angeboren verlängerte, brüchige Beinknochen weltweit verbreitet Gründertier: Lilason (*1957 in USA) rezessiver Erbgang 15 betroffene Kälber für Kopplungsanalyse indirekter Gentest (2008)

20 2010: Gentest für Spinnengliedrigkeit beim Braunvieh erstmaliger Einsatz von next-generation sequencing zur Mutationsanalyse beim Rind Kuh aus Inzuchtverpaarung war essentiell

21 Das Schicksal kleiner Rassen: Grauvieh als Beispiel

22 2009: Neuropathie beim Grauvieh ab ca. 4 bis 6 Wochen alt fortschreitend gestörte Bewegungskoordination seit 2003 über 50 bekannte Fälle (4 in der Schweiz) am häufigsten in Tirol (AT) beobachtet dort bekannt als Demetz Syndrom rezessiver Erbgang gesunde Eltern sind Anlageträger (NPC) 7% NPC in der Schweiz (AT 13%, IT 5%) Gründertier: Stier Astor (*1961 in AT)

23 Neuropathie beim Grauvieh gemeinsamer Ahne aller erkrankten Kälber: Stier Astor (*1961) Astor Brave Atlas Nero Kluge Astor Nautilus Kella Entführer Gusti Diktator Elefant Dogan Detlev Gulla Hansi Artus Carolus Deneus Dedi Arter Afra Arosa Nalus Faktum Heimat 2 Dirio Diecho Difant Dinat Artano Artoll Artexo Arteno Artho I Arti Arteus Artodo Hanni Holla Diorino Dio Diober Diebus Dinmark Dinenz Dinex Nua Nomon Danmaro Semmian Sego Ferro Nubus

24 2013: Zwergwuchs beim Grauvieh

25 2013: Zwergwuchs beim Grauvieh angeboren stark verkürzte Beine seit 2010 über 10 bekannte Fälle ausschliesslich in Südtirol (IT) rezessiver Erbgang gesunde Eltern sind Anlageträger kommt in der Schweiz (und AT) nicht vor (IT 19% Anlageträger)

26 Zwergwuchs beim Grauvieh gemeinsamer Ahne aller erkrankten Kälber: Kuh Anka (*1982)

27 2009 / 2016: Renale Dysplasie (Nierendefekt) beim Grauvieh

28 2009 / 2016: Renale Dysplasie (Nierendefekt) beim Grauvieh unauffällig bei Geburt, rasch sichtbar schlechte Entwicklung (Kümmerer) knapp 80kg schwer nach 8 Monaten starkes Klauenwachstum ab 2 Monaten Nierendefekt seit 2009 nur 2 bekannte Fälle (Zwillinge in Südtirol) rezessiver Erbgang gesunde Eltern sind Anlageträger (RDC) RDC selten auch in der Schweiz (AT 1%, IT 8%)

29 Selten ist manchmal gar nicht so selten Dystrophic epidermolysis bullosa (DEB) beim Roten Höhenvieh 2010: 6 Fälle mit Hautdefekt infolge COL7A1 Mutation Sehr ähnlicher DEB Phänotyp beim Vorderwälder 2015: 2 Fälle infolge der identischen Mutation Hubert Pausch, TU München

30 Auch grosse Rassen haben diese Probleme

31 2015: Ein neuer Erbfehler bei Holstein Rindern?

32 seit Herbst 2015: indirekter Haplotypentest verfügbar Problem: geringe Genauigkeit (ca. 80%)

33 Herbst 2015: SNP-Analyse mit nur 3 Tieren gab Orientierung

34 Herbst 2015: Genomsequenzierung von 2 Tieren (1 erkranktes Kalb + 1 ingezüchteter Anlageträger) zeigte die Mutation

35 Grenzen der indirekten Diagnostik: Der assoziierte Haplotyp kommt MIT und OHNE Mutation vor

36 Dezember 2015: Direkter Gentest erstmals verfügbar seit Herbst 2015: 38 homozygot erkrankte Kälber (CDS) 2 weitere Fälle mit typischen Anzeichen als heterozygot (CDC) getestet 261 Holstein Stiere (nicht repräsentative Stichprobe) Haplotypentest 36x CD1 225x CDF Gentest 45x CDC 216x CDF

37 Experimentell bestätigt: Maughlin Storm ist Anlageträger (CDC)

38 Im Zweifel genügt ein Tier 2012: Charolais Kalb mit Hautdefekt

39 um mit Hilfe der Genomsequenzierung die Ursache aufzuspüren

40 Optimalerweise Trioproben Effektive Mutationsanalyse erfordert Material vom betroffenen Tier sowie von beiden Eltern (Haarwurzeln, Ohrgewebe, EDTA-Blut und/oder Spermadose) Bestmögliche Dokumentation der Besonderheiten (Fotos und Videos)

41 um aufzuzeigen zu können ob eine spontane Neumutation auftrat

42 Unsere Bitte: Halten Sie die Augen offen!

43 Besten Dank für die Unterstützung!

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