Tollwut. Lernziele. Jun.-Prof. Dr. Baki Akgül. Tollwut = Rabies (lat.) Erreger - Tollwut-Virus. Übertragungswege und Risiko der Tollwutübertragung

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1 Tollwut Lernziele Übertragungswege und Risiko der Tollwutübertragung Klinischer Verlauf einer Tollwutvirus-Infektion Hauptüberträger in verschiedenen geographischen Regionen Jun.-Prof. Dr. Baki Akgül Prävention Maßnahmen nach einem Tierbiss Tollwut = Rabies (lat.) Erreger - Tollwut-Virus Die Tollwut ist eine seit Jahrtausenden bekannte Virusinfektion; 2300 v.chr. Babylon, gab es hohe Geldstrafen für Besitzer verrückter Hunde, die Menschen bissen; 400 v.chr. Aristoteles beschrieb Übertragung durch Bis 1804 erste experimentelle Übertragung (Hundespeichel auf Kaninchen) 1885 entwickelte Pasteur erste Konzepte für eine protektive Impfung (abgeschwächte Viren aus dem Rückenmark von Kaninchen) Joseph Meister erster erfolgreich gegen Tollwut geimpfter Mensch 1953 erster berichteter Fall einer Übertragung durch Fledermäuse Ordnung der Mononegavirales Familie der Rhabdoviren Genus Lyssaviren, neurotrop das Genom besteht aus einer einzelnen, nicht segmentierten RNA (12 kb) negativer Polarität (-)ssrna (d.h. die Sequenz ist komplementär zur mrna) umhüllte, patronenförmige Viruspartikel (Länge 180 nm, ø 80 nm) mit kodiert fünf Gene: Nukleoprotein (N), Phosphoprotein (P), Matrixprotein (M), Hüllprotein (G) und Polymerase (L). RNA ist von ca 1100 Kopien des N komplett eingeschlossen, was die bekannte Stabilität der RNA gegenüber RNAsen erklärt;

2 Widerstandsfähigkeit von Tollwutviren Rasche Inaktivierung durch UV-Licht Austrocknung Desinfektionsmittel Können in Kadavern verendeter Tiere lange infektiös sein! Virus Rabiesvirus (RABV, Klassische Tollwut) Lagos Bat Virus (LBV) Mokola Virus (MOKV) Genotypen (gt( gt) ) und Phylogruppen (pg)) der Lyssaviren Genotypen (gt), Phylogruppe (pg) gt1, pg1 gt2, pg2 Wirtsspektrum Wild- und Haustiere, Fledermäuse, Mensch Fledermäuse, Mungos, Katzen Verbreitung weltweit Afrika gt3, pg2 Spitzmäuse, Katzen Afrika Duvenhage Virus gt4, pg1 Fledermäuse Afrika European-Bat- Lyssavirus 2 (EBLV 1, 2) Austral. Fledermausvirus (ABLV) gt5,6, pg1 Fledermäuse Europa gt7, pg1 Fledermäuse Australien Impfstoffe sind nicht gegen Viren der Gruppe 2 (pg2) wirksam. Tollwutübertragung Biß eines infizierten Tieres Speichel auf Hautabschürfung, Schleimhaut Speichel-Einreibung Konjunktiva Aerosole Fledermaushöhlen, Hornhaut-Transplantat TV infizieren Myozyten an der Eintrittsstelle Das Glykoprotein G ist für die Pathogenese bzw. Attenuierung am relevantesten notwendig für die Anheftung-und Membranfusion Rezeptoren: Ganglioside, Phospholipide, der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor, das neuronales Zelladhäsionsmolekül CD56, p75-neurotropin-rezeptor verantwortlich für den retrograden Transport zum ZNS Das G-Protein ist das einzige Antigen, das die Bildung von neutralisierende AK stimulieren kann; diese erscheinen bei einer natürlichen Infektion leider zu spät; Nervenzellen keine MHC-Moleküle zur Präsentation von Fremdepitopen haben Tollwut Tollwut = akute Enzephalomyelitis Tollwut hat die höchste Mortalitätsrate aller Infektionskrankheiten.

3 1. Viruseintritt über Tierbiss 5....ins Gehirn weiterleitet; 4. Virus wird passiv (retrograd) aus der Peripherie zu den Spinalganglien, in das Rückenmark und schließlich zentrifugale Verbreitung in verschiedene Organe mit einer Hauptanreicherung in den Speicheldrüsen; Replikation findet im Speicheldrüsen, Nasenepithel, Cornea, Zungenpapillen, 3. Über motorische Endplatte findet der Übertritt in die Axone statt 2. Virusreplikation im Muskel Klinisches Bild der Tollwut beim Menschen 1. Inkubationszeit (IKZ) IKZ 1-3 Monate (kürzeste beobachtetet: 4 Tage, längste beschriebene: 7 Jahre) Ausschlaggebend: Tiefe des Bisses und der Abstand der Bissstelle vom Zentralnervensystem, Inkubationszeit bei einem Biss in Kopfnähe auf wenige Tage verkürzt 2. Prodromalstadium (2-10 Tage) unspezifische Symptome (Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit, Konzentrationsprobleme, Erbrechen) 2-10 d Brennen, Jucken, Schmerzen um Bissstelle 3. Akute neurologische Phase = Exzitationsstadium 2-7 d Halluzinationen, Reizbarkeit, Angstgefühle, Photophobie, Krämpfe, Spasmen, Hydro- u. Aerophopie, Speichelfluss, Virusausbreitung 4. Paralyse: Zunehmende paralytische Symptomatik, Koma, Tod durch Atemlähmung Klinische Falldefinition Tollwut des RKI Mindestens 2 der 7 folgenden Kriterien: Schmerzen im Körperteil der Bissstelle Erregtheit mit Spasmen der Schluckmuskulatur Lähmungen Verwirrtheit Krämpfe Angstzustände Hydrophobie Ante mortem: Nackenhaut-Biopsie Kornea-Abdruck ZNS-Biopsie Speichel Liquor Zu Lebzeiten gelingt die Labordiagnose nur in 50-80% Post mortem AK-Nachweis Tollwut Diagnostik PCR und Immunfluoreszenz-Färbung ZNS-Biopsie (Hirnhomogenat: Cerebellum, Cortex, Medulla, Hippocampus Speicheldrüsen-Biopsie Final hohe Viruskonzentration! Vorsicht bei Autopsie: Alle Körperflüssigkeiten u. Aerosole sind infektiös! Serum (nicht bei allen Pat.), Liquor (alle Patienten) erst ab Krankheitstag!

4 Postmortale Diagnosesicherung Wichtigsten Überträger in verschiedenen Regionen der Welt Ehemaliger Goldstandard: Nachweis von Negri-Körperchen Virusaggregate im Zytoplasma infizierter Neuronen (Aldechi Negri, 1903) Region Nordamerika Mittel-/Südamerika Europa Afrika Asien Überträger arktischer Fuchs, Fuchs, Stinktier, Waschbär Fledermaus, Hund, Katze Fuchs, Hund, Katze Hund, Schakal, Katze, Mungo Wolf, arktischer Fuchs, Hund, Katze Tollwut Epidemiologie Inzidenz (WHO-Schätzung) ww > humane Fälle/a, insbes. Afrika/Asien Indien /a, China ca. 6000/a 30-60% Kinder < 15 a Rückgang in S-Amerika und einigen asiat. Ländern: verbesserte PEP bei Menschen u. Impfung von Hunden ca. 10 MIO Personen erhalten pro Jahr eine PEP nach Tierbiss Tollwut-frei: UK, Irland, Skandinavien, Island, Schweiz, Iber. Halbinsel, Italien, Belgien, Luxemburg, Tschechien, Griechenland, Zypern, Australien, Neuseeland, Papua-Neuguinea, Japan, Taiwan, viele kleine Inseln Hauptrisiko-Gebiet in Europa: Türkei, Baltikum, Ukraine, Weißrussland

5 Bekämpfung der Wildtollwut Orale Immunisierung mit Ködern Attenuiertes Tollwutvirus (Deutschland!) GPS-gesteuerter Abwurf mit Flugzeugen Rekombinante Vaccinia Viren mit Glykoprotein G des Tollwutvirus Hauptrisiko bei Deutschen bei Reisen in Länder mit endemischen Vorkommen der Tollwut 95% deutscher Reisender in Tollwut- Hochrisikogebiete haben keinen Impfschutz! Quelle: WHO, ImpfDialog , Köder-Aufsicht 4x4x1,5 cm,fischmehl geruchsintensiv) Köder eröffnet mit Impfkapsel u. Impfstoff Letzte humane Tollwut-Erkrankungsfälle in Deutschland 1996 nach Hundebiss in Sri Lanka 2004 Mann, 51 a, nach Indien-Aufenthalt mit Kontakt zu jungen Hunden, 4 w nach Rückkehr erkrankt, Tod 05/ Transplantat-Empfänger + Spenderin 2007 Mann, 55 a, 10 w nach Hundebiss in N-Afrika erkrankt Biss , erste Symptome , Tod Österreich 2004 Mann, 24 a, Hundebiss, Strand Marroko 08/04, keine PEP, Ende 08/04 erkrankt, Tod 09/04 Europa x Russische Föderation, 2x Ukraine, 1x Rumänien x Russische Föderation, 2x Ukraine x Russische Föderation, 1x Nord-Irland Fallbericht jähriger Mann, 5-monatiger Indienaufenthalt mit Kontakt zu Anf. Mai Hunden. 6 w nach Rückkehr: grippeartige Beschwerden, Fieber, Abgeschlagenheit Schmerzen rechte Schulter + Arm Hydrophobie, Aerophobie, Schlundkrämpfe Bewusstseins-Trübung, blutiges Erbrechen; V.a. Enzephalitis bei Tollwut (Notarzt), Einweisung auf neurolog. Intensivstation Tod infolge respiratorischer Insuffizienz Alle Tollwut-Tests zu Lebzeiten negativ. Obduktion: Virusisolierung aus Hirnbiopsie + Notarzt, Sanitäter, Klinikpersonal sofort aktiv geimpft. Bei jeder akuten, schnell fortschreitenden Enzephalitis an Tollwut denken, auch Epidem. Bulletin 49/02, 42/04, 28/05, 24/07; Lancet 365: 358, 2005, wenn kein Tierbiss erinnerlich ist! Epidem. Bulletin 42/04

6 Humaner Tollwut-Impfstoff Inaktiviertes Tollwutvirus (Serotyp 1) Vermehrung in Zellkulturen: Humane diploide Zellen (HDC) Hühnerzellen (Primary Chicken Embryo Fibroblasts (PCEF) Schutzwirkung: Serotyp 1 100% Australisches Fledermausvirus ja Europäische Fledermausviren partiell Duvenhage Virus (Serotyp 4) partiell Lagos Bat Virus (Serotyp 2) keine Mokola Virus (Serotyp 3) keine Präexpositionelle Tollwutimpfung Tierärzte & Tierarzthelferinnen Jäger & Forstpersonal Personen mit Umgang mit Tieren in Wildtollwut-Gebieten Personen mit Kontakt zu Feldermäusen Laborpersonal mit Tollwutrisiko (halbjährliche Titerkontrolle) Reisende in Entwicklungsländer (bes. SO-Asien und Afrika/ Hunde) Langzeitaufenthalt, Rucksack-Touristen, Abenteuer-Reisen Tollwut Impfung Postexpositionelle Tollwut Impfung Aktiv (Inaktivierte TV) Passiv HDC-Vakzine PCEF-Vakzine -Vakzine,, (Oberarmmuskel) Tollwut-Immunglobulin Immunglobulin: : Wunde + Gesäßmuskel Aktiv & Passiv sofort! 100% Schutz bei immunkompeten Personen Präexpositionell Grundimmunisierung Auffrischung Auffrischung 3 x d 0, 7, 21 oder 28 Rabipur 1 x alle 2-5 a HDC 1 x nach 1 a, dann alle 5 a Nur während der Frühphase der Erkrankung wirkt die Impfung. Sobald die Viren das Gehirn erreicht haben, ist sie nutzlos. Aktiv 5 x d 0, 3, 7, 14, 28 Passiv Tollwut-Immunglobulin: : Wunde + M.glutaeus soviel wie möglich in und um Wunde; Wunde und kontaminierte Körperstellen sofort reinigen + spülen! Wasser, Seife, 70% Alkohol oder Jod-Präparat Wunde nicht primär nähen! Tetanus-Impfstatus prüfen!

7 Postexpositions-Prophylaxe nach Tierbiss bei bereits präexpositionell vollständig Geimpften 2 Dosen Aktiv-Impfstoff an d 0 und d 3 Falls letzte Impfung länger als 2-5 Jahre zurückliegt ggf. 5-Dosen Schema (ohne passive Impfung) Postexpositions-Prophylaxe bei Sonderfällen: Immunsupprimierte Patienten mit multiplen Wunden oder Wunden am Kopf Bei verspätetem Behandlungsbeginn Wie Immunkompetente, nur: An d 0 zwei statt 1 Dosis Aktiv-Impfstoff: je 1 ml rechter und linker M. deltoideus Sofortige Wundbehandlung ist bei Immunsupprimierten entscheidend! Immunsupprimierte: 14 d nach 1. Impfung Titer-Bestimmung > falls < 0,5 IE/ml, so schnell wie möglich nochmals 2 Impfdosen simultan. Weitere Titerkontrollen und wenn notwendig weitere Impfdosen. Meldepflicht Tollwut Infektionsschutzgesetz 6 (namentliche Meldepflicht) Krankheitsverdacht, Erkrankung oder Tod an Tollwut Verletzung eines Menschen durch ein tollwutkrankes, - verdächtiges, oder ansteckungsverdächtiges Tier sowie die Berührung eines solchen Tieres oder Tierkörpers Infektionsschutzgesetz 7 direkter oder indirekter Nachweis Rabiesvirus! Gesundheitsamt innerhalb von 24 h Tierseuchengesetz: Anzeigepflicht beim Veterinäramt