Orale Antidiabetika: Ein Überblick

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1 Orale Antidiabetika: Ein Überblick Bernhard Ludvik 1. Medizinische Abteilung mit Diabetologie, Endokrinologie und Department für Nephrologie Krankenanstalt Rudolfstiftung Wien

2 Die Entstehung des Typ 2 Diabetes ist sehr komplex Impaired insulin secretion Islet β-cell Decreased incretin effect Increased lipolysis Islet α-cell HYPERGLYCEMIA Increased glucose reabsorption Increased glucagon secretion Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction Decreased glucose uptake Adapted from DeFronzo RA. Diabetes 2009;58: Wolters Kluwer Health

3 Betazellfunktion (%) Typ-2 Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung Patienten behandelt mit Insulin, Metformin, Sulfonylharnstoffen 25 0 IGT Postprandiale Hyperglykämie Typ-2 Diabetes Phase I Typ-2 Diabetes Phase II Typ-2 Diabetes Phase III Jahre nach der Diagnose UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7: IGT = gestörte Glukosetoleranz

4 Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA 1c UKPDS: Effekt einer HbA 1c Senkung um 1% gute Einstellung zahlt sich aus Any diabetes-related endpoint 21% Diabetesrelated death 21% All cause mortality 14% Myocardial infarction 14% *Lower extremity amputation or fatal PVD P < ; P = Error bars = 95% CIs Stroke 12% Peripheral vascular disease* 43% Microvascular disease 37% Cataract extraction 19% Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:

5 Hauptklassen oraler Antidiabetika -Glukosidasehemmer 1 (verzögern Verdauung und Resorption intestinaler Kohlenhydrate) Metformin 1 (reduziert die Glukoseproduktion in der Leber und erhöht die periphere Glukoseaufnahme) Sulfonylharnstoffe und rasch wirksame Sekretagoga 1 (stimulieren Insulinsekretion) SGLT2-Hemmer (hemmen die Reabsorption von Glukose aus dem Primärharn) Thiazolidindione 1 (vermindern die Insulinresistenz in Zielgeweben) DPP-4-Inhibitoren 3 (stimulieren die postprandiale Insulinsekretion aus pankreatischen b-zellen und vermindern die Glukagon-sekretion aus -Zellen)

6 Monotherapie Wirksamkeit ( HbA 1C ) Hypoglykämie Gewicht Nebenwirkungen Kosten Metformin Unverträglichkeit o. Kontraindikationen Zweifach- Kombinationen a Wirksamkeit ( HbA 1C ) Hypoglykämie Gewicht starke Nebenwirkung(en) Kosten ADA/EASD-Konsensus Statement 2015 Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, mehr Bewegung & Schulung Metformin niedriges Risiko neutral / Abnahme GI / Laktatazidose gering Sofern zum Erreichen individualisierter HbA 1C Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Zweifachkombinationen (Reihenfolge bedeutet keine Präferenz) die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen: Metformin + Sulfonylharnstoff b mittleres Risiko Zunahme Hypoglykämie c gering Metformin + Thiazolidinedion niedriges Risiko Zunahme Ödem, HI, Fraktur c Metformin + DPP-4-Hemmer mittel niedriges Risiko neutral selten c Metformin + SGLT-2-Hemmer mittel niedriges Risiko Abnahme GU-Infekt., Dehydrat. Metformin + GLP-1-Rezeptor Agonist niedriges Risiko Abnahme GI c Metformin + Insulin (meist basal) höchste hohes Risiko Zunahme Hypoglykämie c Variabel HbA1c 9% Dreifach- Kombinationen Ausgeprägte Hyperglykämie (Katabolismus, BZ mg/dl HbA1c 10-12%) Kombination injektabler Antidiabetika Sofern zum Erreichen individualisierter HbA 1C Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Dreifachkombinationen (Reihenfolge bedeutet keine Präferenz): die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen: Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Sulfonylharnstoff b Thiazolidinedion DPP-4-Hemmer SGLT-2-Hemmer GLP-1-Rezeptor Insulin + TZD SH + b + SH b + SH SH b Agonist (meist basal) oder DPP-4-H. oder DPP-4-H. oder TZD SH oder TZD + b + TZD SGLT- SGLToder SGLT-2-H. oder SGLT-2-H oder DPP-4- oder TZD oder DPP-4-H. 2-H 2-H oder DPP-4-H. SGLToder GLP-1-RA oder GLP-1-RA oder Insulin d Insulin H. oder oder Insulin Insulin d oder d d 2-H oder Insulin d oder Insulin d oder GLP-1-RA Sofern eine Kombinationstherapie mit Basalinsulin das HbA 1C Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht hat, Wechsel zu einer komplexeren Insulinstrategie, meist in Kombination mit einem oder zwei Nicht-Insulin-Präparaten: Metformin + Basalinsulin + prandiales Insulin oder GLP-1 RA mod. nach Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s

7 SGLT2 Inhibitoren: Ein neuer Mechanismus zur Verminderung des Blutzuckers durch vermehrte Ausscheidung von Glukose im Harn Reduced glucose reabsorption SGLT-2 Inhibitor SGLT2 Proximal tubule SGLT2-Inhibitor SGLT2 Glucose Glucose filtration Increased urinary excretion of excess glucose (~70 g/day, corresponding to 280 kcal/day*)

8 % HbA1c mittlere Veränderung gegenüber den Ausgangswerten Studienübersicht : HbA1c Werte nach 24 Wochen zeigen eine Verbesserung der Diabeteseinstellung 0 Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On Ins Add-On Met H2H SU 52wk Met_XR H2H -0,2-0,4-0,6-0,8-1 -1,2-1,4-1,6 Dapa 10 mg Pbo Vergleich References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10): ; 3. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375(9733): ; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24, 2010; #241).

9 Körpergewicht (kg) mittlere Veränderung gegenüber den Ausgangswerten Studienübersicht: Gewicht nach 24 Wochenzusätzliche Gewichtsabnahme von bis zu 3 kg Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On Ins Add-On Met H2H SU 52wk Met_XR H2H 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5 Dapa 10 mg Pbo Vergleich References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10): ; 3. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375(9733): ; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24, 2010; #241).

10 Blutdruck (mmhg) mittlere Veränderung gegenüber den Ausgangswerten Studienübersicht: Systolischer Blutdruck nach 24 Wochen 2 Monotherapy Add-On Met Add-On SH Add-On Ins Add-On Met H2H SU 52wk Met_XR H2H ,6-5,1-5 -3, ,1 Dapa 10 mg Pbo Vergleich References:1. Henry RR et al. Int J Clin Pract May;66(5):446-56; 2.Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33(10): ; 3. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375(9733): ; 4.Strojek K, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S347 (Presented at EASD Annual Meeting 2010; #870); 5.Wilding JPH, et al. Presented at American Diabetes Association 70th Scientific Sessions, June 26, 2010 (78-OR & 21-LB); 6. Nauck M, et al. Diabetologia. 2010;53(1):S107 (Presented at EASD Annual Meeting, Sep 24, 2010; #241).

11 Nebenwirkung: Genitale Pilzinfektionen v.a. bei Frauen Most genital infections and UTIs were mild to moderate, responded to initial course of standard therapy, and rarely led to discontinuation of dapagliflozin Events of genital infection (vulvovaginitis, Genital balanitis infections and related genital Frequency infections) at and 24 UTIs with dapagliflozin 10 mg versus placebo: UTIs weeks Overall Female patients Dapagliflozin 10 mg 4.8% 6.9% 4.3% Placebo 0.9% 1.5% 3.7% Pyelonephritis was uncommon and occurred at a similar frequency to control *In a prespecified pooled analysis of 12 placebo-controlled studies; Genital infection includes the preferred terms, listed in order of frequency reported: Vulvovaginal mycotic infection, vaginal infection, balanitis, genital infection fungal, vulvovaginal candidiasis, vulvovaginitis, balanitis candida, genital candidiasis, genital infection, genital infection male, penile infection, vulvitis, vaginitis bacterial, and vulval abscess. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 04/2013.

12 EMPAREG: Empagliflozin vermindert atherosklerotische Folgeschäden HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p ) 12

13 EMPAREG: Empagliflozin vermindert das Risiko, an der Folgen des Diabetes zu versterben HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 13

14 HbA 1c (%) Verbesserte metabolische Kontrolle durch frühe Kombinationstherapie Ernährung und Bewegung OAD Monotherapie OAD-Auftitration OAD Kombination OAD plus Basal-Insulin OAD plus tägl. multiple Insulin Injektionen Diagnose +5 Jahre +10 Jahre +15 Jahre Diabetesdauer Mod. nach Campbell IW Br J Cardiol. 2000; 7: in Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005; 59: