Neues zur Behandlung der Depression: Fokus auf chronobiologische Therapieansätze

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1 Neues zur Behandlung der Depression: Fokus auf chronobiologische Therapieansätze Neues zur Behandlung der Depression Erich Seifritz Psychiatrische Universitätsklinik Zürich Fallbeispiele aus der Praxis Josef Hättenschwiler Zentrum für Angst- und Depressionsbehandlung Zürich Fortbildung, Servier / Pfizer, Parkhotel Zug, 17,

2 Depression als chronische Stress-Erkankung Relevanter Morbiditätsfaktor Adrenalin ACTH Cortisol Diabetes Typ 2 Adipositas Immunschwäche Hypertonie Atherosklerose Kardiovaskuläre KH nach Musselman et al 1998

3 Depression als chronische Stress-Erkankung Relevanter Morbiditätsfaktor 6-fach erhöhtes Risiko nach Herzinfarkt 1 > 3-fach erhöhtes Risiko n. Schlaganfällen 2 1 Lesperance et al 1996; 2 Morris et al 1993

4 Depression als chronische Stress-Erkankung Relevanter Morbiditätsfaktor Depression in der Lebensmitte erhöht das Risiko für M. Alzheimer M. Parkinson 2.0-fach 2.0-fach

5 Entwicklung der Antidepressiva Breitspektrum Substanzen Selektivere Substanzen Neue Substanzen mit mehreren spezifischen Ansatzpunkten 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s Imipramin Clomipramin Nortriptylin Amitriptylin Desipramin Phenelzin Isocarboxazid Tranylcypromin Maprotilin Amoxapin Trazodon Fluoxetin Sertralin Paroxetin Fluvoxamin Citalopram Roland Kuhn, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 1957 (35/36, ) Bupropion Nefazodon Mirtazapin Venlafaxin Milnacipran Duloxetin Escitalopram Agomelatin

6 Herausforderung an Antidepressiva Antwort auf die Behandlung Remission Rückfallvorbeugung 1 Woche 6-8 Wochen 6 Monate

7 Agomelatin Zirkadiane Rhythmen und Depression Das melatonerge System Wirkmechanismus von Agomelatin Antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin Besonderes

8 Zirkadiane Rhythmen Physiologie Körperkerntemperatur Kortisolspiegel Urinvolumen TSH PTH Nacht Modifiziert von Czeisler and Khalsa, 2000

9 Counts / 15 min Zirkadiane Rhythmen Effekt von Stress / Depression Die Amplitude der zirkadianen Rhythmen ist in der Depression reduziert Chronischer Stress (4 Wochen) Depression Kein Stress Stress Gesund Depressiv Nacht Tageszeit / Stunden (h) (h) Lokomotorische Aktivität Körpertemperatur ( C) Modifiziert nach Souetre et al., Am J Psychiatry 1988; 145(9): Modifiziert nach Gorka et al., Pharmacol Biochem Behav 1996; 54(1):229-34

10 Agomelatin Zirkadiane Rhythmen und Depression Das melatonerge System Wirkmechanismus von Agomelatin Antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin Besonderes

11 Zirkadiane Rhythmen Melatonin Hell/Dunkel Melatonin S C N h h Temperatur h Schlaf / Wachsamkeit h Kortisol SCN: Suprachiasmatische Kerne (suprachiasmatic nuclei) modifiziert nach Wirz-Justice, 1995 Zirkadiane Rhythmen

12 Agomelatin Zirkadiane Rhythmen und Depression Das melatonerge System Wirkmechanismus von Agomelatin Antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin Besonderes

13 Agomelatin Wirkmechanismus via Melatonin Agonist an melatonergen Rezeptoren (MT 1 /MT 2 ) + Antagonist an serotonergen Rezeptoren (5HT 2c ) SCN Wiederherstellung der gestörten zirkadianen Rhythmen Antidepressive Wirksamkeit Keine Interaktion mit anderen Rezeptoren Millan et al., J Pharmacol Exp Ther, 2003; Audinot et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2003

14 Agomelatin MT 1 - und MT 2 Agonist und 5-HT 2C Antagonist Schlafförderung Phasenverschiebung MT 1 MT 2 MT 1 MT 2 SCN: MT 1 Agonist: Änderung der Amplitude Reduktion des Wachsignals des SCN SCN: MT 2 Agonist: Vorverschiebungsphase Synchronisierung der zirkadianen Rhythmen Dubocovich M, et al. (2003) Front Biosci 8:d

15 Agomelatin Zirkadiane Rhythmen und Depression Das melatonerge System Wirkmechanismus von Agomelatin Antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin Besonderes

16 Mean HAM-D 17 total score Schneller Wirkeintritt (1. W.) =1.5 ***P=0.005 Valdoxan 25 mg (n=158) Placebo (n=163) *P **P Weeks Stahl SM, et al. J Clin Psychiatry. 2010;71:

17 Kernsymptome der Depression: Stimmung (mood) Placebo-Valdoxan mg difference in the mood item on the Hamilton depression rating scale at 6/8 weeks =0.29 P<0.001 =0.30 P<0.001 =0.35 P< Total Population (ITT) Population HAM-D 25 Population HAM-D 25 + CGI 5 Demyttenaere K. Eur Neuropsychopharmacol. 2011;21:S703-S709.

18 HAM-D anxiety score HAM-A score Kernsymptome der Depression: Angst (anxiety) Valdoxan vs placebo Valdoxan vs SSRIs/SNRI Baseline W2 = 0.34 P< W0 = 1.72 P=0.032 Last value (6- to 8-week period) Placebo (n=231) Valdoxan mg (n=222) SSRIs/SNRI (n=257) Valdoxan (n=250) * HAM-D items ( ) 5 at baseline Stein DJ, and Kennedy SH. Eur Neuropsychopharmacol. 2011, 21 (S3), P2C-001.

19 Improvement Kernsymptome der Depression: Anhedonie (anhedonia) Inability to gain pleasure from nomally pleasurable activities P<0.05 Valdoxan mg (n=24) Anhedonia score (SHAPS) Baseline W1 W2 W8 Di Giannantonio M, et al. J Biol Regul Homeost Agents. 2011;25: Abstract Di Giannantonio M, et al. Abstract presented at the EPA 2012

20 HAM-D gesamt - Vergleich zu SSRI/SNRI Antidepressant efficacy at 6/8 weeks: Response* rate P= % Valdoxan mg (n=640) % SSRIs/SNRI Valdoxan SSRIs/SNRI (n=651) - escitalopram mg - sertraline mg - fluoxetine mg - venlafaxine mg * Response: decrease from HAM-D baseline total score 50% Kasper S, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20(suppl 3):S348.

21 Emotionen / Interesse Vergleich zu SSRI Percentage of patients agreeing with the sentence at W24 60 P= % P= % % % Valdoxan mg/d (n=164) escitalopram mg/d (n=160) 0 My emotions lack Intensity Things that I cared about before my illness don t seem important to me any more Corruble E, et al. Eur Psychiatry. 2011;26(1):P02-24.

22 Median change from baseline (mm) Kognition Vergleich zu SSRI Clear thinking Week 2 Week 6 Valdoxan escitalopram ** P=0.003 vs baseline Quera Salva MA, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2011, 26:

23 Estimated treatment difference at weeks 6/8 Arbeit / soziale Funktionen Vergleich zu Placebo HAM-D items estimated difference from placebo at weeks 6/ Depressed mood Feelings of guilt Early insomnia Middle insomnia Early Retardation awakening Work and activities Psychic anxiety Somatic anxiety Somatic symptoms HAM-D items * P<0.05 ; **P<0.01 ; *** P<0.001 Valdoxan mg (n=358) Demyttenaere K. Eur Neuropsychopharmacol. 2011;21:S703-S709.

24 Adhärenz im direkten Vergleich zu anderen AD % of patients who completed the 6-month treatment in head-to-head comparisons Valdoxan mg/d Active comparator Lemoine study (vs venlafaxine) 70.3% 61.7% Kennedy study (vs venlafaxine) 73.0% 64.8% Kasper study (vs sertraline) 64.7% 58.3% Hale study (vs fluoxetine) 68.8% 66.2% Quera-Salva study (vs escitalopram) 70.6% 68.9% Meta-analysis (difference between treatments) 5.65 (2.39) P=0.018 sertraline mg/d; venlafaxine mg/d; fluoxetine mg/d; escitalopram mg/d Kasper S, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2010;20(suppl 3):S348.

25 Anteil von Patienten OHNE Rückfall Langfristige Wirksamkeit 1.0 Rückfallpräventionsstudie Patienten OHNE Rückfall % p = p < Agomelatin 76.1% Agomelatin (n = 65) Plazebo (n = 174) 53.4% 50.1% Randomisationswoche Plazebo Goodwin G.M. et al European Neuropsychopharmacology, 2008 Goodwin G.M. et al, J Clin Psychiatry. 2009

26 Nebenwirkungen - Gewicht % Patienten Placezo n=402 Agomelatin 25/50 mg n= [-9%;-7%] [-5%;-3%] [-1%;1%] [3%;5%] [7%;9%] % Gewichtsvariation Bis zu 24 Behandlungswochen, Plazebo kontrollierte, Doppelblindstudien Kennedy, 2007, Kennedy S et al, CNS Drugs, 2010

27 % Patienten ohne Dysfunktion % Patienten ohne Dysfunktion Nebenwirkungen - Sexuelle Funktionen (%) 90 Libido (%) 90 Orgasmus 80 * 80 ** Venlafaxin Agomel *P<0.05 vs Venlafaxin 30 Venlafaxin Agomel **P<0.01 vs Venlafaxin Studie über die Beeinflussung der sexuellen Funktion versus Venlafaxin SexFx: Fragebogen über die sexuelle Funktion bei Patienten in Remission mit einer sexuellen Aktivität beim Einschluss (Woche 12 im Vergleich zum Einschluss); Data on file S. Kennedy. Eur Neuropsychopharmacol. 2005;15:P2.111

28 Nebenwirkungen - Schlaf Dauer des Tiefschlafs Dauer des REM % (SWS) Minuten % Minuten T0 T7 T14 T T0 T7 T14 T42 10 % GSS (Gesamte Schlafstunden) Minuten n=15 Quera Salva et al, Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10:

29 Pharmakologie und Interaktionen Pharmakokinetik Absorption: schnell und komplett Ausscheidung schnell t1/2 (1-2 h) und hepatisch Metabolismus: vor allem hepatisch über CYP1A2 (90%) und CYP2C9 (10%) Plasmaproteinbindung: 95% (vor allem Albumin und 1-Glycoprotein) Interaktionen Fluvoxamin, Ciprofloxacin (starker Hemmer des CYP1A2) Keine Interaktionen mit Alkohol, Lithium und Lorazepam Leberwerte Kontrolle der Transaminasen

30 Zusammenfassung Das erste melatonerge Antidepressivum mit 5HT2c antagonistischen Eigenschaften Neuer Therapieansatz für die Behandlung der Depression Erwiesene Wirksamkeit in der Depression (kurzfristig, langfristig, unabhängig des Schweregrades) Resynchronisierung der gestörten zirkadianen Rhythmen Für bessere Compliance: Verbesserung der Schlafarchitektur, keine sexuelle Dysfunktion, keine Gewichtszunahme, gute Verträglichkeit Kontrolle der Leberwerte Einmal täglich vor dem Schlafen