HUMANGENETIK. Herausgegeben von Jan Murken und Hartwig Cleve. 6., durchgesehene Auflage bearbeitet von Jan Murken und Thomas Meitinger

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1 HUMANGENETIK Herausgegeben von Jan Murken und Hartwig Cleve 6., durchgesehene Auflage bearbeitet von Jan Murken und Thomas Meitinger 207 Einzeldarstellungen, 56 Tabellen Ferdinand Enke Verlag Stuttgart 1996

2 Inhalt 1 Molekulare Grundlagen der Humangenetik 1.1 Aufbau und Funktion des Genoms Grundlagen Eukaryontengenom Variabilität des Genoms Transkription und Translation der genetischen Information x DNAundRNA Verarbeitung der hnrna Proteinsynthese Biologisch aktive Proteine DNA-Untersuchung diagnostische Anwendung beim Menschen Prinzipien der DNA-Analyse DNA-Enzyme Direkter Nachweis von Genmutationen : Indirekter Nachweis von Genmutationen ' Genkopplung Genkartierung ' Molekulargenetische Diagnostik bei Tumorerkrankungen 17 2 Mutationen beim Menschen und ihre Folgen 2.1 Arten von Mutationen Klassifizierung Mechanismen der Genmutation Ursachen von Mutationen Spontanmutationen Väterliches Alter und Geschlechtsunterschiede bei Genmutationen Induzierte Mutationen Beziehungen zwischen Genotyp und Phänotyp Funktionelle Folgen von Genmutationen Multiple Allelie Mutationen nicht gekoppelter Loci mit verwandter Funktion Zeitliche und örtliche Unterschiede von Genaktivitäten 29 3 Chromosomen des Menschen 3.1 Charakterisierung und Darstellung menschlicher Chromosomen Mitose Chromosomendarstellung und-identifizierung Meiose Chromosomenstruktur und-funktion / Nomenklatur von Chromosomenaberrationen Strukturelle Varianten menschlicher Chromosomen Bedeutung von Formunterschieden Bedeutung brüchiger ( fragiler") Stellen 42

3 VIII I Inhalt Grenzen der diagnostischen Möglichkeiten der Chromosomenanalyse Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung(FISH) Störungen der Geschlechtsentwicklung Geschlechtsbestimmung und Geschlechtsdifferenzierung Bedeutung der Chromosomenaberrationen für die Differenzierung und Entwicklung des Geschlechts Monogene Syndrome mit Störung der Geschlechtsentwicklung Echter Hermaphroditismus XX-Männer ReineGonadendysgenesie Pseudo-Hermaphroditismusmasculinus Pseudo-Hermaphroditismusfemininus Kriterien für die Geschlechtszuordnung und die standesamtliche Eintragung des Geschlechts X-Inaktivierung Lyon-Hypothese Bedeutung der X-Inaktivierung für die Genwirkung 57 4 Chromosomenaberrationen 4.1 Nondisjunction Faktoren, die die Häufigkeit meiotischer Nondisjunction beeinflussen r Mitotische Nondisjunction und deren Folgen Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen und deren klinische Bilder ' Karyotyp 45, X (Ullrich-Tumer-Syndrom) :2 Karyotyp 47.XXX Karyotyp 47.XXY (Klinefelter-Syndrom) Karyotyp 47, XYY Fehlverteilung von Autosomen und deren klinische Bilder Trisomie21 (Down-Syndrom) ' Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) " Trisomie 13 (Pätau-Syndrom) Triploidie Strukturelle Chromosomenaberrationen und deren klinische Bilder Elterliche Robertsonsche Translokation Elterliche reziproke Translokation Sonstige elterliche Strukturaberrationen Klinische Bedeutung struktureller Autosomenaberrationen Partielle Monosomie 5p (Katzenschrei-Syndrom) Partielle Monosomie 4p (Wolf-Syndrom) Autosomale Mikrodeletionssyndrome Das fragile X-Chromosom (Martin-Bell-Syndrom) Chromosomenaberrationen bei Spontanaborten Häufigste gemeinsame Symptome bei unbalancierten autosomalen Chromosomenaberrationen > Entwicklungsretardierung Dysmorphiezeichen 84

4 Inhalt I IX Auffälligkeiten der Hautleisten und -furchen Fehlbildungen Somatische Chromosomenaberrationen Chromosomenbrüche nach Einwirkung exogener Noxen Chromosomenaberrationen nach Einwirkung ionisierender Strahlen Chromosomenaberrationen nach Einwirkung chemischer Substanzen Chromosomenaberrationen nach Einwirkung biologischer'noxen Chromosomenbruchsyndrome Fanconi-Anämie Bloom-Syndrom ^ Ataxiateleangiectasia Xeroderma pigmentosum Chromosomenanomalien und Tumorgenese Genetische Aspekte der Tumorgenese Tumorzytogenetik 89 5 Formale Genetik (Mende/sche Erbgänge) 5.1 Kodominante Vererbung Autosomal dominanter Erbgang Definition und Art der Weitergabe des Gens Häufigkeit Klinische Beispiele autosomal dominanter Krankheiten Klinische Bedeutung dominanter Gene Unregelmäßig dominante Vererbung Pleiotropie (Polyphänie) Genetische Grundlagen morphologischer Anomalien Autosomal rezessiver Erbgang Definition und Art der Weitergabe des Gens Häufigkeit Klinische Beispiele autosomal rezessiver Krankheiten Klinische Bedeutung rezessiver Gene Blutsverwandtschaft Pseudodominanz Heterozygotentests Auswirkung von Homozygotie und Heterozygotie X-chromosomale Vererbung Definition und Art der Weitergabe X-chromosomal rezessiver Gene Häufigkeit Klinische Beispiele DefinitionundArtderWeitergabeX-chromosomaldominanterGene Mitochondriale Vererbung 112 Genkopplung 114 Die HLA-Kopplungsgruppe auf Chromosom Geschlechtsbegrenzung 118 Genetische Heterogenität (Heterogenie) 119

5 Inhalt I IX Auffälligkeiten der Hautleisten und -furchen Fehlbildungen Somatische Chromosomenaberrationen Chromosomenbrüche nach Einwirkung exogener Noxen Chromosomenaberrationen nach Einwirkung ionisierender Strahlen Chromosomenaberrationen nach Einwirkung chemischer Substanzen Chromosomenaberrationen nach Einwirkung biologischer Noxen Chromosomenbruchsyndrome Fanconi-Anämie Bloom-Syndrom ^ Ataxiateleangiectasia Xeroderma pigmentosum Chromosomenanomalien und Tumorgenese Genetische Aspekte der Tumorgenese Tumorzytogenetik 89 5 Formale Genetik (Mende/sche Erbgänge) 5.1 Kodominante Vererbung Autosomal dominanter Erbgang Definition und Art der Weitergabe des Gens Häufigkeit Klinische Beispiele autosomal dominanter Krankheiten Klinische Bedeutung dominanter Gene Unregelmäßig dominante Vererbung Pleiotropie (Polyphänie) Genetische Grundlagen morphologischer Anomalien Autosomal rezessiver Erbgang Definition und Art der Weitergabe des Gens Häufigkeit Klinische Beispiele autosomal rezessiver Krankheiten Klinische Bedeutung rezessiver Gene Blutsverwandtschaft Pseudodominanz Heterozygotentests Auswirkung von Homozygotie und Heterozygotie X-chromosomale Vererbung Definition und Art der Weitergabe X-chromosomal rezessiver Gene Häufigkeit Klinische Beispiele Definition und Art der Weitergabe X-chromosomal dominanter Gene Mitochondriale Vererbung Genkopplung, Die HLA-Kopplungsgruppe auf Chromosom Geschlechtsbegrenzung Genetische Heterogenität (Heterogenie) 119

6 X I Inhalt Multifaktorielle (polygene) Vererbung Erbgrundlage normaler Merkmale 122 Körperhöhe 124 Intelligenz 124 Pathologische Merkmale 125 Multifaktorielle Vererbung mit Schwellenwerteffekt 128 Vergleich zwischen multifaktorieller und monogener Vererbung Zwillinge in der humangenetischen Forschung 7.1 Grundlagen Häufigkeiten Unterscheidung von eineiigen und zweieiigen Zwillingen Siamesische Zwillinge Auswertung Getrennt aufgewachsene EZ Co-twin-control-Methode Befunde bei multifaktoriell bedingten körperlichen Leiden Klinische Bedeutung der Zwillingsmethode bei multifaktoriellen und monogenen Leiden Einschränkungen der Aussagen Populationsgenetik 8.1 Population Genhäufigkeit Unterschiede von Genhäufigkeiten zwischen verschiedenen Bevölkerungen Zusammenwirken von Mutation und Selektion , Balancierter genetischer Polymorphismus Enzymdefekte und deren Folgen 9.1 Grundlagen von genetisch bedingten Stoff Wechselstörungen Pharmakogenetik Grundlagen Genmutationen als Grundlage atypischer Arzneimittel Wirkungen Genetische Diagnostik und Beratung 10.1 Ziele der Humangenetik Möglichkeiten und Grenzen der genetischen Beratung Indikationen für eine genetische Beratung Allgemeine ärztliche Maßnahmen Psychologische, soziologische und kulturelle Aspekte genetischer Beratung Autosomal rezessive Erbkrankheiten Wiederholungsrisiken 157

7 Inhalt! XI DNA-Diagnostik ; Verhältnis Homozygotie zu Heterozygotie Verwandtenehen Autosomal dominante Erbkrankheiten Wiederholungsrisiko DNA-Diagnostik Neumutationen Krankheiten mit geschlechtsgebundener Vererbung Wiederholungsrisiko Risiko, Überträger zu sein DNA-Diagnostik ^Multifaktoriell (polygen) bedingte Erbkrankheiten Wiederholungsrisiko : Erkrankungen durch Chromosomenaberrationen Wiederholungsrisiko Alter der Mutter Habituelle Fehlgeburten Infertilität PränataleDiagnostik Methode Nicht-invasive Untersuchungen Invasive Untersuchungen Indikationen zur pränatalen Diagnostik Verdacht auf eine Chromosomenaberration Risiko für ein monogen bedingtes Leiden : Genetisches Risiko für schwere morphologische Fehlbildungen Fetale Gewebsentnahme Psychologische Indikation" Allgemeine ärztliche Maßnahmen Praktisches Vorgehen' Teratogene Fruchtschädigung.' Strahlenbelastung Belastung durch Pharmaka, Chemikalien und Genußgifte Thalidomid-Embryopathie Hydantoin-Barbiturat-Embryopathie Valproinsäure und Carbamazepin als teratogene Noxen Cumarin-Embryofetopathie Schädigung durch Retinoide Kokain Alkohol-Embryopathie Rauchen als Schwangerschafts-Noxe Mütterliche Stoffwechselstörungen Pränatale Infektionen Röteln Zytomegalie ' Toxoplasmose HIV-Infektionen Amniogene Fehlbildungen Intrauterinpressare 194

8 XII I Inhalt 10.9 Therapie von Erbkrankheiten und genetische Manipulation Therapie und Prävention durch diätetische und aufklärende Maßnahmen Chirurgische Intervention Transplantation Pharmakologische Beeinflussung des Stoffwechsels Substitution des fehlenden oder defekten Genproduktes Somatische Gentherapie Keimzelltherapie und genetische Manipulation am Menschen Möglichkeiten des genetischen Abstammungsnachweises 11.1 Allgemeines Blutgruppen-Systeme ABO-System Das Rhesussystem Serumgruppen Erythrozytenenzyme Das HLA-System DNA-Polymorphismen Vaterschaftsausschluß und Vaterschaftswahrscheinlichkeit Anhang 12.1 Untersuchungsschritte zur Erfassung und Abgrenzung bestimmter Dysmorphiezeichen Molekulargenetische Diagnostik von Erbkrankheiten (Auswahl) Das Bayessche Theorem Risikoabschätzung mittels mütterlicher Serumparameter (Triple-Test) und Ultraschall : Memorandum Genetisches Screening" Stellungnahme: Genomanalyse an Arbeitnehmern Stellungnahme: Postnatale prädiktive genetische Diagnostik Auszug aus dem Bericht der Enquete-Kommission Chancen und Risiken der Gentechnologie" Facharzt für Humangenetik Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik 221 Literatur 222 Sachregister 225