Revision der WFI-Monographie in der Europäischen Pharmakopöe

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1 Wissenschaft und Technik Originale Revision der WFI-Monographie in der Europäischen Pharmakopöe Was lange währt, wird endlich gut?! Jochen Schmidt-Nawrot Chemgineering Technology GmbH, Wiesbaden Korrespondenz: Jochen Schmidt-Nawrot, Chemgineering Technology GmbH, Abteilungsleiter Energie & Infrastruktur, Kreuzberger Ring 13, Wiesbaden (Germany), n ZUSAMMENFASSSUNG Nach einem lange währenden Prozess hat das European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) im April 2015 über ihre Website Pharmeuropa Online den Entwurf der neuen Monographie für Wasser für Injektionszwecke (WFI) veröffentlicht [1]. In diesem werden im Abschnitt Produktion nun alternativ zur Destillation auch Membranverfahren zur Herstellung von WFI aufgeführt. Nach derzeitigem Kenntnisstand wird damit gerechnet, dass die neue WFI- Monographie in der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.) Anfang 2017 rechtswirksam wird. Diese Entwicklung ist ein Meilenstein in der Geschichte der Pharmawasseraufbereitung und die bedeutendste Veränderung seit der Einführung der Summenparameter für die elektrische Leitfähigkeit und TOC mit der USP 23 im Jahr Mit dieser Revision erlauben alle wegweisenden Pharmakopöen (Ph. Eur., USP und JP) die Herstellung von WFI über eine Umkehrosmose in Verbindung mit anderen Aufbereitungstechnologien. Damit eröffnen sich weitreichende Möglichkeiten zur qualitativen und wirtschaftlichen Optimierung von Pharmawassersystemen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Historie und den derzeitigen Stand dieser Entwicklung und wagt einen Ausblick in die Zukunft der Membranverfahren für die Herstellung von WFI. Als Grundlage der Betrachtung dient neben der Revision der WFI-Monographie auch ein Informationspapier der EDQM mit dem Titel Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph Water for Injections (0169) vom März 2015, welches den derzeitigen Standpunkt der europäischen Behörden zu diesem Thema wiedergibt. n KEY WORDS. Wasser für Injektionszwecke. WFI. Umkehrosmose. Ultrafiltration. Pharmawasser. TOC. Destillation. Wasseraufbereitung. Europäische Pharmakopöe n ABSTRACT Revision of the WFI monograph in the European Pharmacopoeia / All's well that ends well?! After a rather drawn-out process, the European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) finally published a draft of their new monograph on Water for Injection (WFI) on their website "Pharmeuropa Online" in April 2015 [1]. This new draft explicitly includes membrane filtration as an additional, alternative production method for WFI, as opposed to the traditional method of distillation. According to current information, the new WFI monograph is expected to become legally valid as part of the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) by early This development constitutes a milestone in the history of pharmaceutical water treatment and is the most significant change since the introduction of sum parameters for electric conductivity and TOC in the USP 23 published in With this new revision, all major pharmacopoeias (Ph. Eur., USP, JP) will permit the production of WFI by reverse osmosis combined with additional processing methods. This allows a wide range of possibilities for the optimization of pharmaceutical water systems, with regard to both quality and economics. This article presents a review of this change process and looks ahead to possible future developments in WFI production using membrane filtration. Basis for the discussion are both the draft WFI USP monograph and an EDQM information paper Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph Water for Injections (0169) of March 2015 which explains the position of the European regulatory authorities concerning this topic. 1 EDQM-Background-Dokument für die Überarbeitung der Monographie Water for Injections (0169) Zur Einführung in das Thema WFI mit Membranverfahren eignet sich das im März 2015 von der EDQM veröffentlichte Informationspapier: Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph Water for injections (0169) [2]. Bei den nun folgenden Kapiteln handelt es sich um eine deutsche Übersetzung des englischen Originaltextes. 1.1 Einleitung Die Herstellung von WFI ist in der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.) durch die Monographie Water for injec Schmidt-Nawrot WFI-Monographie ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

2 tions (0169) vorgegeben. Diese schreibt bislang vor, dass die finale Aufbereitung von WFI mittels Destillation erfolgen muss. Damit unterscheidet sich die Ph. Eur. deutlich von der United States Pharmacopoeia (USP), welche im Jahr 2003 alle Verfahren für die Herstellung von WFI zugelassen hat, die nachweislich eine gleichwertige oder bessere Qualität erzeugen als die Destillation. Die Japanische Pharmakopöe (JP) erlaubt schon seit den 80er Jahren neben der Destillation auch die Umkehrosmose (RO), gefolgt von einer Ultrafiltration (UF). In der pharmazeutischen Industrie ist die Destillation bis dato die dominante Methode zur Herstellung von WFI zum einen aufgrund der Fähigkeit, die geforderten Spezifikationen sicher einzuhalten, und zum anderen natürlich auch aufgrund des regulatorischen Umfelds. In anderen Industrien mit ähnlichen oder höheren Anforderungen an die Wasserqualität werden jedoch alternative Aufbereitungsverfahren, wie z. B. die Umkehrosmose oder die Ultrafiltration, gegenüber der Destillation bevorzugt. 1.2 Vorgeschichte In Europa gibt es eine seit vielen Jahren andauernde Diskussion über die Zulassung von Nichtdestillationsverfahren für die Herstellung von WFI. Bereits im Jahr 1999 wurde als Reaktion auf das Ersuchen nationaler Abordnungen eine wichtige internationale Fachtagung einberufen, um zu diskutieren, ob hinreichende Argumente für die Einführung der Umkehrosmose als alternatives Verfahren zur Herstellung von WFI vorliegen. Damals ist man übereingekommen, dass die vorhandene Datenlage nicht ausreicht, um eine solche Änderung durchzusetzen. Infolge der Diskussionen wurde jedoch seitens der Ph. Eur. eine neue Monographie für hochgereinigtes Wasser (HPW), Water, highly purified (1927), vorgestellt, die im Jahre 2002 in die Ph. Eur. implementiert wurde. HPW muss die gleichen Spezifikationen wie WFI erfüllen, darf jedoch mittels Membranverfahren wie Umkehrosmose und Ultrafiltration produziert werden. In den Jahren wurde die Diskussion über dieses Thema wieder aufgenommen. Zahlreiche Beratungen fanden statt und deutliche Argumente gegen den Einsatz der Umkehrosmose für die WFI-Produktion wurden in verschiedenen Foren geäußert. Die Bedenken der Regulierungsbehörden richteten sich in erster Linie gegen die mikrobiologische Sicherheit von Wasser, das durch Membransysteme mit einer Umkehrosmose hergestellt wurde. Die Debatten der Arbeitsgruppen der GMP-/GDP-Inspektoren und der Quality Working Party (QWP) innerhalb der EMA brachten im März 2008 ein Reflection Paper [3] hervor, in dem die Sicht der Regulatoren zum Ausdruck gebracht wurde. Um zu ermitteln, ob die im Reflection Paper aufgelisteten Probleme der Umkehrosmose noch valide sind, hat die Ph.-Eur.-Commission während Ihrer 135. Sitzung (Dez. 2009) das European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM) dazu aufgefordert, dieses Thema zu untersuchen. Zu diesem Zweck begann die EDQM umfassende Beratungen mit den verschiedenen Interessengruppen. Nachdem von weiteren WFI-Nutzern Gesuche zur Freigabe der Membrantechnik eingereicht wurden, hat die EDQM im März 2010 einen Fragebogen veröffentlicht, mit dem Daten über Betriebserfahrungen mit Nichtdestillationsverfahren zur Herstellung von WFI gesammelt werden sollten und um zu ermitteln, ob die kritische Betrachtung der Umkehrosmose im Reflection Paper aus dem Jahr 2008 berechtigt ist. Als Rückmeldung auf diese Befragung wurden von einer Reihe von Firmen umfassende Monitoringdaten von Membransystemen geliefert, mit denen durchweg die Spezifikationen von WFI unterschritten wurden. Dabei wurde festgestellt, dass diese Aufbereitungsanlagen neben der Umkehrosmose noch eine Reihe anderer Verfahrensschritte wie z. B. die UF und die Behandlung des Wassers mit UV-Licht oder Ozon enthielten. Es wurde darüber hinaus darauf hingewiesen, dass neben dem Design, der Überwachung und der Sanitisierung der Anlagen auch die Rohwasserqualität und der kontinuierliche Betrieb eine entscheidende Rolle für die verlässliche Produktion einer Wasserqualität spielen, die gleich oder besser ist als WFI, wie in der Ph.-Eur.-Monographie 0169 spezifiziert. Anschließend organisierte die EDQM im März 2011 in Straßburg einen Workshop mit geladenen Vertretern von internationalen Behörden, Pharmaherstellern und anderen Interessengruppen [4]. Der Workshop war darauf ausgerichtet, die Ph.-Eur.-Commission mit zusätzlichen Informationen über die etwaige Notwendigkeit einer Revision der WFI-Monographie und deren mögliche Auswirkungen auf andere Monographien und allgemeine Kapitel der Ph. Eur. zu versorgen. Während des Workshops wurden Bedenken hinsichtlich der mikrobiologische Qualität von Wasser geäußert, welches mit Membranverfahren hergestellt wurde. Es wurde argumentiert, dass die Bildung von Biofilmen und die damit verbundene Kontamination des Wassers mit Mikroorganismen und deren Abbauprodukten weiterhin die Hauptproblempunkte von Membransystemen darstellen. An anderer Stelle wurde jedoch deutlich gemacht, dass die Umkehrosmose in modernen Membransystemen nicht mehr als finale Aufbereitungsstufe für die Herstellung von Wasser mit WFI-Qualität genutzt wird und andere Verfahren, wie z. B. die Ultrafiltration, dafür bevorzugt werden. In einer Wasseraufbereitung mit Nichtdestillationsverfahren basiert jede Stufe auf einem anderen verfahrenstechnischen Wirkprinzip und führt Schritt für Schritt zur Erreichung der geforderten Wasserqualität. Weiterhin wurde hervorgehoben, dass das Monitoring, die Sanitisierung und das Intervall, in denen diese Maßnahmen durchgeführt werden, von großer Bedeutung für eine einwandfreie Anlagenfunktion sind. Man nahm zur Kenntnis, dass membranbasierte Wasseraufbereitungssysteme dazu geeignet sind, kontinuierlich und verlässlich große Mengen von hochreinem Wasser zu produzieren. In der Halbleiterindustrie wird z. B. nahezu ohne Unterbrechung bis zu 300 m³/h Reinstwasser in einer Qualität produziert, das die Anforderungen der Pharmaindustrie bei weitem übertrifft (Abb. 1). Es sollte ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Schmidt-Nawrot WFI-Monographie 1641

3 Wissenschaft und Technik Originale die Möglichkeit bestehen, die Erfahrung aus diesen Industrien auch für das pharmazeutische Herstellungsumfeld zu nutzen. Begründet durch die Qualität der Diskussion und die Unterlagen der Referenten kamen die Vertreter der Regulierungsbehörden im Gegensatz zu 1999 zu dem Schluss, dass nun genügend Gründe für die Ph.-Eur.-Commission vorliegen, um die Beratungen über die potenzielle Verwendung von Nichtdestillationsverfahren für die Herstellung von WFI fortzusetzen. Es wurde jedoch bemerkt, dass sich diese Diskussion auch mit dem Thema auseinandersetzen soll, ob zusätzliche Verfahren und Anforderungen erforderlich sind, um mit den potenziell in einem Nichtdestillationssystem vorhandenen Verunreinigungen umzugehen und eine akzeptable Wasserqualität zu erzielen. 1.3 Nichtdestillationsverfahren Überlegungen zur Revision der Monographie Die Arbeitsgruppe für Pharmawasser der Ph. Eur. (WAT Working Party) überprüfte alle vorhandenen Nachweise und wissenschaftlichen Daten, die während Meetings und Workshops präsentiert und übergeben wurden. Die Spezifikationswerte in der Ph. Eur. für HPW und WFI sind identisch. Die Betriebsdaten von Firmen, die Nichtdestillationsverfahren für die HPW-Erzeugung nutzen, zeigen, dass sich die produzierte Wasserqualität auf gleichwertigem oder höherem Niveau als WFI befindet. Obwohl während des Workshops im März 2011 nochmals hervorgehoben wurde, dass in jeder Nichtdestillationsanlage Mikroorganismen vorhanden sind, wurde dies nicht unbedingt als Problem für die WFI-Herstellung angesehen, sofern der mikrobiologische Zustand des Systems angemessen überwacht wird und die finale Produktqualität den Anforderungen entspricht. Gegenwertige Anlagenkonzepte von Membrananlagen berücksichtigen die Tatsache, dass die Qualität des Speisewassers von großer Bedeutung für die Anlagenfunktionalität ist. Die meisten Systeme nutzen daher Speisewasser mit gleich bleibender Trinkwasserqualität und geringen jahreszeitlichen Schwankungen (z. B. Vermeidung der Nutzung von Oberflächenwasser). Damit verbunden ist auch die Vermeidung von Biofilmbildung durch ein Systemdesign mit verminderter Oberflächenrauigkeit, Toträumen und Bereichen unzureichender Durchströmung. Da das Wachstum von Biofilmen im Wesentlichen von den im System vorhandenen Nährstoffen abhängt (organische Inhaltsstoffe), kann das Biofilmwachstum durch Wartung und kontinuierliche Überwachung der oligotrophen Umgebung (niedriger TOC-Gehalt) innerhalb des Wassersystems verlangsamt werden. Die Nutzung von Membranen, die beständig gegenüber hohen Temperaturen (> 120 C), hohem Druck und Chemikalien sind, ist eine der wichtigsten Fortschritte der vergangenen Jahre. Dadurch wird die Sanitisierung mit Heißwasser (meist bei 80 C), Reinstdampf (über 120 C) und Chemikalien oder der konstante Betrieb von Membransystemen bei erhöhten Temperaturen (z. B. 80 C) ermöglicht; die thermische Behandlung der Membranen kann jedoch deren Lebensdauer verkürzen. Einige thermophile Mikroorganismen können nicht durch Hitze allein zerstört werden, wodurch zusätzliche Sanitisierungsmöglichkeiten wie die Nutzung von Reinigungsmittel (Säuren oder Laugen) als erforderlich angesehen werden, um die Wirkung der thermischen Behandlung zu unterstützen. Abbildung 1: Annex 1 Reverse Osmosis in Ph. Eur. monograph Water for injections (0169) (Quelle: Pharmeuropa. Data regarding Annex 1 are extracted from ITRS 2010 Update Technology Requirements for Water Environmental Contamination Control) Schmidt-Nawrot WFI-Monographie ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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5 Wissenschaft und Technik Originale Die kontinuierliche Messung von physikalisch-chemischen Parametern wie TOC, Leitfähigkeit, Temperatur und Druck ermöglicht die Generierung von Alarmen und damit die Durchführung von korrektiven Maßnahmen, sobald vordefinierte Grenzwerte überschritten werden. Zudem schafft das gestiegene Wissen über die Alterung und Lebensdauer von Membranen einen Sicherheitsspielraum, welcher den vorbeugenden Austausch von Membranen vor Eintritt eines Schadens ermöglicht. Die vermehrte Nutzung mikrobiologischer Schnelltests und Selektivtests zur Identifikation bestimmter Bakterienspezies reduziert die Zeit bis zum Befund und ermöglicht die schnellere Umsetzung von vorbeugenden / korrektiven Maßnahmen. 1.4 Ergebnis und nächster Schritt Die Ph. Eur. WAT Working Party hat beschlossen, die Revision des WFI-Monographs (0169) zu unterstützen. Die Revision wird die Freigabe von Nichtdestillationsverfahren für die Herstellung von WFI in der Ph. Eur. enthalten. Die Argumente für diese Änderung sind wie folgt:. Gleichbleibende Leistung von Nichtdestillationssystemen. Umkehrosmose (RO) wird nicht mehr als finale Aufbereitungsstufe genutzt. Die Erkenntnis, dass Wasseraufbereitungsanlagen aus einer Kombination verschiedener Aufbereitungstechnologien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen bestehen, die schrittweise zur Erlangung der geforderten Wasserqualität beitragen. Fortschritte bei den Produktionsverfahren und den Materialien, die für die Membranherstellung verwendet werden. 20 Jahre Erfahrung mit Nichtdestillationsverfahren. Verbessertes Systemdesign, das Toträume vermeidet sowie Entleerung und Sanitisierung ermöglicht. Fortschritte bei der Prozesskontrolle und beim In-Line- Monitoring der relevanten Parameter. Fortschritte bei mikrobiologischen Schnelltestmethoden mit kürzeren Zeitspannen zwischen Text und Befund. Die gelieferten Beweise, dass Anlagen verlässlich die WFI-Anforderungen erfüllen Die Ph. Eur. spezifiziert die Qualität von WFI und erkennt an, dass das Design, der Umgang mit Störungen und die Instandhaltung jeder Wasseraufbereitungsanlage eine wichtige Rolle für die sichere Erreichung und Erhaltung der geforderten Wasserqualität spielt. Es liegt jedoch in der Verantwortung des Herstellers, die Übereinstimmung mit den GMP-Anforderungen an das Anlagendesign, den Betrieb und die Instandhaltung sowie die Validierung und das Monitoring nachzuweisen. Gleichwohl werden das Design und die Instandhaltung solcher Systeme von den entsprechenden Interessengruppen betrachtet und in existierende Leitfäden integriert werden. Die Qualitätssicherung und -überwachung sollte sich auch auf die Verfahrensschritte der WFI-Lager- und Verteilungssysteme erstrecken, um sicherzustellen, dass die Qualität am Point-of- Use überwacht und aufrechterhalten bleibt. 1.5 Auswirkungen der WFI-Revision auf andere Dokumente der Ph. Eur. Als Folge der Implementierung von Nichtdestillationsverfahren in die WFI-Monographie (0169) würde die HPW- Monographie (1927) überflüssig und aus der Ph. Eur. gelöscht werden. Es wird darauf hingewiesen, dass die Ph. Eur. Dialysis Solutions (DIA) Working Party dazu aufgefordert wurde, eine Monographie für die Herstellung von Wasser zur Verdünnung von konzentrierten Dialyselösungen auszuarbeiten. Infolge der großen Bedarfsmengen werden in diesen Anlagen derzeit Membransysteme für die Aufbereitung genutzt. Da diese Lösungen intravenös verabreicht werden, sollte aber das Wasser der Monographie für WFI entsprechen. Die Novellierung der WFI-Monographie würde eine praktische Lösung für dieses Dilemma darstellen. 2 Was soll in der Monographie für WFI geändert werden? Die geplanten Änderungen in der WFI-Monographie betreffen die Vorgaben für die Herstellungsmethoden und das Monitoring. Sie umfassen nur geringfügige textliche Anpassungen (siehe gelbe Markierung in Abb. 2), werden jedoch weitreichende Auswirkungen auf das zukünftige Erscheinungsbild eines Pharmawassersystems haben. 2.1 Herstellungsmethoden Im Abschnitt Production sind nun 2 Alternativen zur Herstellung von WFI aufgeführt. Neben der altbewährten Destillation wird nun die Umkehrosmose, entweder 1- oder 2-stufig, in Verbindung mit anderen Verfahren, wie z. B. der Elektrodeionisation und/oder Ultrafiltration genannt. Eine Membrananlage zur Herstellung von WFI muss damit zwingend aus einer Umkehrosmose und mindestens einem weiteren Verfahrensschritt bestehen, dessen Verfahrensprinzip jedoch nicht genauer spezifiziert wird. Auch wenn beispielhaft die Elektrodeionisation und die Ultrafiltration genannt werden, sind damit die Vorgaben zur Verfahrensstufung undeutlich formuliert. Im Prinzip würde schon eine klassische Erzeugungsanlage zur Herstellung von Purified Water (PW), bestehend aus Enthärtung, Umkehrosmose und Elektrodeionisation, diese Anforderung erfüllen. Diese Verfahrenskombination reicht jedoch zur sicheren Einhaltung der mikrobiologischen Anforderungen an WFI nicht aus. Die Überarbeitung der Monographie lässt damit außer Acht, dass es in Membransystemen zur Erzeugung von Wasser mit WFI-Qualität bereits ein bevorzugtes Verfahren für die finale Aufbereitungsstufe gibt, nämlich die Ultrafiltration mit einer vorgegebenen Trenngrenze von 6000 MW. Die Erfahrung in den letzten Jahren mit einer Vielzahl von HPW-Systemen hat gezeigt, dass für die verlässliche Rückhaltung von Bakterien und Endotoxinen eine Ultrafiltration mit Hohlfasermodulen, die im Cross-Flow betrieben wird, thermisch sanitisierbar ist und deren In Schmidt-Nawrot WFI-Monographie ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

6 Abbildung 2: Auszug aus dem Draft der WFI-Monographie der Ph. Eur. (0169); Quelle: EDQM [1]. tegrität periodisch überprüft werden kann, am besten geeignet ist. Auch bei vergleichbaren Reinstwasseranlagen in der Halbleiterindustrie besteht der letzte Aufbereitungsschritt immer aus einer Ultrafiltration [5]. Die Umkehrmose ist zwar in einem solchen System die Verfahrensstufe, die quantitativ am meisten Inhaltsstoffe aus dem Wasser entfernt, die jedoch konstruktiv bedingt nicht für die Verwendung als finale Barriere für Bakterien und Endotoxine geeignet ist. Ein RO-Wickelmodul ist aufgrund von Klebestellen, Dichtungen und Fehlstellen in der Membran nicht integer. Die Japanische Pharmakopöe (JP) ist hinsichtlich der Vorgaben an die Produktionsverfahren eindeutiger, indem neben der Destillation die Umkehrosmose in Verbindung mit einer Ultrafiltration vorgeschrieben wird. Die US-amerikanische Pharmakopöe (USP) verzichtet dagegen ganz auf eine Spezifikation der Herstellungsmethoden. Es können beliebige Verfahrenskombinationen gewählt werden, so lange damit eine gleich gute oder bessere Wasserqualität als mit einer Destillation erzeugt wird. Die Auswahl der Verfahrenskombination zur Herstellung von WFI wird damit zukünftig immer mehr den Arzneimittelherstellern überlassen und der Fokus auf die erzeugte Wasserqualität gerichtet. 2.2 TOC-Monitoring Eine weitere Änderung in der Monographie ist die Forderung nach einem regelmäßigen Monitoring des TOC in einem WFI-System. Hierdurch wird die große Bedeutung des Gehalts an organischen Inhaltsstoffen für die mikrobiologische Qualität des Reinstwassers erkennbar. Kurz gesagt: je niedriger der TOC, desto geringer der Nährstoffgehalt und damit das Risiko für mikrobielles Wachstum, d. h. es reduziert sich die Anzahl der Mikroorganismenspecies, die mit diesem geringen Gehalt an organischem Kohlenstoff nach wachsen können, sowie deren Wachstumsgeschwindigkeit. Es ist bedauerlich, dass die Behörden hier wieder den Lösungsansatz wählen, durch mehr Monitoring für höhere Qualität und Sicherheit sorgen zu wollen. Deutlich wirksamer im Hinblick auf die Verbesserung der mikrobiologischen Qualität von WFI wäre jedoch eine drastische Reduktion des TOC-Grenzwerts. Die derzeitige Forderung von < 500 ppb ist für Reinstwasser unzweckmäßig und wird bereits von sehr vielen Trinkwässern eingehalten. Bei der Beurteilung eines Reinstwassersystems anhand von TOC-Werten ist folgendes zu beachten:. Ein hoher TOC ist nicht zwingend mit einem hohen Verkeimungspotenzial verbunden, da sich die organischen Inhaltsstoffe in Wasser aus unterschiedlichsten Verbindungen hinsichtlich Größe und Struktur zusammensetzen. Nur ein Teil davon steht den Mikroorganismen tatsächlich als Nährstoff zur Verfügung. Das sind im Wesentlichen Biopolymere (z. B. Polysacharride) und niedermolekulare organische Verbindungen. Dagegen können z. B. Huminstoffe einen sehr hohen TOC-Gehalt ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Schmidt-Nawrot WFI-Monographie 1645

7 Wissenschaft und Technik Originale n Tabelle 1 Anforderungen an WFI (Quelle: Chemgineering Technology GmbH). Mit der Freigabe von Nichtdestillationsverfahren durch die Ph. Eur. erlauben alle wegweisenden Pharmakopöen (Ph. Eur., USP und JP) zur Herstellung von WFI die Verwendung der Umkehrosmose in Verbindung mit anderen Aufbereitungstechnologien. Damit würden sich grundsätzlich sehr weitreichende Möglichkeiten zur qualitativen und wirtschaftlichen Optimierung von Pharmawassersystemen eröffnen. verursachen bei einem vergleichsweise niedrigen Verkeimungspotenzial [6].. Der TOC-Wert erlaubt keine eindeutigen Rückschlüsse auf den Grad der Verkeimung eines Reinstwassersystems. Zur Erklärung dient folgende Überlegung: Eine Bakterienzelle wiegt durchschnittlich g (Nassgewicht) [7]. Maximal 10 % davon sind organischer Kohlenstoff, d. h g Kohlenstoff je Bakterienzelle [8]. 1 ppb TOC entspricht einer Kohlenstoffmenge von 1 μg/l respektive 10-6 g/l oder 10-9 g/ml. Das bedeutet, dass zur Anhebung des TOC um 1 ppb eine Erhöhung der Bakterienkonzentration in Höhe von ca Bakterienzellen/ml respektive 10 6 Bakterienzellen/100 ml notwendig wäre. Diese Dimensionen sind für ein WFI-System unrealistisch. Ein Anstieg des TOC-Wertes in einem Reinstwassersystem hat daher andere Ursachen. Die in dem Entwurf der WFI-Monographie gewählte Formulierung: in-process monitoring of the electrical conductivity, and regular total organic carbon and microbial monitoring deutet darauf hin, dass die Behörden hier keine Onlinemessungen des TOC erwarten, sonst wäre der TOC gemeinsam mit der elektrischen Leitfähigkeit im Zusammenhang mit in-process-control genannt worden. 3 Welche Auswirkungen hat die Revision der WFI-Monographie? 3.1 Derzeitiger Stand der Entwicklung Die Frist zur Kommentierung des Entwurfs der neuen WFI-Monographie endete am Es ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht öffentlich bekannt, ob es dazu signifikante Einsprüche gegeben hat. Damit kann noch keine Aussage darüber getroffen werden, ob die Revision der WFI-Monographie mit dem Wortlaut des Entwurfs und wie angestrebt bis Anfang 2017 wirksam wird. Die grundsätzliche Öffnung der Ph. Eur. in Richtung alternativer Technologien zur Herstellung von WFI gilt jedoch als beschlossen. Die Implementierung von Membrantechnologien in die WFI-Monographie, würde unmittelbar dazu führen, dass die HPW-Monographie ihre Daseinsberechtigung verliert und zeitgleich mit der Revision der WFI-Monographie aus der Ph. Eur. gelöscht wird. Hierbei stellt sich die Frage, wie in diesem Zusammenhang mit HPW-Bestandssystemen umgegangen werden soll. Werden diese automatisch zu WFI-Systemen oder müssen diese neu auf WFI qualifiziert werden? Letzteres wäre nicht sachdienlich, da diese Systeme nachgewiesenermaßen über einen längeren Zeitraum Produktwasser mit WFI-Qualität produziert haben. Ein weiteres Dokument, auf das die geplante Änderung der WFI-Monographie einen großen Einfluss hat, ist der Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens [9]. Dieser beschreibt die europäischen Anforderungen an die Herstellung steriler Arzneiformen. Die European Medicines Agency (EMA) hat Anfang Februar 2015 ein Konzeptpapier zur Revision des Anhangs 1 veröffentlicht [10]. Als Gründe für die Revision werden darin neben der notwendigen Annäherung an die ICH-Q9- [11] und ICH-Q10-Guidelines [12] auch die Änderung der WFI-Monographie genannt, Zitat: Other changes that may require new GMP guidance include those for the revision to the Ph. Eur. monograph on methods other than distillation for the production of water for injection. Der Draft für die Revision des Annex 1 sollte nach dem darin dargestellten Zeitplan im Okt veröffentlicht werden. Darüber hinaus sollen die europäischen Behörden ein ergänzendes Questions-and-Answers(QNA)-Papier erarbeiten, das sich mit dem Thema Biofilmbildung, der Entfernung von vorhandenem Biofilm und Möglichkeiten zur Entdeckung von Biofilm befassen soll. Ob dieses QNA-Papier letztendlich veröffentlicht wird, hängt vermutlich davon ab, inwieweit die erarbeiteten Punkte bereits in der Revision des Anhangs 1 des GMP-Leitfadens bereits berücksichtigt werden Schmidt-Nawrot WFI-Monographie ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

8 3.2 Vor- und Nachteile der Nichtdestillationstechnologien Die wesentlichen Vorteile der kalten Herstellung von WFI unter Nutzung von Membrantechnik gegenüber den thermischen Verfahren sind:. Deutlich niedrigere Investitions- und Betriebskosten Das Einsparpotential durch eine optimierte Planung und Konzeption des Wasserssystems ist immens. In Pharmawassersystemen begegnet man, im Wesentlichen begründet durch die bisherigen regulatorischen Vorgaben, häufig technischen Lösungen, die um ein Vielfaches höhere Life-Cycle-Kosten als die technologisch und wirtschaftlich optimale Lösung (vgl. [14 16]) verursachen.. Höhere Wasserqualität Mit den zur Verfügung stehenden Wasseraufbereitungstechnologien lässt sich eine Wasserqualität erzeugen, die die von destilliertem Wasser in jeder Hinsicht bei Weitem übertrifft. Die höchsten Qualitätsanforderungen an Reinstwasser stellt die Halbleiterindustrie und verwendet für die Herstellung keine thermischen Verfahren (vgl. [5, 16, 17]).. Kein Rouging In Reinstwassersystemen, bei denen das Produktwasser auf kaltem Wege hergestellt wird, sind Rouging-Probleme unbekannt. Damit erübrigen sich teure Derouging-Maßnahmen und damit verbundene Produktionsstillstände sowie unangenehme Diskussionen über Partikel oder potenzielle Risiken für das Produkt. Demgegenüber stehen folgende Nachteile:. Höheres Risiko mikrobiologischer Probleme bei unsachgemäßem Betrieb. Höherer Bedarf an fachkundigem Betriebspersonal. Tendenziell höhere Aufwendungen für das Monitoring. Noch kein langjährig etabliertes Vorgehen in der Pharmaindustrie Die Bedeutung des letzten Punktes ist im konservativen Pharmaumfeld nicht zu unterschätzen. Ein Beispiel dafür ist die aktuelle öffentliche Diskussion zur Änderung der WFI-Monographie, bei der die Argumentation zu hören ist, dass die US-amerikanischen Arzneimittelhersteller gemäß USP schon lange alternative Verfahren zur WFI-Herstellung nutzen könnten, es aber dennoch in den wenigsten Fällen tun, womit die Destillation weiterhin das dominierende Verfahren ist. Damit wird impliziert, dass man auch in den USA erhebliche Zweifel an der Eignung von Nichtdestillationstechnologien für die Herstellung von WFI hat. Die Argumentation klingt plausibel, greift aber nur bei Firmen, die ausschließlich für den amerikanischen Markt produzieren. Alle anderen Hersteller, die auch nach Europa Produkte liefern, müssen die entsprechenden regulatorischen Vorgaben der Ph. Eur. einhalten und eine Destillation als finale Aufbereitungsstufe für die Herstellung von WFI verwenden. Durch die WFI-Monographie der Ph. Eur. wurde Abbildung 3: Aufbau einer Hohlfaser-Ultrafiltrationsmembran (Quelle: Pall Life Sciences). die Nutzung von Alternativen zur Destillation in der Pharmaindustrie weltweit beschränkt [18]. Diese Einschätzung wird durch die im Jahre 2011 von USP und ISPE durchgeführte Befragung von Pharmaherstellern unterstützt [19]. 3.3 Finale Aufbereitungsstufe Zur gleichzeitigen Erfüllung der Anforderungen aller relevanten Pharmakopöen (Ph. Eur., USP und JP) können nach FÜR DIE ZUKUNFT BEREIT Dauerhaft HPW und WFI Qualität 1 Effi zient und Wirtschaftlich FÜR PHARMA-ANFORDERUNGEN ENTWICKELT & GEBAUT Das EDI-Modul mit integrierter UF-Stufe für zuverlässig und langfristig <10 KBE/100 ml. Totraumfrei. 316L Edelstahlgehäuse. Heisswassersanitisierbar. Schweizer Qualitätsprodukt. SEPTRON BioSafe Hochwertig, Überlegen, Sicher. Mehr über die sichere Erzeugung von HPW und WFI mit dem SEPTRON BioSafe von BWT Pharma & Biotech. 1 HPW-Qualität gemäß EP, WFI-Qualität gemäß USP ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Schmidt-Nawrot WFI-Monographie 1647

9 Wissenschaft und Technik Originale Anpassung der WFI-Monographie in der Ph. Eur. folgende Technologien als finale Aufbereitungsstufe für die WFI- Herstellung verwendet werden: 1. Mehrstufige Druckkolonnendestillation 2. Destillation mit Brüdenkompression 3. Cross-Flow-Ultrafiltration (Trenngrenze: 6000 MW) (Abb. 3 und Abb. 4) Die Verwendung einer Umkehrosmose als letzten Aufbereitungsschritt wäre zwar prinzipiell auch möglich, ist aber aufgrund fehlender und nicht nachweisbarer Integrität der verwendeten Wickelmodule nicht zu empfehlen. Für die Auswahl der für den jeweiligen Anwendungsfall am besten geeigneten technischen Lösung müssen im Wesentlichen folgende Kriterien betrachtet werden:. Anforderungen des hergestellten Produkts (z. B. Herstellvorschrift). Verwendungszweck (Spülwasser oder Lösungsmittel für das Produkt). Life-Cycle-Kosten. Speisewasserqualität. Wartungsaufwand. Räumliche Bedingungen 3.4 Zukünftige Entwicklung Inwieweit die Arzneimittelhersteller die neuen regulatorischen Freiheiten und die damit verbundenen technischen Möglichkeiten nutzen werden, lässt sich nicht vorhersagen. Aufgrund der systemimmanenten Skepsis des Pharmaumfelds gegenüber Veränderungen kann jedoch davon ausgegangen werden, dass die neu zugelassenen Technologien zunächst nur dort zum Einsatz kommen werden, wo das Risiko für den Patienten gering und die wirtschaftlichen Vorteile hoch sind, d. h.. dort wo WFI für Reinigungs-und Spülzwecke verwendet wird und nicht direkt in das Produkt gelangt,. in Systemen mit großen Verbrauchsmengen. Vor allem die Hersteller großvolumiger Infusionslösungen (z. B. für die parenterale Ernährung) haben ein großes Interesse an der Einführung dieser Methoden. Mit zunehmender Betriebserfahrung wird der Anteil von Nichtdestillationssystemen kontinuierlich steigen. Langfristig ist davon auszugehen, dass die alternativen Technologien zur Herstellung von WFI die Destillation als bevorzugtes Verfahren ablösen werden. 4 Nützliche Erfahrungen aus der Halbleiterindustrie Ein wichtiges Argument für die EDQM, die WFI-Monographie zu überarbeiten, waren die Methoden und Prinzipien Abbildung 4: Aufbau eines Hohlfaser-Ultrafiltrationsmoduls (Quelle: Pall Life Sciences). der Halbleiterindustrie zur Herstellung von Reinstwasser. Insbesondere im Hinblick auf die mikrobiologische Wasserqualität, der Qualitätskontrolle und Materialauswahl sowie der Anlagenkonzeption bietet der Blick über den Tellerrand interessante Perspektiven. Das sog. Make-up einer Wasseraufbereitungsanlage in der Halbleiterindustrie besteht in wesentlichen Teilen aus den gleichen Verfahrensschritten, wie sie im Pharmaumfeld für die Herstellung von Purified Water (PW) verwendet werden:. Enthärtung. Umkehrosmose. Membranentgasung. Elektrodeionisation Über diese Basistechnologien hinaus benötigt die Halbleiterindustrie jedoch zusätzliche Verfahrensschritte und angepasste Betriebsweisen, um die im Vergleich zu WFI um etwa 2 Log-Stufen höheren Qualitätsanforderungen zu erreichen. Die Anforderungen an das Reinstwasser steigen mit der Strukturdichte der gefertigten Halbleiterelemente und sind in Normen und Richtlinien der ASTM [20], SEMI [21, 22] und der ITRS-Roadmap spezifiziert. 4.1 TOC-Entfernung Die explizite Forderung nach einer regelmäßigen Überwachung des TOC in einem WFI-System und laufende Diskussionen lassen darauf schließen, dass die nächste wesentliche Änderung in der WFI-Monographie eine Reduktion des TOC-Grenzwerts sein könnte. In modernen Pharmawassersystemen zur Herstellung von PW, HPW und WFI werden schon seit langem Werte unter 50 ppb problemlos erreicht. In der Halbleiterindustrie liegt die TOC-Spezifikation bei ca. 1 ppb. Entscheidend ist in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass in Reinstwasser das Wachstum und die Zellteilung von Bakterien bei sehr niedrigen Kohlenstoffmengen (man spricht von < 10 ppb) quasi zum Erliegen kommt. Obwohl die mikrobiologische Reinheit von Pharmawasser von höchster Bedeutung für die Pharmaherstellung ist, werden die vorhandenen technischen Möglichkeiten zur TOC-Reduktion bisher nicht genutzt Schmidt-Nawrot WFI-Monographie ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

10 Bei dem im Pharmawasser verbliebenen Rest-TOC handelt es sich im Wesentlichen um niedermolekulare Kohlenstoffverbindungen (z. B. Trihalogenmethane (THMs), Harnstoff und organische Säuren) mit einem Molekulargewicht < MW (Dalton), die. nahezu vollständig biologisch verfügbar sind,. bei der Desinfektion von Trinkwasser mit Chlor oder Chlorbleichlauge entstehen können,. von RO und EDI nur sehr begrenzt zurück gehalten werden,. dampfflüchtig sind und dadurch auch von einer Destillation nicht zurück gehalten werden. Zur Reduktion von niedermolekularem TOC stehen verschiedene Aufbereitungstechnologien zur Verfügung. Organisch belastetes Rohwasser kann z. B. über einen Aktivkohlefilter vorbehandelt werden, um niedermolekulare organische Verbindungen durch Adsorption zu entfernen. In Wasseraufbereitungsanlagen wird ein Großteil des TOC mit mittlerem und höherem Molekulargewicht durch die Umkehrosmose entfernt. Für die weitere Reduktion des TOC verwendet die Halbleiterindustrie die folgenden Technologien:. Membranentgasung mit Vakuumunterstützung Die Membranentgasung kommt in der Pharmawasseraufbereitung bislang nur zum Einsatz, wenn der CO 2 - Gehalt für einen verlässlichen Betrieb der Elektrodeionisation reduziert werden muss. In der Halbleiterindustrie wird diese Technologie dagegen auch zur Entfernung leicht flüchtiger Kohlenwasserstoffe genutzt. Die Membranentgasung ist ein Membrandiffusionsverfahren (Gaspermeation), bei der durch Anlegen einer Partialdruckdifferenz die Diffusion der im Wasser gelösten Gase und leicht flüchtiger Inhaltsstoffe durch eine hydrophobe Hohlfasermembran in die Gasphase bewirkt wird. Zur Entfernung von niedermolekularen organischen Verbindungen wird die Partialdruckdifferenz durch Anlegen eines Vakuums auf der Gasseite erhöht.. UV-Oxidation (185 nm) Mit der UV-Oxidation werden die organischen Verbindungen abgebaut, die nicht durch die Vorbehandlung, Umkehrosmose oder Membranentgasung entfernt werden konnten. Es wird dafür der Effekt ausgenutzt, dass UV-Strahlung bei einer Wellenlänge von 185 nm Hydroxyl-Radikale im Wasser erzeugt, die die verbliebenen organischen Bestandteile bis hin zu CO 2 und H 2 O aufoxidieren. Zur Vermeidung einer Leitfähigkeitserhöhung durch die Abbauprodukte wird die UV-Oxidation vor Mischbett-Ionenaustauschern oder einer Elektrodeionisation (EDI) installiert. Da bei der UV-Oxidation der größte Teil der Strahlung (ca. 90 %) mit einer Wellenlänge von 254 nm emittiert wird, wird durch die UV- Bestrahlung auch eine effektive Desinfektion erreicht. 4.2 Sauerstoffentfernung Die Mikroelektronik fordert für ihr Reinstwasser Sauerstofffreiheit bis zu Werten von ca. 10 ppb. Zur Entfernung des Sauerstoffs wird die Membranentgasung genutzt, die auch zur Reduktion von CO 2 und niedermolekularen organischen Substanzen dient. Die einzige erforderliche Anpassung, um eine Sauerstoffentfernung zu erreichen, ist die Nutzung von Stickstoff statt Luft als Spülgas auf der Gasseite. Auch in Pharmawassersystemen wird die Möglichkeit der Sauerstoffentfernung bereits vereinzelt genutzt, um sich das mit hohem Stickstoffverbrauch und Zeitbedarf verbundene Ausblasen von Sauerstoff in Ansatzbehältern zu ersparen. Mit dem Sauerstoff wird den meisten typischen Reinstwasserbakterien (z. B. Pseudomonaden) eine wesentliche Grundlage für ihren Stoffwechsel entzogen. 5 Membransysteme zur WFI-Herstellung Die umfangreiche Betriebsdatensammlung der EDQM über Nichtdestillationsanlagen zur Herstellung von HPW/WFI hat ergeben, dass WFI durch eine Vielzahl unterschiedlicher Verfahrenskombinationen mit konstant guter Qualität hergestellt werden kann. 5.1 Design und Betrieb Aus den Erfahrungen der vergangenen Jahre lassen sich jedoch Empfehlungen ableiten, die bei Design und Betrieb von Membrananlagen zur Herstellung von WFI unbedingt beachtet werden sollten:. Nutzung von Speisewasser mit niedrigem Verkeimungspotenzial d. h. mit niedrigem Nährstoffgehalt (insbesondere biologisch verwertbarer organischer Kohlenstoff) und niedriger Wassertemperatur. Europäisches Trinkwasser ist i. d. R. geeignet; Oberflächen- und Brunnenwasser benötigt häufig eine zusätzliche Vorbehandlung.. Sanitisierung und Reinigung von Enthärtungs- und Filteranlagen regelmäßig und prophylaktisch mit chemischen und/ oder thermischen Verfahren. Heißwassersanitisierung der gesamten Pharmawasseraufbereitungsanlage (ab Umkehrosmose bis zum Lagertank) Bei ansteigenden Keimzahlen (Festlegung von Alarmund Actionlevel nach jedem Verfahrensschritt) oder prophylaktisch in einem festgelegten Intervall Beim Auftreten von spezifizierten Ausschlusskeimen (z. B. Pseudomonaden), auch im Bereich Vorbehandlung und Umkehrosmose Im Rahmen von Regelwartungen nach Öffnen des Systems (Zur Schonung der Membranen geht die Entwicklung in Richtung reduzierter Temperaturen [13], z. B. Mindesttemperatur am kältesten Punkt 75 C über eine Dauer von mind. 1 Stunde). Hohlfaser-Ultrafiltration als finale Aufbereitungsstufe im Low-Cross-Flow-Betrieb mit einer Trenngrenze von MW und periodischer Überprüfung der Integrität. Möglichst kontinuierlicher Betrieb der Aufbereitungsanlage ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Schmidt-Nawrot WFI-Monographie 1649

11 Wissenschaft und Technik Originale Abbildung 5: Möglicher Aufbau einer Erzeugung, Lagerung und Verteilung von kaltem WFI (Quelle: Chemgineering Technology GmbH). Wesentlich dafür ist eine sorgfältige n Tabelle 2 Ermittlung der tatsächlichen Bedarfsmengen in der Anlagenplanung und die vernünftige Festlegung von Redundanzen und Reserven. Membrananlagen können so geplant werden, dass eine spätere Leistungserhöhung problemlos möglich ist. Die Planung von Erzeugerleistung und Tankvolumen sollte, soweit es die räumlichen Bedingungen zulassen, nach folgendem Grundsatz erfolgen: Spitzenverbräuche über den Lagertank abdecken, Erzeugerleistung über den Tagesbedarf festlegen.. Kontinuierliche Sanitisierung der Lager- und Verteilsysteme mit Ozon/UV bei Kaltlagerung und -verteilung oder kontinuierliche Heißlagerung und -verteilung 5.2 Erzeugung Bei der Herstellung, Lagerung und Verteilung von WFI stehen bekanntlich die mikrobiologischen Qualitätsanforderungen im Vordergrund. Das bedeutet niedrige Keimund Endotoxinkonzentrationen und als wesentlicher Faktor für das Verkeimungspotenzial auch den Gehalt an organischen Inhaltsstoffen. Die empfohlene Verfahrensstufung für ein Membransystem zur Erreichung einer bestmöglichen mikrobiologischen Qualität ist in Tab. 2 aufgelistet und in Abb. 5 dargestellt. Auf eine ausführliche Verfahrensbeschreibung der einzelnen Schritte wird an dieser Stelle verzichtet und auf die entsprechende Fachliteratur sowie eine frühere Veröffentlichung des Autors verwiesen [14, 15]. 5.3 Lagerung und Verteilung Für die sichere Einhaltung der mikrobiologischen Anforderungen wird in allen einschlägigen Normen und Richtlinien die kontinuierliche Lagerung und Verteilung von WFI bei erhöhten Temperaturen empfohlen bzw. beispielhaft genannt, z. B. im Annex 1 zum GMP-Leitfaden: Wasser für Injektionszwecke sollte so aufbereitet, gelagert und verteilt werden, dass mikrobielles Wachstum verhindert wird. Dies wird z. B. durch konstante Zirkulation bei Temperaturen über 70 C erreicht. Empfohlene Verfahrensstufung für die Herstellung von WFI mit Membranverfahren (Quelle: Chemgineering Technology GmbH). Wirklich gesetzlich vorgeschrieben ist die Heißlagerung und Verteilung jedoch nicht. Auch bei Umgebungstemperaturen ist es technisch kein Problem, die mikrobiologischen Anforderungen an WFI verlässlich einzuhalten. Das zeigen alle Cold-DI-Loops in der Halbleiterindustrie und ozonisierte PW- und HPW-Lager- und -verteilsysteme in der Pharmaindustrie. Für WFI existieren eine Reihe z. T. langjähriger Referenzen, die erfolgreich bei Umgebungstemperaturen betrieben und mit Ozon/UV sanitisiert werden. Die in Abb. 5 dargestellte Kombination aus kalter Aufbereitung mit Membrantechnologie und kalter Lagerung und Verteilung mit Ozon/UV stellt die wirtschaftlichste Variante einer Versorgung mit kaltem WFI dar. Der verfahrenstechnische Aufbau dieses WFI-Systems entspricht dem eines modernen PW-Systems, ergänzt um eine UV-Oxidation und eine finale Ultrafiltration. Da die Mehrkosten für diese zusätzlichen Komponenten sowohl in der Investition als auch im Betrieb verhältnismäßig gering sind, liegt der Gedanke nahe, auf ein separates PW-System gänzlich zu verzichten und alle wasserbenötigenden Prozesse der Arzneimittelherstellung mit kostengünstig hergestelltem WFI zu versorgen. Das heißt, das gesamte Wassersystem bestünde aus nur einer Erzeugungsanlage, kombiniert mit einem ozonisierten Kaltlagerund Verteilsystem, bei Bedarf ergänzt oder ersetzt durch eine Heißlagerung und Verteilung Schmidt-Nawrot WFI-Monographie ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

12 6 Fazit Die Revision der WFI-Monographie in der Ph. Eur. wird im Hinblick auf die Verwendung von alternativen Technologien zur Destillation zukünftig neue und ungewohnte Lösungen für die Erzeugung, Lagerung und Verteilung von WFI ermöglichen und langfristig dazu führen, dass sich das Erscheinungsbild einer Reinstwasseranlage in der Pharmaindustrie dem in der Halbleiterindustrie annähert. Da gegenwärtig geplante Reinstwassersysteme aller Voraussicht nach nicht vor Inkrafttreten der neuen WFI- Monographie in Betrieb gehen werden, empfiehlt es sich schon heute, laufende und anstehende Planungsaktivitäten auf die zukünftig zur Verfügung stehenden Möglichkeiten zu überprüfen bzw. zu erweitern. n LITERATUR [1] EDQM. Draft Monograph: Water For Injections. Pharmeuropa [PA/PH/Exp. WAT/T (14) 7 ANP]. Strasbourg: EDQM; 8 Apr [2] EDQM. Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph Water for Injections (0169). Pharmeuropa (Useful Information). Strasbourg: EDQM; Mar [3] EMA. Reflection Paper on Water for Injection prepared by Reverse Osmosis. [EMEA/CHMP/CVMP/QWP/28271/2008]. London: EMA; 5 Mar [4] EDQM. Expert Workshop Water for Injections - Potential Use of Membrane Systems for the Production. Summary Report. Strasbourg: EDQM; 24. Mar [5] VDI 2083 Blatt Reinraumtechnik Qualität, Erzeugung und Verteilung von Reinstwasser Mikroelektronik und andere technische Anwendungen. Düsseldorf: Verein Deutscher Ingenieure; Jan [6] Huber S. DOC ist nicht gleich DOC [Internet]. Weinheim: Wiley- VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 1. Mai Available from: [7] Schlegel H, Fuchs G. Allgemeine Mikrobiologie. Stuttgart: Georg Thieme; [8] Flemming HC. [ ]. Message to: Jochen Schmidt-Nawrot. 20 Oct [9] Bundesministerium für Gesundheit. Anhang 1 zum EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis. Bonn: Bundesministerium für Gesundheit. 12 Mar [10] EMA. Concept paper on the revision of annex 1 of the guidelines on good manufacturing practice manufacture of sterile medicinal products. [EMA/INS/GMP/735037/2014]. London: EMA; 2 Feb [11] ICH. Guideline Q9 on quality risk management Step 5. [EMA/ CHMP/ICH/24235/2006]. London: ICH; Sep [12] ICH. Guideline Q10 on pharmaceutical quality system Step 5. [EMA/CHMP/ICH/214732/2007]. London: ICH, Sep [13] Spinks AT, et al. Thermal inactivation of water-borne pathogenic and indicator bacteria at subboiling temperatures. Water Research 2006;60: [14] Schmidt-Nawrot J, et al. Erzeugung von Wasser für Injektionszwecke (WFI) ohne Destillation Teil 1. Pharm Ind. Oct 2009;71 (10): [15] Schmidt-Nawrot J, et al. Erzeugung von Wasser für Injektionszwecke (WFI) ohne Destillation Teil 2. Pharm Ind. Nov 2009;71 (11): [16] Schmidt-Nawrot J, Gebicke W. Reinstwasseraufbereitung: Vergleich zwischen der Pharma- und Halbleiterindustrie. Pharm Ind. Jan 2011;73(1): [17] VDI 2083 Blatt Reinraumtechnik Qualität, Erzeugung und Verteilung von Reinstwasser Grundlagen. Düsseldorf: Verein Deutscher Ingenieure; Jan [18] Brush H, Zoccolante G. Methods of Producing Water for Injections. Pharmaceutical Engineering; July/Aug 2009;29(4):20 8. [19] Bevilaqua A, Soli TC. Survey of Pharmaceutical System Users on the Use of Non-Destillation Systems for Production of WFI. Pharmaceutical Engineering. Nov/Dec 2011;31(6). [20] ASTM International. D Standard Guide for Ultra-Pure Water used in the Electronics and Semiconductor Industry. West Conshohocken: ASTM International; [21] SEMI. F Guide for Ultrapure Water System Used in Semiconductor Processing. San Jose: SEMI; Feb [22] SEMI. F Guide for Ultrapure Water Used in Semiconductor Processing. San Jose: SEMI; Feb [23] Buda, M. EDQM-Webinar: Reverse Osmosis in Ph. Eur. Monograph for Water for Injections: An Overview. [Power Point Presentation]. Strasbourg: EDQM; Apr [24] EMA. Note for Guidance on quality of water for pharmaceutical use. [EMEA/CVMP/115/01 Revision]. London: EMA; May [25] VDI 2083 Blatt Reinraumtechnik Qualität, Erzeugung und Verteilung von Reinstwasser Pharmazie und andere Life-Science-Anwendungen. Düsseldorf: Verein Deutscher Ingenieure; Oct Nürnberg Halle 3 Stand