Universität Rostock Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie

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2 4. Heringsdorfer Infektiologisches Symposium Carbapeneme gibt es relevante Unterschiede? Dierk A. Vagts MSc. Hospitalmanagement, DEAA, EDIC Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie

3 Transparenzerklärung Zuwendungen (Forschungsgrants (F)/ Vortragshonorare (V)) in den letzten drei Jahren: MSD Sharp & Dohme GmbH (V) BayerSchering AG (V) AstraZeneca (V) Mitsubishi (V) Pulsion Medical (F) Edwards (V) Abbott (F)

4 Zu meiner Person

5 Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen Einteilung der Carbapeneme Carbapenem Gruppe 1 Imipenem, Meropenem, Doripenem Carbapenem Gruppe 2 Ertapenem Vogel F, Bodmann KF u. Expertenkommission der PEG: CTJ 2004; 13:

6 Pharmakokinetik OH Struktur H 3C O OH CH 3 H3C S N O O Substanzname Proteinbindung Urinexkretion T 1/2 (h) Spitzenkonzentration: 500 mg 1g Dosis Klasse Aktivität gegen Non-Fermenter MRSA ESBLs N H N O NH 2 O N H2 Imipenem 20% 70% ~1 Meropenem 2% 70% ~ µg/ml µg/ml 3-4 x mg I µg/ml µg/ml 3x1g I Ja Nein Ja Ja. Nein Ja CH 3 H 3C S N + O OH CH 3 O O O S N H N O O N H2 O O Ertapenem ~ 95% 80% ~4 50 µg/ml 155 μg/ml 1x1g II Nein Nein Ja FDA prescribing information, + Musson, DG, et al. J Chromatogr B. 1998; V720. N1-2

7 Pharmakokinetik OH Struktur CH 3 H 3C O S N + O O N H NH 2 Substanzname Imipenem Proteinbindung 20% Urinexkretion 70% T 1/2 (h) ~1 Spitzenkonzentration: 500 mg µg/ml 1g µg/ml Dosis 3-4 x mg Klasse I Aktivität gegen Non-Fermenter Ja MRSA Nein ESBLs Ja Doripenem 8% 75% ~1 20 µg/ml 3 x 0,5 g I. Ja Nein Ja FDA prescribing information, + Musson, DG, et al. J Chromatogr B. 1998; V720. N1-2

8 Plasmaspitzenspiegel nach Kurzinfusion 80 Cmax mg 500 mg 1000 mg Imipenem 17 µg/ml 39 µg/ml 66 µg/ml Meropenem 11 µg/ml 23 µg/ml 49 µg/ml Dosierung Fachinformationen zu Zienam 1999, Meronem 2001

9 Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Aspekte time dependent concentration-dependent Beta-lactam Antibiotika Carbapeneme Glycopeptide Macrolide Aminoglykoside Fluorchinolone Ziel: maximale Zeit t>mic mehrfache Applikation kontinuierliche Infusion Ziel: hoher Cmax/MIC hohe Einmaldosierung pro Tag

10 Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Aspekte Antibiotika Serum Konzentration (log) Cmax (Gipfelspiegel) AUIC = AUC24 MHK90 Half-life AUC24 MHK Zeit oberhalb des MHK-Wertes Cmin (Talspiegel) 0 12 Zeit (h) Schentag J,

11 Bakterielle Eradikation AUC24/MHK Zeit> MHK MIC MIC 40-50% Betalactam-AB Erythromycin Clarithromycin Chinolone Aminoglykoside Azithromycin

12 Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Aspekte Betalaktam-Antibiotika weisen eine zeitabhängige Erregerabtötung auf. Je länger die Konzentration des Betalaktams oberhalb der vierfachen minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt ( Zeit über der MHK ), desto größer ist die antimikrobielle Wirksamkeit Zeit über der MHK sollte für Betalactam-Antibiotika mindestens 40-50% des Dosierungsintervalls betragen. Craig WA et al, Clinical Infectious Diseases, 2001;33 (suppl 3): 233-7

13 Zeit > MHK (Prozent des Dosierintervalls) Drug and MIC MIC MIC MIC MIC Dosage I/C 500mg Imipenem Q6H 4 x 500 mg I/C 1000mg Q8H M 500mg Q6H M 1000mg Q8H L.S. Lee et.al Clinical Pharmacology &Therapeutics Febr. 2004, PI-43

14 Kontinuierliche vs. Intermittierende Gabe von Zienam Gruppe 1: 1 g alle 8 Stunden als Kurzinfusion Gruppe 2: 1 g als Loading Dosierung gefolgt von 2g täglich als kontinuierliche Infusion Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamiics of Continuous versus short-term Infusion of Imipenem-Cilastatin in Critically Ill Patients in a Randomized, Controlled Trial Samir G. Sakka et al. Antimicr. Agents and Chemotherapy Sept.2007,51,

15 Stabilität von Imipenem [500mg/100ml bei 25 C] 3h 0,9% NaCl 98,1% 6h 9h 94,2% 91,8% mindenstens 90% Aktivität ist gefordert 24 h bei 4 C 96,3% Bigley, F.P. et al. Am.J.Hospital Pharm. 1986,43:

16 Imipenem concentration (mg/l) 25 Continuous treatment group Intermittent treatment group Time after start of first dose (h)

17 Kontinuierliche vs. Intermittierende Gabe von Zienam Wahrscheinlichkeit der zu überschreitenden MIC Intermittierende Gabe MIC 1-2 mg/l Kontinuierliche Gabe MIC 2-4 mg/l Freie Konzentration oberhalb der MIC ist 100% Maximaler Killing-Effekt über die gesamte Zeit Keine Imipenem bezogenen Nebenwirkungen (z.b. Krämpfe) wurden beobachtet Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamiics of Continuous versus short-term Infusion of Imipenem-Cilastatin in Critically Ill Patients in a Randomized, Controlled Trial Samir G. Sakka et al. Antimicr. Agents and Chemotherapy Sept.2007,51,

18 Egle 2005

19 Pharmacokinetic Evaluation of Meropenem and Imipenem in Critically Ill Patients with Sepsis 2 Gruppen mit je 10 Sepsispatienten erhielten 1g Imipenem plus 1g Cilastatin oder 1g Meropenem i.v. als Kurzinfusion über 30 min. Novelli A. et al. Clin Pharmocokinet 2005; 44:

20 Pharmakokinetische Parameter (im Median) für die je 10 Sepsispatienten Pharmacokinetic parameters IMIPENEM MEROPENEM C max (mg/l) 90.1 (50.9; 77) b C min (mg/l) 2.9 (2.7; 1.84) 2.2 (1.2; 1.99) (h) 2.0 (0.31; 1.92) 2.13 (0.57; 2.1) t AUC AUC ½ β 0-8h 46.5 (14.6; 40.7) (mg/l h) (86.3; 227.3) (mg/l h) (85.9; 209) Vd (l) 17.4 (4.5; 17.1) a a MRT (h) 2.4 (0.47; 2.44) CL (ml/min) (42.3; 110.8) FU % a P 0,01, 43.2 (4.8; 44.9) b a b 99.5 (23.9; 101.2) a 92.5 (21.4; 91.6) a 25.0 (4.1; 26.6) a 2.6 (0.73; 2.56) a (52.2; 187.1) a 48.1 (5.8; 49.04) P 0,05 Novelli A. et al. Clin Pharmocokinet 2005; 44:

21 Pharmakokinetik nach Kurzinfusion bei Intensivpatienten mit Sepsis* mg/l g Imipenem 1 g Meropenem 100 0, 5 g Imipenem 10 * Mittelwerte (±SD) Std. Novelli A. et al. Clin Pharmocokinet 2005; 44:

22 Vergleich der in vitro-empfindlichkeit der Carbapeneme (MHK90 [mg/ml]) Gramnegative Aerobier Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Escherichia coli (ESBL) Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae (ESBL) Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp. Serratia marcescens Shigella ssp. INVANZ ZIENAM < < < Meronem Zhanel et al., Expert Rev Ant Infect Ther 2005; 3: 23-29

23 Vergleich der in vitro-empfindlichkeit der Carbapeneme (MHK90 [mg/ml]) Grampositive Aerobier Staphylococcus aureus (MS) Staphylococcus aureus (MR) Streptococcus epidermidis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae (PS) Streptococcus pneumoniae (PI) Streptococcus pneumoniae (PR) Enterococcus faecalis Enterococcus faecium INVANZ ZIENAM 0.25 > >16 > > < >32 > > Meronem Anaerobier Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group Clostridium difficile Clostridium perfringens Lactobacillus spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Zhanel et al., Expert Rev Ant Infect Ther 2005; 3: 23-29

24 Unterschiede in der in-vitro Wirksamkeit Meropenem hat bessere Wirksamkeit im Gram-negativen Bereich klinisch relevant ist dies allenfalls bei P. aeruginosa bei Acinetobacter ist Imipenem besser Imipenem hat bessere Wirksamkeit im Gram-positiven Bereich kritisch ist dies am ehesten bei Enterokokken

25 Resistenzmechanismus bei Pseudomonas aeruginosa Porin10 (OprD) Porine sind Proteinkanäle der äuße-ren Membran von gramnegativen Bakterien wie Pseudomonas aeru-ginosa. Carbapeneme dringen durch diese Kanäle ein. Andere Protein-kanäle dienen der Ausschleusung von Substanzen (Meropenem).10 Efflux-Pumpe Livermore DM, CID 34, ,

26 Resistenzsituation bei Pseudomonas aeruginosa im Zeitverlauf Pseudomonas aeruginosa 100 Empfindlichkeit in % IM IPENEM M EROPENEM Quelle:

27 Wirkmechanismus von Cilastatin: Cilastatin ist ein Dehydropeptidasehemmer verhindert den beschleunigten Abbau von Imipenem in der Niere führt zur Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Spiegel im Urin und im Plasma positiver Nebeneffekt: Schutz der Nierentubuluszelle vor nephrotoxischen Substanzen

28 Krampfanfallraten unter Zienam und Meronem Meronem Zienam Patienten ohne Krampfanfälle Patienten mit Krampfanfällen Patienten ohne Krampfanfälle Patienten mit Krampfanfällen 0,4% 0,7% 0,4% 0,7% PDR 2003 PDR 2004 PDR 2005 PDR 2006 PDR 2007 PDR 2003 PDR 2004 PDR 2005 PDR 2006 PDR 207 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 Grafik und Tabelle erstellt aus den Verschreibungsinformationen (PDR = Physicians Desk References) für Zienam (Imipenem/Cilastin, MSD) und Meronem (Meropenem, Astra-Zeneca) 2003; 2004; 2005; 2006; 2007.

29 Gewebespiegel im Vergleich

30 Zusammenfassung Imipenem höhere Serumspiegel liegt prozentual länger oberhalb der MHK bei gleicher Dosierung im Vergleich zu Meropenem 4 x 500 mg Imipenem ist Standarddosierung bei schweren Infektionen und liegt länger oberhalb der MHK als 3 x 1 g höhere Dosen sind nur sinnvoll bei mäßig empfindlichen Erregern Cilastatin verhindert den beschleunigten Abbau von Imipenem in den Tubuluszellen der Niere und wirkt nephroprotektiv weltweite Überwachungsstudien zeigen vergleichbare Krampfanfallshäufigkeit bei Imipenem und Meropenem klinisch sind beide Carbapeneme vergleichbar Imipenem kann aufgrund der Dosierungsunterschiede ökonomischer sein

31 Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen Einteilung der Carbapeneme Carbapenem Gruppe 1 Imipenem, Meropenem, Doripenem Carbapenem Gruppe 2 Ertapenem Vogel F, Bodmann KF u. Expertenkommission der PEG: CTJ 2004; 13:

32 Ertapenem Trans-hydroxyethyl-Gruppe: - Stabilität gegen die Hydrolyse durch die meisten β-lactamasen OH CH3 H 3C O 1-β-Methyl-Gruppe: - Stabilität gegen die Hydrolyse durch die renale Dehydropeptidase-1 O S N H N O O N + H2 O Na + O Benzoesäure-Rest: - bedingt hohe Proteinbindung und führt damit zu einer Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit - ermöglicht die tägliche Einmalgabe

33 Pharmakokinetisches Profil von Ertapenem Keine Interaktion mit dem Cytochrom P450-Enzymsystems Geringes Potential für Wechselwirkungen Proteinbindung 92-95%: Halbwertszeit ~ 4 Stunden Einmalgabe Keine Dosisanpassung bei Patienten mit Kreatinin-Clearance >30 ml/min/1,73 m2 Ausscheidung: Urin ~ 80% (38% unverändert), Faeces ~ 10% Hohe Urinspiegel Fachinformation

34 Pharmakokinetisches Profil T > MHK90 für Beta-Laktam Antibiotika sollte min % des Dosierungsintervalls sein. Für Ertapenem liegt dieser Wert bei einer angenommenen MHK90 = 4 µg/ml bei ca. 70%. Die MHK90-Werte der meisten Erreger liegen für Ertapenem deutlich unter 4 µg/ml Craig WA et al, Clinical Infectious Diseases, 2001 ; 33: 233-7; Fachinformation INVANZ

35 Mikrobiologisches Profil von Ertapenem breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, einschließlich Enterobacteriaceae, Streptococcus pneumonia und den meisten anaeroben Bakterien gute Wirksamkeit gegen gramnegative Problemkeime (AmpC-, ESBL-Bildner) im Unterschied zu Gruppe I Carbapenemen keine ausreichende Wirksamkeit bei Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. möglicher Vorteil: geringes Potential für die Selektion resistenter Pseudomonaden wie bei Meropenem keine ausreichende Wirkung auf

36 Mittlere Gewebekonzentration [mg/kg] Gewebekonzentrationen von Ertapenem 18,00 16,00 14,00 12,00 16,00 12,13 10,00 7,60 8,00 7,02 6,00 4,53 4,00 3,41 2,00 0,00 Gallenblase Kolon (n=21) (n=21) Lunge Dünndarm Leber (n=12) (n=13) (n=10) Pankreas (n=14) Erreger MHK90 [mg/ml] Citrobacter spp. 0,06 Enterobacter aerogenes 1 Enterobacter cloacae 1 Escherichia coli. 0,03 Klebsiella oxytoca 0,03 Klebsiella pneumoniae 0,06 Morganella morganii 0,06 Proteus mirabilis 0,06 Proteus vulgaris 0,06 Serratia spp. (n= 115) 0,12 Providencia spp. (n= 71) 0,25 Salmonella spp. (n= 111) 0,016 Streptococcus spp. 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 Bacteroides fragilis 1 Clostridium spp. 2 Proprionibacterium acenes 0,25 Peptostreptococcus spp. 0,125 Wittau et al., EHPBA, May 25-28, 2005, Heidelberg; Burkhardt et al., J Clin Pharmacol 2005;45:

37 Schnellere bakterizide Wirkung E. coli (ESBL-) 4 Kontrolle log 10 Keimzahl (KBE/ml) Piperacillin/Tazobactam 11,5/1,4 mg/l (MHK 2/4 mg/l) Ertapenem 10 mg/l (MHK 0,03 mg/l) Zeit [h] Dorso et al. (2002) 102nd General Meeting of the ASM, Poster A-156

38 Schnellere bakterizide Wirkung auch bei Problemkeimen K.pneumonia (ESBL+) 4 log 10 Keimzahl (KBE/ml) 3 Kontrolle Piperacillin/Tazobactam 11,5/1,4 mg/l Ertapenem 10 mg/l Zeit [h] Dorso et al. (2002) 102nd General Meeting of the ASM, Poster A-156

39 Keine Selektion resistenter Enterobacteriacae oder ESBL-Bildner (E. coli/klebsiellen) unter Ertapenem % Beginn der Therapie Ende der Therapie Test of Cure (TOC) 2 Wochen nach Therapieende 30 p<0, p<0, p<0, %R %ESBL %R %ESBL %R %ESBL Piperacillin /Tazobactam Ceftriaxon / Metronidazol Ertapenem Friedland I et al. OASIS I & II, 3rd ACCP, Italy, 2003; 13th ECCMID, Glasgow, 2003

40 97,7 77,8 93,2 79,5 83,0 18,2 73,3 79,0 90,9 87,5 Citrobacter freundii (n=93) 100,0 100,0 68,8 39,8 88,2 80,6 72,0 73,1 96,8 96,8 90,3 Enterobacter aerogenes (n=65) 96,9 100,0 60,0 21,5 95,4 95,4 58,5 58,5 93,8 95,4 95,4 Enterobacter cloacae (n=267) 98,9 99,6 65,9 9,7 95,1 92,9 66,7 66,3 91,0 98,5 95,1 100,0 99,9 92,8 57,7 77,7 77,9 94,5 95,4 96,1 95,0 89,3 Klebsiella pneumoniae (n=288) 99,3 99,7 85,1 68,4 92,0 89,6 93,4 94,1 95,8 96,5 93,4 Klebsiella oxytoca (n=169) 98,2 99,4 75,1 60,9 84,6 82,8 78,7 97,0 91,1 98,2 97,0 98,9 100,0 91,3 6,3 82,5 76,3 87,5 62,5 96,3 93,8 85,0 99,0 99,0 96,2 85,6 90,9 84,1 97,1 95,2 97,1 92,3 88,9 96,7 98,3 90,0 25,0 96,7 90,0 65,0 91,7 90,0 93,3 91,7 90,1 79,0 77,7 47,6 80,0 74,6 79,2 90,2 96,3 78,9 90,8 84,4 87,2 93,6 93,6 96,3 77,1 54,9 99,3 100,0 6,5 7,7 Morganella morganii (n=80) Proteus mirabilis (n=208) Proteus vulgaris (n=80) Pseudomonas aeruginosa (n=819) Serratia marcenses (n=109) Streptococcus pneumoniae (n=415) k.a. 97,2 100,0 k.a. k.a. k. A. = keine Angaben mindestens 90% der Erreger sind sensibel k. A. 9,2 k. A. k.a. 80% - 90% der Erreger sind sensibel k.a. k.a. in To 85,2 (n=745) am br m A Acinetobacter baumannii (n=176) Escherichia coli yc in ac ik ef ep im im C C ax ef tr i C ef ta zi d on in ac ox ifl ox M ip e Ta rac z o i ll ba i n / ct am A m p S icil ul l ba in/ ct am C ip ro fl o xa ci n P ne op e er M E rt ap en em m PEG-Resistenz-Studie 2004 weniger als 80% der Erreger sind sensibel

41 Carbapenem Kernindikationsgebiete - nach PEG Empfehlungen 2004 Ertapenem Intraabdominelle Infektionen sekundäre Peritonitis diffuse/lokal, post op. Peritonitis Cholangitis Nekrotisierende Pankreatitis Pneumonie Schwere ambulant erworbene Pneumonie > 65 > 65 mit Co-Morbidität sep. Schock ohne Pseudomonas Nosokomiale Pneumonie Early onset < 5 Tage Imipenem/Meropenem Nosokomiale Pneumonie late onset > 5 Tage VAP (ventilator associated pneumonie) FUO Sepsis Nekrotisierende Pankreatitis

42 Doripenem höchste Wirkstärke bei P. aeruginosa und ESBL-Bildnern Lister: Bewertung der Empfindlichkeit nur anhand der MHK, keine Aussage über klinische Wirksamkeit Lucasti: gute Ergebnisse für P. aeruginosa, schlechteres Abschneiden bei ESBL-Bildnern Jones: Empfindlichkeitsraten für ESBL-Bildner bei allen Carbapenemen gleich (trotz unterschiedlicher MHK-Werte) klinische Zulassungsstudien: keine Überlegenheit von Doripenem hinsichtlich klinischer oder bakteriologischer Wirksamkeit im Vergleich zu Imipenem Lister et al.; Lucasti et al.; Jones et al.; Chastre J et al.und CritIntensivtherapie Care Med 2008;36(4): ; Merchant S et al. Clin Ther 2008;30(4): Klinik für Anästhesiologie

43 Doripenem vs. Imipenem Doripenem = me too kein neuer Wirkmechanismus nur für wenige Indikationen zugelassen nur für Erwachsene keine Empfehlung bei Dialyse-Patienten begrenzte klinische Studiendaten keine Erfahrungen im klinischen Alltag bisher keine Empfehlung in Guidelines Imipenem bekannte Wirksamkeit breite Erfahrung für viele Indikationen zugelassen für alle Altersklassen gute klinische Dokumentation etabliertes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil in allen indikationsrelevanten Guidelines empfohlen

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46 Back up

47 Publikation Edwards et al, Curr Med Res Opin 2005; 21(5); Studiendesign Metaanalyse Vergleich 3x1g/d ZIENAM mit 3x1g/d Meronem hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen Keine einheitliche Indikationen Fazit der Publikation Die klinische und bakteriologische Ansprechrate von Meronem ist besser als die von ZIENAM Unter der Behandlung mit Meronem treten weniger Nebenwirkungen auf

48 Was spricht gegen die Studie? verschiedene Studien aufgenommen, von denen nur ein Abstract vorhanden war Patientenanzahl in den angeführten Studien war z.t. sehr gering Kriterien für Gewichtung der einzelnen Studien unbekannt Studie von AstraZeneca Outcomes Research durchgeführt! Klinische Ansprechrate in den einzelnen Studien verschieden definiert->ergebnisse wurden inkorrekterweise gepoolt Einzelergebnisse nicht signifikant Gesamtergebnis ist signifikant

49 P. aeruginosa - Konzentrationsabhängigkeit der Bakterizidie Yourassowsky et al. konnten zeigen: initiale Filamentbildung unter Meropenemeinwirkung (Hemmung von PBP3) in den ersten 2-3 h der Inkubation Zunahme der Biomasse vor der lytischen Phase verzögertes Einsetzen der Abtötung Meropenem in dieser Phase nur bakteriostatisch wirksam Dauer abhängig von der Meropenem-Konzentration (2 h bei 1 x MHK, 1 h bei 2-4 x MHK, p < 0,05) Yourassowsky E et al, JAC 24 Suppl A, , 1989

50 Maximale prälytische Zunahme der OD von P. aeruginosa Yourassowsky E et al, JAC 24 Suppl A, , 1989

51 Bakterizide Aktivität gegen P. aeruginosa Yourassowsky E et al, JAC 24 Suppl A, , 1989

52 P. aeruginosa White et al konnten zeigen: Imipenem wirkt schneller bakterizid größere Bakterizidie bei gleichem Konzentration/MHK-Verhältnis White R et al, AAC 40, 904-8, 1996

53 Two decades of imipenem therapy A.C. Rodloff et al. JAC 2006 mehr als 26 Millionen Patienten mit Imipenem behandelt Kernmedikament in der Deeskalationstherapie mit nachgewiesener Effektivität und Sicherheit für Indikationen wie nosokomialer Pneumonie, intraab. Infektionen, Sepsis u. febriler Neutropenie eine frühe agressive Therapie mit einem BreitSpektrum-AB wie Imipenem reduziert die Mortalität, minimiert die Resistenzentwicklung u. verkürzt die Behandlungsdauer die starke klinische Wirksamkeit, Verträglichkeit und invitro Aktivität gegen wichtige bakterielle Pathogene Kliniksind für Anästhesiologie Intensivtherapie überundzwei Jahrzehnte erhalten geblieben

54 gegen den wichtigsten Resistenzmechanismus der Bildung von Betalaktamasen ist Imipenem als Carbapenem weitestgehend stabil deshalb Mittel der Wahl bei ESBL- und AmCBetalaktamase-Bildnern Dosierungen 4x500mg und 3x1g liefern nahezu die gleiche Zeit oberhalb der MHK Carbapenem hat ein optimale Abtötung, wenn die Drugkonzentration 40% des Dosierintervalls höher als die MHK ist Untersuchungen an kritisch Kranken zeigen signifikant höhere Serumkonzentrationen und AUC s von Imipenem im Vergleich zu Meropenem bei gleicher Dosierung - Zeit oberhalb der MHK ist für Imipenem länger

55 Imipenem zeigt in weltweiten Überwachungsstudien anhaltend gute in-vitro Empfindlichkeitsraten bei den meisten schwierig zu behandelnden Erregern nosokomialer Infektionen In-vitro Empfindlichkeit von Meronem bei Pseudomonas aeruginosa besser als für Imipenem; bei Acinetobacter spp. ist es umgekehrt Bei Imipenem wird die etwas schwächere invitro Empfindlichkeit bei P.aeruginosa durch höhere Serumspiegel und längere Zeit oberhalb der MHK ausgeglichen

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57 Zeit über der minimalen Hemmkonzentration Imipenem 4x500mg ist vergleichbar mit 3x1000mg Meropenem 3x1000mg ist schlechter als 4x500mg Zienam

58 Imipenem intermittierend vs. kontinuierlich Sakka 2007

59 Pharmacokinetic Evaluation of Meropenem and Imipenem in Critically Ill Patients with Sepsis Results: Peak Serumkonz. (Cmax) von Imipenem signifikant höher als für Meropenem Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war signifikant höher für Imipenem Volumenverteilung und totale Clearance war signifikant höher für Meropenem (ungünstig) Conclusion: Besseres pharmakologisches Profil von Imipenem bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis kann die mögliche bessere in-vitro Wirksamkeit von Meropenem gegenüber gramnegative Erreger ausgleichen Novelli A. et al. Clin Pharmocokinet 2005;44 : ;44:

60 Sanford Guide Dosierungsempfehlung Imipenem Meropenem 4 x 0,5g 3 x 1g

61 Dosierungsempfehlungen Stille Antibiotikatherapie 11. Auflage S. 105 ff Siehe auch Arzneimitteltherapie 2000;18: Zienam Tagesdosis 1,5-2g Meronem Tagesdosis 3g Fachinformation Zienam: Dosierung bei schweren Infektionen 4x500mg/d

62 Zienam: Umfangreiche Erfahrung in Studien* dokumentiert: Studien (n) Patienten (n)indikation * mittlere Dosierung nosokomiale Pneumonie 2,14 g/d Sepsis 1,87 g/d 2770 neutropenes Fieber ** 2,1 g/d 1590 intraabdom. Infektionen 2,1 g/d Vergleichende und nicht vergleichende Studien mit insgesamt mindestens 40 Patienten ** neutropenische Patienten mit Fieber unklarer Genese

63 2 Studien bei neutropenischen Patienten mit Zienam in jeweils 2 verschiedenen Dosierungen ergaben: Zienam (3-4 x 0,5 g/ d) vs. (3-4 x 1 g/d) ist genauso wirksam signifikant besser verträglich Böhme A. et al., J. Infect. 36, 35-42, 1998 Winston D.J. et al., Ann. Int. Med. 115, , 1991

64 Basoli et al. konnten für 3 x 0,5 g Zienam vs 3 x 1 g Meronem bei schweren intraabdominellen Infektionen zeigen: gleiche Wirksamkeit signifikant schnellere Entfieberung signifikant kürzere Behandlungsdauer von insgesamt 320 Primärisolaten 12 Isolate Meropenem-resistent, aber nur 2 Imipenemresistent* Basoli A. et al, Scand. J. Infect Dis. 29, 503-8, 1997 * Mpmr: 3 E. faecalis, 3 Enterococcus spp., 2 Viridans-Streptokokken, je 1 P. aeruginosa, E. faecium, Klebsiella spp., spp. Klinik für Anästhesiologie und Morganella Intensivtherapie

65 Cilastatin als Nephroprotektivum: Benefit auch für potentiell nephrotoxische Substanzen wie Ciclosporin A Carmellini et al, Transplantation 64, 164-6, 1997 bei 33 (Ipm) vs. 36 (Caz) Patienten nach Nierentransplantation Markewitz et al, Transplantation 57, , 1994 bei 16 (Ipm) vs. 12 (Placebo) Patienten nach Herztransplantation

66 ZNS-Verträglichkeit: Pestotnik et al. konnten in einer Untersuchung zeigen: 1951 Patienten, davon 77 % mit potentiellem Krampfrisiko* Routineüberwachung der Dosierung durch die Apotheke nur 4 Patienten (= 0,2 %) zeigten Krampfanfälle alle 4 hatten eine für die Nierenfunktion zu hohe Dosierung Kein höheres Risiko für Krampfanfälle unter Zienam als bei anderen Antibiotika** * 70 % mit Niereninsuffizienz, 6 % mit ZNS-Erkrankungen, 0,6 % mit Krämpfen in der Anamnese ** Norrby et al: Meropenem:15/3911 (0,38 %); Imipenem 5/1154 (0,43 %); Ceph 7/1891 (0,37 %); Clin+AG Pestotnik SL. et al, Ann Pharmacother 27, , /468 (0,21 %) Norrby SR et al, JAC 36, Suppl A, , 1995

67 Dosierung 3x0,5g ZIENAM vs. 3x1g Meronem bei IAI Basoli et al. 3 x 0,5 g Zienam vs 3 x 1 g Meronem bei schweren intraabdominellen Infektionen gleiche Wirksamkeit signifikant schnellere Entfieberung signifikant kürzere Behandlungsdauer von insgesamt 320 Primärisolaten 12 Isolate Meropenem-resistent, aber nur 2 Imipenem-resistent Evidence Based Medicine: 16 Studien mit 1574 Patienten bei nosokomialer Pneumonie Basoli A.30 et Studien al, Scand. Infect Dis. 29, bei 503-8, 1997 mitj.4451 Patienten neutropenischen Patienten

68 Vergleich der invitro-empfindlichkeit der Carbapeneme (MHK90 [mg/ml]) Gramnegative Aerobier INVANZ ZIENAM < < < Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Escherichia coli (ESBL) Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae (ESBL) Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp. Serratia marcescens Shigella ssp. Meronem Zhanel et al., Expert Rev Ant Infect Ther 2005;3(1):23-29

69 Vergleich der invitro-empfindlichkeit der Carbapeneme (MHK90 [mg/ml]) Grampositive Aerobier Staphylococcus aureus (MS) Staphylococcus aureus (MR) Streptococcus epidermidis Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae (PS) Streptococcus pneumoniae (PI) Streptococcus pneumoniae (PR) Enterococcus faecalis Enterococcus faecium INVANZ ZIENAM 0.25 > >16 > > < >32 > > Meronem Anaerobier Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group Clostridium difficile Clostridium perfringens Lactobacillus spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Zhanel et al., Expert Rev Ant Infect Ther 2005;3(1):23-29

70 zugelassene Indikationen von Ertapenem* Intraabdominelle Infektionen schwere ambulant erworbene Pneumonie Akute gynäkologische Infektionen Für Kinder ab den 3. Monat Haut- und Weichteilinfektionen beim diabetischen Fuss zusätzlich von der FDA zugelassene Indikation Komplizierte Harnwegsinfektionen * Fachinformation

71 Erfolgsraten von Ertapenem bei schweren intraabdominellen Infektionen Pip./tazo. 3 x 4,5 g Erfolgsrate (%) Ertapenem 1 x 1g % % n=75 n=59 n=60 n=69 Einzelner Abszess n=9 n=53 Generalisierte Peritonitis n=67 n=4 Multiple Abszesse n=20 n=22 Post-Op. Solomkin et al. (2003); Annals of Surgery

72 Erfolgsrate von Ertapenem bei Hospital/Healthcare-associated Pneumonia (HHCAP) Ertapenem 1g 100 Erfolgsrate (%) ,3 Cefipime 2x 2g 86 94% 92% 84, n=102 n=93 n=32 n= Alle Patienten > 75 Yakovlev S.V. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: