Schwerpunkt KardioDiabetes

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1 59. kardiologisches Expertengespräch Schwerpunkt KardioDiabetes Samstag, 4. Juni 2016 Loisium, Langenlois

2 Faculty Prim. Univ.-Prof. Dr. Herbert Frank Universitätsklinik für Innere Medizin Universitätsklinikum Tulln OA Dr. Gregor Holak Abteilung für Innere Medizin V Wilhelminenspital Wien Univ.Ass. Dr. Philipp Lopatka Universitätsklinik für Innere Medizin Universitätsklinikum Tulln Univ.Ass. Dr. Jakob Maiweg Universitätsklinik für Innere Medizin Universitätsklinikum Tulln Univ.-Prof. Dr. Gerit Schernthaner Universitätsklinik für Innere Medizin II AKH Wien Prim. Dr. Christian Schelkshorn 1. medizinische Abteilung Landesklinikum Korneuburg Stockerau

3 59. kardiologisches Expertengespräch Programm Vorsitz: H. Frank, G. Holak 09:00-09:25 Ph.Lopatka, Tulln Prädiabetes wie wichtig ist es, ihn zu erkennen? 09:35-10:00 H. Frank, Tulln Atherosklerose frühzeitig erkennen Verhindern von mikround makrovaskulären Komplikationen 10:10-10:35 G. Holak, Wien Der Diabetes im Fokus der KHK Pause 11:00-11:25 J. Maiweg, Wien Unterschiede bei den SGLT2 und DPP4 Inhibitoren 11:35-12:00 G. Schernthaner, Wien Typ 2 Diabetes: Richtige Medikation für den richtigen Patienten 12:10-12:35 Ch. Schelkshorn, Stockerau Die richtige Therapie beim Diabetiker nach Myokardinfarkt 1

4 59. kardiologisches Expertengespräch Prädiabetes wie wichtig ist es, ihn zu erkennen? Ph. Lopatka, Tulln Prediabetes (or intermediate hyperglycaemia ), based on glycaemic parameters above normal but below diabetes thresholds is a high risk state for diabetes with an annualized conversion rate of 5% 10%; with similar proportion converting back to normoglycaemia. The prevalence of prediabetes is increasing worldwide and it is projected that >470 million people will have prediabetes in Prediabetes is associated with the simultaneous presence of insulin resistance and β-cell dysfunction, abnormalities that start before glucose changes are detectable. Observational evidence shows associations of prediabetes with early forms of nephropathy, chronic kidney disease, small fibre neuropathy, diabetic retinopathy, and increased risk of macrovascular disease. Multifactorial risk scores could optimize the estimation of diabetes risk using non-invasive parameters and blood-based metabolic traits in addition to glycaemic values. For prediabetic individuals, lifestyle modification is the cornerstone of diabetes prevention with evidence of a 40% 70% relative risk reduction. Accumulating data also suggests potential benefits from pharmacotherapy. 2

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6 59. kardiologisches Expertengespräch Atherosklerose frühzeitig erkennen Verhindern von mikround makrovaskulären Komplikationen H. Frank, Tulln Atherosklerose frühzeitig erkennen um vaskuläre Komplikationen zu verhindern Chronische Komplikation beim Diabetiker sind das Ergebnis der langen Schädigung der Blutgefässe. Die Atherosklerose ist die Hauptursache der makrovaskulären Gefäßschädigung, mikrovaskuläre Veränderungen treten durch Verdickung der Basalmembran auf. Die häufigsten mikrovaskulären Schädigungen sind die diabetische Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Neben der optimalen BZ Einstellung ist ein besonderes Augenmerk auf den LDL-C Wert zu legen. Dieser muß beim Diabetiker <70 liegen. Curr Cardiovasc Imag. Rep 2015; 8:36 Effect of Rosuvastatin on Progression on Carotid Intima -Media Thickness in Low-Risk Individuals: METEOR Trial JAMA. 2007;297(12): BMJ. 2000;321:1-5 4

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8 59. kardiologisches Expertengespräch Der Diabetes im Fokus der KHK G. Holak, Wien Die Betrachtung von Diabetes und kardiovaskulären Spätschäden, die Kardiodiabetologie, hat durch die Resultate der Empa-Reg- Outcome Studie des Vorjahres eine unerwartete Dynamik erfahren. Über viele Jahre hatten sich Diabetologen daran gewöhnt, dass unter all den Risikofaktoren, die beim metabolisch kompromittierten Patienten für KHK verantwortlich zeichnen (arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Typ 2 Diabetes mellitus) gerade die Zuckersenkung am wenigsten zu einer Risikoreduktion beisteuert. Wenn sich überhaupt ein positives Signal in Studien darstellte, so erst nach einem in der täglichen Praxis schwer zu implementierenden Zeithorizont von 10 Jahren und mehr. Nun gelang in der Empa-Reg Outcaome Studie mit der noch relativ jungen Substanz Empagliflozin (Jardiance ) vollkommen überraschend die Senkung des kombinierten, primären Endpunktes (nicht-tödlicher Insult, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod) um 14% und der positive Effekt zeigte sich auch noch überaus früh, bereits wenige Monate nach Studienbeginn. Und mitten in die hitzigen Diskussionen über den Impact dieser Ergebnisses platzte auch schon die nächste kardiodiabetologische Sensation: Im März diesen Jahres verkündete NovoNordisk in einer Vorab-Erklärung, dass das Ergebnis der noch unpublizierten LEADER - Studie über die kardiovaskuläre Sicherheit von Liraglutide (Victoza ) vs Placebo ebenfalls eine Überlegenheit im primären Endpunkt (idem zur Empa-Reg-Outcome Studie) zeigen wird. Auf die Veröffentlichung der Daten im Zuge des amerikanischen Diabeteskongresses im Juni warten nun Diabetologen in aller Welt mit großer Spannung. Unter dem Eindruck dieser scheinbar umstürzenden Paradigmen ist mit Sicherheit eine gewisse Vorsicht ratsam. An den bisherigen, scheinbar ehernen Gesetzen, hat sich möglicherweise gar nicht so viel geändert wie erhofft. So beeindruckend die Daten der Empa-Reg-Outcome Studie auch sind, die Gründe für den positiven Ausgang liegen nach wie vor weitgehend im Dunkeln, sicher scheint nur, der zuckersenkende Effekt selbst ist für die Risikoreduktion eher nicht verantwortlich. Wie sich die pathophysiologischen Zusammenhänge in der LEADER-Studie präsentieren werden und ob der besseren glykämischen Kontrolle ein Einfluss zugeordnet werden ist derzeit spekulativ. Unstrittig ist, dass genannte Studien jeweils kardiale Hochrisikopatienten miteinschlossen, die Umsetzung der Resultate auf die Masse der Diabetiker ohne verifizierte KHK ist also ebenso ungeklärt, wie die Konsistenz der Daten in der Langzeitbeobachtung. In der Summe der Betrachtungen scheint aber in jedem Fall der Individualisierung der Diabetestherapie zukünftig ein noch höherer Stellenwert zuzurechnen sein. Gleichzeitig wird die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Diabetologen und Kardiologen intensiver erfolgen müssen. Wie kritisch man die neuen Erkenntnisse man aber auch betrachtet, die Zukunft der Diabetesbehandlung bleibt spannend! 6

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10 59. kardiologisches Expertengespräch Unterschiede bei den SGLT2 und DPP4 Inhibitoren J. Maiweg, Wien Unterschiede bei DPP4 Inhibitoren Nach ca. 100 Jahren Grundlagenforschung sind seit 2006 Antidiabetika auf dem Markt, die den Inkretineffekt nutzen. Die Nahrungsabhängige Insulinsekretion durch die Inkretin Hormone GIP und GLPI ist bei Diabetikern pathologisch verringert. Durch Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase (DPP IV) kann der Abbau von GLP I verzögert werden, sodass die physiologische Insulin Antwort verbessert wird. Ebenso wird die pathologisch erhöhte Glukagon Sekretion des Diabetikers inhibiert. Die Wirksamkeit sämtlicher DPP IV Hemmer auf den Hba1c wurde ausreichend bewiesen; in klinischen Studien zeigt sich eine Langzeitwirkung im Bereich von 0,4-1%. Hierüberhinaus sind vielzählige Mechanismen durch GLP I beschrieben. GLP I Rezeptoren befinden sich unter anderem im Herzen, Gehirn und Niere. In präklinischen Studien konnte eine Verminderung des Infarktareales bei Mäusen durch Substitution von GLP I beschrieben werden. Kardiovaskuläre Outcome Studien mit GLP I Analoga werden in diesem Jahr erwartet, die bisher vorliegende ELIXA Studie für Lixenatide ergibt keine Sicherheitsbedenken. Diese Studien sind jedoch nicht unmittelbar auf DPP IV Hemmer umzulegen, da mit GLP I Analoga weitaus höhere Spiegel von GLP I erzielt werden als mit der Hemmung des Abbaus von DPP IV. In den vorliegenden Sicherheitsstudien zu DPP IV Hemmern ergibt sich eine Non Inferiority bzgl. der kardiovaskulären Mortalität gegenüber anderen oralen Antidiabetikern, so dass die Substanzen für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind, ein Benefit konnte jedoch nicht gezeigt werden. Zur Überraschung zeigte sich in der SAVOR TIMI Studie eine 27% erhöhte Rate für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz bei Saxagliptin, diese konnte in 2 weiteren Studien mit anderen DPP IV Hemmern jedoch nicht nachgewiesen werden und ingesamt bestehen aktuell keine Bedenken bei herzinsuffizienten Patienten für diese Substanzklasse. Trotzdem ist das Signal der Savor Timi Studie bisher inkonklusiv. Zu bemerken ist zudem, dass die vorliegenden Studien Sicherheitsstudien sind, und längere Studiendauern notwendig sind, um einen möglichen Effekt auf das Kardiovaskuläre Risiko im Sinne eines Long Term Effektes wie z.b. bei der UKPDS Long Term Studie zu beweisen. Insgesamt handelt es sich bei DPP IV Hemmern um sichere Substanzen, welche für den niereninsuffizienten Patienten geeignet sind. Zusammenfassung SGLT II Inhibitoren Neben den bisherigen Therapieansätzen der OAD, welche im primär auf die Verbesserung der Insulinsektretion und Verbesserung der Insulinresistenz abzielen, ist bei SGLT II- Inhibitoren das primäre Ziel die Induktion einer Glucosurie über Hemmung der Glucoseabsorbtion im proximalen Tubulus der Niere, da bei Diabetikern die Glucoseschwelle pathologisch erhöht ist. Hierdurch zeigt sich eine effiziente Absenkung des Hba1c. Zudem haben diese Substanzen weitere Wirkprinzipien, die weit über die schlichte Absenkung des Blutzuckers hinausgehen. Zum einen ergibt sich eine Blutdruckabsenkung von im Schnitt 3-5mmHG, welche zum einen auf den diuretischen Effekt zurückgeführt wird, zum anderen wird vermutet, dass die Substanzklasse in Lage ist die Gefäßmuskulatur zu reduzieren. Durch die Verminderung der Glucosespiegel und damit verbundenen Reduktion der Glucotoxizität, verbessert sich die B Zell Funktion nachgewiesender maßen. Zudem erfolgt durch Absenkung der Harnsäurespiegel eine Reduktion des Arteriosklerose Risikos. Im Gegensatz zu den Sicherheitsstudien der DPP IV Hemmer, zeigte sich bereits in der EMPAREG Studie eine deutliche Reduktion der Kardiovaskulären Endpunkte, zudem zeigte sich besonders bei Herzinsuffizienten Patienten eine Reduktion der Hospitalisierungen. Hierbei ergab sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko. Erstaunlich ist hierbei auch, dass insbesondere bei Niereninsuffizienten Patienten, eine ebenso vorhandene Reduktion der Kardiovaskulären Endpunkte erfolgte ohne eine erhöhte Rate für Exxicose und Akutes Nierenversagen aufzuweisen. Obwohl die Rate für Ketoazidosen in den vorliegenden Studien nicht gehäuft ist, gab die FDA eine Warnmeldung hierfür im Zusammenhang mit der Therapie mit SGLT II Inhibitoren heraus. Ein Zusammenhang hierfür ist momentan Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion und Forschung. Eine weitere Warnmeldung für Canagliflozin ist aufgrund erhöhter Zehenamputationsraten in laufenden Studien vom Hersteller herausgegeben worden. 8

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12 59. kardiologisches Expertengespräch Typ 2 Diabetes: Richtige Medikation für den richtigen Patienten G. Schernthaner, Wien Im Blicke der weiter explodierenden Pandemie des Typ 2 Diabetes Mellitus und der mit dem Diabetes verbundenen Komplikationen, die weit über 50% der Diabetes Kosten verursachen kommt dieser Frage vermutlich eine schicksalshafte Bedeutung nicht nur für den einzelnen Patienten, sondern für das Gesundheitssystem als Ganzes zu. Die Fortschritte im Verständnis der Erkrankung, der Entstehung aber auch der Progression der mikround makrovaskulären Spätkomplikationen, sowie der Entwicklung vieler neuer Substanzgruppen und damit verbunden Medikamente machen aber die Auswahl für den Niedergelassen nicht unbedingt einfacher. Überlegungen die das Therapieziel (=HbA1) aber auch die Auswahl der Medikamente beeinflussen werden, können das Alter, das Vorhandensein mikround besonders auch makrovaskulärer Komplikationen sein, die Nierenfunktion, aber auch das Hypoglykämie Risiko der einzelnen Medikamente sein. Für den Niedergelassenen Nicht-Experten ist es sicher besser (primum nihil nocere) höhere HbA1c Werte bei alleiniger Verwendung Hypoglykämie-armer Substanzen zu akzeptieren, dies kann jedoch mit einer zirka 20% höheren kardiovaskulären Ereignisrate und einem früheren Tod des Patienten assoziiert sein. Im Zeitalter des mündigen Patienten ist sicher die Aufklärung des Patienten entscheidend, um die richtige Therapie (und damit auch die Therapieziele) mit diesem vereinbaren zu können. Nicht selten entscheiden sich jüngere Patienten für eine schwierigere Therapie im Gegensatz zu alten Patienten, was aber auch im Übereinklang mit den derzeit international gültigen Richtlinien ist. Möglicherweise könnte eine Tripeltherapie mit Metformin, Pioglitazon und Empagliflozin für viele Patienten ideal sein, die positiven aber auch negativen Eigenschaften der Einzelsubstanzen in Kombination müsste zumindest am Papier sehr günstig sein. Natürlich müsste dies auch noch durch eine entsprechende prospektive Studie abgesichert werden. 10

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14 59. kardiologisches Expertengespräch Die richtige Therapie beim Diabetiker nach Myokardinfarkt Ch. Schelkshorn, Stockerau Am Beginn des Therapiemanagements eines Diabetikers nach MCI sollen / müssen wir unsere Therapieziele definieren. Diese sind immer individuell zu gestalten Innovative Therapieoptionen mit noch ausständiger CV Sicherheitsevidenz Definition eines THERAPIEZIELQUARTETTS -) BZ Zielbereiche / Hba1c -) RR Zielbereiche -) Lipidziele ( LDL ) -) Lebensstil ) Gewicht -) Trainingszustand Jeder Player in diesem Quartett ist von gleicher Bedeutung für den Therapieoutcome SGLT2 Hemmer Canagliflozin (Canvas 2017) Dapagliflozin (Declare 2019) GLP1 Agonisten Liraglutide (Leader) New Orleans Dulaglutide ( Rewind 2018) Exenatide Depot (Exscel 2018) Prim. Dr. Christian Schelkshorn - LK Korneuburg/Stockerau Prim. Dr. Christian Schelkshorn LK Korneuburg/Stockerau Antidiabtische Therapie bei Diabetikern nach MCI Alte Therapie Optionen Hauptfokus in der Therapie liegt in der Vermeidung von Hypoglycämien ( ACCORD Studie ) aufgrund der von der FDA geforderten CV Sicherheits Studien liegt ein hoher Evidenzgrad bei den innovativen Therapieansätzen vor In keiner Zulassungsstudie wurde vorweg so auf den cardialen Outcome fokussiert und das bei einem bereits deutlich CV vorgeschädigten Patientenkientel Cave! In diesen Sicherheitsstudien waren die CV Endpunkte im Fokus und nicht eine Superiority im Hinblick auf die BZ Einstellung Mit nachgewiesener positiver/indifferenter CV Evidenz Pioglitazon (Proactive) (cave Herzinsuffizienz!) Metformin (UKPDS) Insulin (DIGAMI 1 und 2(?)) Ohne nachgewiesener positiven CV Evidenz Sulfonylharnstoffe Acarbose Glinide Prim. Dr. Christian Schelkshorn LK Korneuburg/Stockerau Prim. Dr. Christian Schelkshorn LK Korneuburg/Stockerau Innovative Therapieoptionen Take Home Message Mit nachgewiesen positiver CV Evidenz SGLT2 Hemmer Empagliflozin (EmpaReg) Mit nachgewiesen neutraler CV Evidenz DPP4 Hemmer Sitagliptin (Tecos) Alogliptin (Examine) Saxagliptin (SavorTimi) (Herzinsuffizienz?) GLP1 Agonisten Lixinatide (Elixa) Die Begleitung / Betreuung der Diabetes Patienten nach MCI muss polypragmatisch erfolgen Nur einen Aspekt ( z.b. BZ ) im Fokus zu haben führt zu keiner ausreichenden Verbesserung des outcomes Den Medikamenten mit hoher Evidenz zur CV Sicherheit ist der Vorzug zu geben Hypoglycämie Vorbeugung ist in die Therapieentscheidung an vorderster Trint mit einzubeziehen In das follow up der Diabetiker nach MCI soll die Thematik, dass Diabetes mellitus ein dynamischer Krankheitsprozess ist Berücksichtigung finden (Stichwort - Therapieanpassung) Lebensstilmaßnahmen ( Training, bewusste Ernährung etc.) können die diabetische Entwicklung deutlich verlangsamen Ein breites Feld für Strukturverbesserungsvisionen Prim. Dr. Christian Schelkshorn LK Korneuburg/Stockerau Prim. Dr. Christian Schelkshorn LK Korneuburg/Stockerau 12

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16 Sponsoren Amgen, Astra Zeneca, Biotronik, Boehringer-Ingelheim, Kwizda, MSD Druck: facultas