Bewertung. der Expertengruppe Off-Label im Bereich Infektiologie. mit Schwerpunkt HIV/AIDS. nach 35c Abs. 1 SGB V. Imiquimod zur Behandlung

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1 Stand: Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Bereich Infektiologie mit Schwerpunkt HIV/AIDS nach 35c Abs. 1 SGB V Imiquimod zur Behandlung analer Dysplasien als Präkanzerosen bei HIV" 1

2 1. a) Wirkstoff (INN) Imiquimod b) Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel (gemäß Recherche in der Datenbank AMIS, aktualisiert am ) Aldara 5 % Creme von sowie Parallelimporte der Firmen MEDA Pharma GmbH & Co. KG AxiCorp Pharma GmbH BERAGENA Arzneimittel GmbH CC-Pharma GmbH EMRA-MED Arzneimittel GmbH EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH kohlpharma GmbH Laboratoires 3 M, Frankreich Pharma Westen GmbH Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH Medicopharm AG 2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikation(en) Dieses Arzneimittel ist bestimmt für die topische Behandlung von: - äußerlichen Feigwarzen im Genital- und Perianalbereich (Condylomata acuminata) bei Erwachsenen. - kleinen superfiziellen Basalzellkarzinomen (sbcc) bei Erwachsenen. - Klinisch typischen, nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratosen (AKs) im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei immunkompetenten Erwachsenen, wenn die Größe oder die Anzahl der Läsionen die Wirksamkeit und/oder Akzeptanz einer Kryotherapie begrenzen und andere topische Behandlungsmöglichkeiten kontraindiziert oder weniger geeignet sind. (Quelle: Fachinformation Aldara 5% Creme, Stand: ) 3. Epidemiologische Daten zur beurteilten Indikation Die anale intraepitheliale Dysplasie/Neoplasie (AIN) ist eine Vorläuferläsion des infiltrierenden Analkarzinoms. Die Entwicklung eines invasiven Karzinoms aus einer hochgradigen AIN ist gesichert, insbesondere bei immunkompromittierten Personen (Palefsky, 2006). Die Wahrscheinlichkeit der Progression des AIN von low-grade nach high-grade Veränderungen und zum invasiven Karzinom sind jedoch unbekannt, da es aus ethischen Gründen wenige Studien über den natürlichen Verlauf der AIN gibt. Das Analkarzinom ist ein eher seltenes Karzinom, seine Häufigkeit ist jedoch in Zunahme begriffen. Fox (2006) zitiert Daten aus Dänemark, wo in den Jahren ein Anstieg von 0,25 auf 0,38 pro Einwohner pro Jahr verzeichnet wurde. Aus San Franciso gibt es Daten über einen Anstieg von von 3,7 auf 20,6 pro Einwohner pro Jahr. Weil die Behandlung einer AIN geringeren Aufwand als ein manifestes Karzinom erfordert, sind Diagnostik und Therapie in diesem frühen Stadium der Malignität wichtig. Etablierte Risikofaktoren für die Entwicklung eine AIN sind: eine HIV-Krankheit, niedrige CD4-Zahl, persistierende HPV-Infektion, high-risk-typen von HPV und multiple HPV-Typen. Zumindest in invasiven Karzinomen werden in 50-95% HPV nachgewiesen (Zbar et al., 2002). Eine Assoziation mit anderen sexuell übertragbaren Krankheiten (STD) besteht nicht. Weitere Risikofaktoren sind rezeptiver Analverkehr 2

3 und Rauchen. Infektionen mit multiplen HPV-Typen und niedriger CD4-Zahl sind auch Risikofaktoren für die Progression von low-grade AIN zu high-grade AIN. Persistierende HPV-Infektionen sind mit höherer Wahrscheinlichkeit mit einer AIN assoziiert. Die Inzidenz steigt mit abnehmender CD4-Zahl, die Mechanismen dafür sind jedoch unbekannt (Martin and Bower, 2001). Epidemiologische Untersuchungen zeigen daher auch, dass HIV-Kranke beider Geschlechter ein weitaus höheres Risiko haben, an einer AIN zu erkranken, als HIVnegative Personen. Martin and Bower (2001) fanden eine positive Anal-Zytologie bei 30% der HIV-positiven, bei 4,7% der HIV-negativer homosexuellen und bei 0% der heterosexuellen Männer. Fox (2006) zitiert aus der Literatur folgende Zahlen aus 4 Städten der USA: eine AIN hatten unter HIV-negativen Männern, die Sex mit Männern hatten (MSM) 4-8%, unter den HIV-positiven MSM 26-36%. Die Häufigkeit unterschied sich nicht, wenn bei den HIV-Kranken eine hochdosierte antiretrovirale Therapie (HAART) durchgeführt wurde. Auch heterosexuelle HIV-Kranke hatten ebenso häufig wie MSM eine AIN. HIV-positive Männer entwickelten auch häufiger eine high-grade AIN als HIV-negative Männer. Innerhalb von 4 Jahren entstand diese bei 49% der HIV positiven und 17% der HIV-negativen Männer (RR 3.7; CI ). Innerhalb der HIV-positiven Männern hatten diejenigen mit niedrigen CD4-Zahlen und persistierenden HPV-Infektionen eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine high-grade AIN zu entwickeln, als diejenigen ohne diese Merkmale (Palefsky et al. 1998). In einer weiteren Studie hatten 93% von 346 HIV-positiven MSM eine AIN, gegenüber 60% von HIV-negativen MSM. HIV-positive MSM hatten deutlich öfter multiple HPV- Typen (73 gegen 23%). Ein Zusammenhang mit der Dauer der HIV-Krankheit und der CD4-Zahl bestand nicht. (Chin-Hong and Palefsky, 2005). Abbasakoor and Boulos (2005) fanden eine AIN in 52% von 346 HIV positiven MSM und in 17% HIVnegativer MSM. Kreuter et al. (2010) fanden in Deutschland bei 330 von 446 (74%) HIV positiven MSM anale intraepitheliale Dysplasien, davon hatten 163 Patienten niedrig- und 156 hochgradige Dysplasien, 11 hatten ein manifestes Anal-Karzinom. Auch bei Frauen ist die HIV-Infektion ein Risikofaktor für eine AIN. In einer Studie hatten zu Beginn der Beobachtung 3 (1.6%) von 192 HIV-infizierten und keine (0%) unter den HIV-negativen Frauen eine vulväre, vaginale und/oder perianale intraepitheliale Neoplasie. Nach 6 Monaten hatten 16 der 189 (8,5%) HIV-positiven und 1 von 88 (1,1%) HIV-negativen Frauen eine Neoplasie. Eine Neoplasie trat demnach in 1,96 pro 100 Personen-Jahren bei HIV-positive und in 0,26 pro 100 Personen-Jahre bei HIV-negativen Frauen auf (Jamieson et al., 2006). Die größte epidemiologische Untersuchung stammt von Frisch et al. (2000). Sie analysierten HPV-assoziierte in-situ Karzinome bei amerikanischen HIV- Kranken ( Männern und Frauen). Bei HIV-positiven Frauen betrug im Vergleich zu HIV-negativen Frauen das relative Risiko, einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) 4,6, das einer vulvovaginalen inraepithelialen Neoplasie (VIN) 3,9, und der analen intraepithelialen Neoplasie (AIN) 7,8. Bei Männern war das relative Risiko einer AIN bei HIV-Kranken weit höher, nämlich 60,1. Für invasive Karzinome wurden folgende relative Risiken berechnet: zervikal RR = 5,4; vulvar/vaginal RR = 5,8; anal RR = 6,8 bei Frauen; anal RR 37,9.bei Männern. Die hochdosierte antiretrovirale Therapie (HAART) bei der HIV-Krankheit beeinflusst die Inzidenz der AIN nicht (Martin and Bower, 2001; Palefsky et al., 2005; Piketty and Kazatchkine, 2005; Palefsky, 2006,). Für Frauen gibt es jedoch Hinweise, dass die HAART die Regression von HPV-assoziierten Zervixläsionen vermindert. Krebsregister haben jedoch bisher noch keine Abnahme der Inzidenz des Analkarzinoms bei HIV-positiven Personen seit der Einführung der HAART 1996 zeigen können. 3

4 Die Diagnose der AIN erfolgt bei klinischem Verdacht zytologisch und histologisch. Die Zytologie hatte eine Sensitivität von 73% hinsichtlich des histologischen Befundes einer high-grade AIN (Lacey et al., 1999). Mehrere Studien beschäftigen sich mit der Routineentnahme eines zytologischen Abstrichs, vergleichbar der Papanicolaou- Untersuchung beim Zervixkarzinom. Cranston et al. (2004) ließen die zytologischen Abstriche zum einen von einem Untersucher, zum anderen von den Patienten selbst entnehmen. Die Sensitivität der Zytologie hinsichtlich Histologie war 68% der selbst entnommenen Proben und 70% der ärztlich gewonnenen Proben. Unterschiede im Grading wurden zwischen den beiden Probengruppen nicht gefunden. Die Anfertigung eines zytologischen Abstrichs durch den Patienten selbst erscheint damit eine sehr sinnvolle Methode, um der zunehmenden Inzidenz zu begegnen. Nach Goldie et al. (1999) kann das regelmäßige zytologische Screening im Abstand von 2 Jahren die Dauer der krankheitsfreien Zeit verlängern und Kosten sparen. In der Literatur finden sich immer wieder Hinweise auf die klinische und tumorbiologische Ähnlichkeit der AIN und des Analkarzinoms mit den entsprechenden Veränderung an der Zervix (Chiao et al., 2006). Das Analkarzinom hat eine Rate von 35 auf Männer erreicht, die vergleichbar der Inzidenz des Zervixkarzinoms vor Einführung des Pap-Screening ist. Die Erfolge des Screening beim Zervixkarzinom lassen darauf hoffen, dass auch die Inzidenz des Analkarzinoms begrenzt werden kann. Es kann bisher aber noch nicht belegt werden, welche Effektivität die Behandlung einer AIN auf das Auftreten eines infiltrativen Karzinoms hat (Zbar et al., 2002). Zusammenfassend ist festzustellen, dass HIV-infizierte MSM ein besonders hohes Risiko haben, an einer AIN zu erkranken. Die Prävalenz beträgt über 50%. Bei einer jährlichen HIV-Neuinfektionsrate von ca Personen in Deutschland (62% davon sind MSM) bedeutet dies mindestens rund 750 Neuerkrankungen pro Jahr allein bei dieser Krankheitsgruppe. Hinzu kommen die AIN-Neuerkrankungen bei HIV-negativen MSM und bei HIV-positiven Frauen, die ebenfalls ein erhöhtes Erkrankungsrisiko haben. Die Progressionsrate der AIN zum invasiven Karzinom ist nicht bekannt, aber das Risiko dieser Krankheit ist bei HIV-Kranken erhöht. In einer prospektiven Studie von Kreuter et al entwickelten 5 Patienten, die eine Behandlung ihrer hochgradigen AIN abgelehnt hatten, alle ein invasives Analkarzinom. 4. Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation Es sind im Geltungsbereich des AMG keine Arzneimittel zur Behandlung analer Dysplasien als Präkanzerosen bei HIV zugelassen. 5. Weitere Behandlungsstrategien / Outcome Es gibt bisher keine Standardtherapie und keine (deutschen) Leitlinien für die AIN. Verschiedene therapeutische Verfahren werden beschrieben, ohne dass sie evidenzbasiert sind (Chiao et al., 2006). Berichte über Behandlungserfolge (außer Imiquimod) liegen bisher nur für kleine Fallgruppen vor. Es gibt keine Wirksamkeitsstudien oder randomisierte klinische Versuche. HAART wird überwiegend als nicht hilfreich bei AIN angesehen. Fox (2006) beschreibt in einem Review die folgenden Therapieformen: - Elektrokoagulation: dabei wird eine Rezidivrate von 79% innerhalb von 12 Monaten beobachtet; - Infrarotkoagulation: initiale Erfolgsquote von 72 %, jedoch 65% Rezidivrate nach 217 Tagen; 4

5 - Trichloressigsäure: vergleichbare Erfolgs- und Rezidivrate wie Infrarotkoagulation - Cidofovir als 1%-iges Gel: Behandlungsberichte gibt es jedoch bisher nur für cervicale intraepitheliale Neoplasien. Breiten Raum nehmen die operative und die Laser-Therapie in der Literatur ein. Die Eingriffe umfassen Exzision und primären Verschluss, Spalthaut-Exzision, oder plastische Deckungslappen sowie Zerstörung der Läsion mit dem CO 2 -Laser. Chang et al. (2002) berichten über die Behandlung von großen high-grade intraepithelialen Läsionen bei 37 Männern im Alter von 45 +/- 8 Jahren, 29 davon waren HIV-positiv. Sie beobachteten sie im Mittel nach bis 30 Monate nach der Operation. Die Hälfte der Patienten hatte zwar post-operative Schmerzen, jedoch entwickelte sich keine Stenose und keine Inkontinenz. 79% der HIV-positiven Männer hatten innerhalb der 30 Monate ein Rezidiv, 6 von ihnen wurden erneut operiert, und 4 davon hatten auch nach weiteren 6 Monaten noch Läsionen. Auch in der Serie der Exzision von AIN von 19 Männern bei Kotlarewsky et al. (2001) kam es 2x zu einem Condylom-Rezidiv, und einmal wurde ein Karzinom-Rezidiv erneut operiert. Abbasakoor and Boulos (2005) kommen in einem Review zu dem Schluss, dass bei chirurgischen Exzisionen die Rezidivrate 20-60% beträgt. Martin and Bower (2001) sprechen von einer Rezidivrate von 30% nach 5 Jahren. Zudem ist die Morbidität nach ausgedehnteren Eingriffen hoch. Auch die Strahlentherapie mit verschiedenen Techniken (Brachytherapie, Weichstrahltherapie) wurde eingesetzt. Ortholan et al. (2005) berichten über 66 Patienten mit Analkarzinom in situ oder Stadium T1 im Alter von Jahren, die mit einer Dosierung von Gy bestrahlt wurden. 6 der Patienten entwickelten Lokalrezidive außerhalb des ursprünglichen Tumors. Die 5-Jahres-Überlebenszeit betrug 94%, die Rate von Spätkomplikationen betrug 28%. Abbasakoor und Boulos (2005) erwähnen die photodynamische Therapie in Einzelfällen (5 bisher in der Literatur zitierte). Sie wird als erfolgreich angesehen; meist war im Follow-up eine Ausheilung zu verzeichnen, aber Narben möglich. Kreuter et al. (2008) behandelten 19 HIV-infizierte MSM mit peri- oder intraanaler AIN über 16 Wochen mit Imiquimod Creme oder Zäpfchen. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 30,3 Monaten zeigte sich bei 74% keine AIN mehr. Eine wichtige Hoffnung ist daher die, bisher nur für Frauen eingeführte Vakzinierung gegen HPV. Palefsky (2006) berichtet über erste Versuche mit einer therapeutischen Vakzine (nach der Infektion) gegen HPV. Dabei verschwanden 20% der AIN, verbunden mit dem Verschwinden nachweisbarer HPV-DNA. 6. Sonstige Angaben Da die therapeutischen Möglichkeiten bei der AIN begrenzt sind, ist die Prävention umso wichtiger. Die Zytologie (Pap-smear) auch von selbstgewonnenen Abstrichpräparaten scheint ein geeignetes Verfahren zu sein, um die Früherkennung zu verbessern; ihre Sensitivität wird auf 42-98% geschätzt (Chiao et al., 2006). Es ist auch unter Kostengesichtspunkten ein wertvolles Verfahren (Goldie et al., 1999). Berry et al. (2004) fordern eine Verbesserung des Screening für Risikopatienten und ihre Beobachtung und die Definition prognostischer Faktoren für eine Progression der Krankheit zum invasiven Karzinom, um die gefährdeten Patienten zu erkennen. 5

6 7. Erkenntnismaterial / Recherche Eine Literaturrecherche vom Januar 2011 mit den Stichworten anal AND imiquimod ergab in MedLine 38 Treffer und in EMBASE 102. In der Cochrane Library wurden mit den gleichen Stichwörtern 2 klinische Studien gefunden, die jedoch nicht die Indikation AIN betrafen. Siehe bitte auch Anlagen 2, 3 und Auswahlkriterien für Studien Es wurden zur Bewertung nur kontrollierte, randomisierte, klinische Studien herangezogen. Fallserien und Einzelfallberichte wurden nicht berücksichtigt. 9. Ergebnisse der Recherche Zur Zeit liegt nur eine publizierte RCT in der genannten Indikation vor. (Fox et al., 2010). 10. Studienextraktionsbögen Siehe bitte Anlage 1: Studienextraktionsbogen 11. Bewertung Die Daten von Mathews (2007) und Palefsky (2007) legen nahe, dass die Inzidenz von Analkarzinomen mit der verlängerten Überlebenszeit aufgrund der verbesserten antiretroviralen Therapie zugenommen hat. Daraus ergibt sich ein zunehmender Behandlungsbedarf für AIN als Vorstufe des Analkarzinoms. Die anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) als Folge einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) tritt bei mindestens der Hälfte der HIV-positiven homosexuellen Männer (MSM) auf. Obwohl die Rate der Progression zum invasiven Analkarzinom nicht bekannt ist, zeigt der Anstieg der Inzidenz des Analkarzinoms, dass sie nicht zu unterschätzen ist. Die Behandlung der AIN ist deshalb eine Prävention des Analkarzinoms. Eine Standardbehandlung der AIN bei HIV-Kranken und Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit einer Methode gibt es auf der Basis von RCT bisher nicht. In der Vergangenheit wurden vorwiegend chirurgische Maßnahmen verschiedener Art eingesetzt, die mit erheblichen funktionellen Nebenwirkungen belastet sind und eine sehr hohe Rezidivquote haben. Deshalb kann für die Bewertung einer neuen Behandlungsmethode der Nachweis der Sicherheit und die Dauer der Rezidivfreiheit eine große Rolle spielen. Die einzige prospektive, kontrollierte, randomisierte und doppelblinde Studie zur vorliegenden Fragestellung stammt von Fox et al. (2010). Es konnte gezeigt werden, dass anale intraepitheliale Neoplasien mit Imiquimod erfolgreich behandelt werden können. Betrachtet man lediglich die 28 Patienten aus der Imiquimod-Gruppe nach 16- wöchiger Behandlung, liegt die Erfolgsrate bei 43% (12/28), bezieht man den längeren Behandlungszeitraum der initialen Non-Responder mit ein, erhöht sich die Zahl der erfolgreich behandelten Patienten auf 18 von 28. Die Rezidivrate ist vergleichsweise niedrig: Von den 18 erfolgreich behandelten Patienten, erlitten nur 3 (=17%) ein Rezidiv. 6

7 Die Ergebnisse der Studie von Fox (2010) werden unterstützt durch prospektive klinische Studien von Sanclemente (2007), Kreuter (2008) und Wieland (2006), die mit Imiquimod bei AIN vergleichbare Erfolgsraten erzielen konnten. Natürlich kann man für die vorliegende Studie auch eine Intention-to-treat-Analyse bemühen: Geht man davon aus, dass alle Studienabbrecher wegen spontaner Verbesserung oder Heilung ihrer AIN die Studie abbrachen, dann ergeben sich 12 Therapie-Erfolge in der Verum-Gruppe mit 30 Patienten und 5 Erfolge in der Placebo- Gruppe mit 29 Patienten. In diesem Szenario wäre der Heilungserfolg mit Imiquimod nicht signifikant (p = ). Allerdings gibt es keine Studien, die eine solch hohe Rate von Spontanheilungen unterstützen würden, weder für die Verum- noch für die Placebogruppe. Bei der Behandlung der AIN mit Imiquimod, wie sie von Fox et al. durchgeführt wurde, traten keine schwerwiegenden systemischen oder lokalen Nebenwirkungen auf. Gemäß Aldara Fachinformation (Stand 09/2009) wurde in klinischen Studien über einige systemische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen (3,7%), grippeähnliche Symptome (1,1%) und Myalgien (1,5%) berichtet. Die am häufigsten mitgeteilten Nebenwirkungen in den Studien mit dreimal wöchentlicher Behandlung waren lokale Reaktionen am Ort der Behandlung der Feigwarzen (33% der mit Imiquimod behandelten Patienten). In Behandlungsstudien von Condylomata bei HIV-Kranken wurden ebenfalls keine schwerwiegenden systemischen oder lokalen Nebenwirkungen der Behandlung mit Imiquimod beobachtet. Es gibt bisher keine Befunde, die bei der AIN eine andere Situation vermuten lassen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass aufgrund der Einfachheit und Nebenwirkungsarmut bei gleichzeitiger guter und langfristiger Erfolgsaussicht Imiquimod für die Behandlung der AIN bei HIV-Kranken einen Gewinn darstellt. 12. Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) Der Off-Label-Einsatz bei der Indikation anale intraepitheliale Neoplasie bei HIVinfizierten Personen ist wissenschaftlich gerechtfertigt. Die Diagnosestellung sollte durch Zytologie oder Histologie gesichert sein. Es wird empfohlen, die Studienlage zu diesem Thema in 2 Jahren erneut zu überprüfen. 13. Ergänzendes Fazit 13.1 Off-Label-Indikation /Anwendungsgebiet Imiquimod zur Behandlung analer intraepithelialer Dysplasien (AIN) als Präkanzerosen bei HIV-infizierten Personen Angabe des Behandlungsziels: Rückbildung oder Downgrading der AIN 13.3 Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen? Es sind im Geltungsbereich des AMG keine Arzneimittel zur Behandlung analer Dysplasien als Präkanzerosen bei HIV zugelassen Nennung der speziellen Patientengruppe (z.b. vorbehandelt nicht vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.) Nachweis einer HIV-Infektion bei den Patienten, unabhängig vom Virusload und der aktuellen CD4-Zellzahl. Keine Einschränkungen hinsichtlich der beteiligten HPV- 7

8 Typen, einer systemischen Begleittherapie (z. B. HAART) oder opportunistischer Infektionen ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Imiquimod Dosierung (z.b. Mono- oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand usw.) ½ Sachet Imiquimod-Creme 5% topisch / 3x pro Woche; bei starken lokalen Reizungen Aussetzen für mehrere Tage bis zum Abklingen der Reizung Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen Behandlungsdauer mind. 16 Wochen, bei Nicht-Ansprechen Fortführung für weitere 16 Wochen Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Die Behandlung ist nach 32 Wochen Therapie zu beenden, wenn kein Therapieerfolg beobachtet wird Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind Sind nicht bekannt Weitere Besonderheiten Da AIN bei HIV-Patienten gehäuft vorkommen, sollte allen AIN-Patienten, die noch nicht auf HIV getestet wurden, die Durchführung eines HIV-Tests empfohlen werden. 14. Bemerkungen Die Durchführung von Studien zur vorliegenden Indikation wird dringend empfohlen um eine bessere Einsicht in Verlauf und Behandlung von AIN zu gewinnen. 8

9 15. Literaturverzeichnis Abbasakoor F, Boulos PB. Anal intraepithelial neoplasia. Br J Surg Mar;92(3): Berry JM, Palefsky JM, Welton ML. Anal cancer and its precursors in HIV-positive patients: perspectives and management. Surg Oncol Clin N Am Apr;13(2): Chang GJ, Berry JM, Jay N, Palefsky JM, Welton ML. Surgical treatment of high-grade anal squamous intraepithelial lesions: a prospective study. Dis Colon Rectum Apr;45(4): Chiao EY, Giordano TP, Palefsky JM, Tyring S, El Serag H. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review. Clin Infect Dis Jul 15;43(2): Chin-Hong PV, Palefsky JM: Human papillomavirus anogenital disease in HIV-infected individuals. Dermatol Therapy 2005;18: 67-78: Cranston RD, Darragh TM, Holly EA, Jay N, Berry JM, Da Costa M, Efird JT, Palefsky JM. Self-collected versus clinician-collected anal cytology specimens to diagnose anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive men. J Acquir Immune Defic Syndr Aug 1;36(4): Fox PA. Human papillomavirus and anal intraepithelial neoplasia. Curr Opin Infect Dis Feb;19(1): Fox PA, Nathan M, Francis N, Singh N, Weir J, Dixon G, Barton SE, Bower M. A doubleblind, randomized controlled trial of the use of imiquimod cream for the treatment of anal canal high-grade anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive MSM on HAART, with longterm follow-up data including the use of open-label imiquimod. AIDS Sep 24;24(15): Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavirus-associated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst Sep 20;92(18): Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Welton ML, Palefsky JM. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions in homosexual and bisexual HIV-positive men. JAMA May 19;281(19): Jamieson DJ, Paramsothy P, Cu-Uvin S, Duerr A, HIV Epidemiology Research Study Group. Vulvar, vaginal, and perianal intraepithelial neoplasia in women with or at risk for human immunodeficiency virus. Obstet Gynecol May;107(5): Kotlarewsky M, Freeman JB, Cameron W, Grimard LJ. Anal intraepithelial dysplasia and squamous carcinoma in immunosuppressed patients. Can J Surg Dec;44(6): Kreuter A, Potthoff A, Brockmeyer NH, Gambichler T, Stücker M, Altmeyer P, Swoboda J, Pfister H, Wieland U, German Competence Network for HIV/AIDS. Imiquimod leads to a Decrease of Human Papillomavirus DNA and to a Sustained Clearance of Anal Intraepithelial Neoplasia in HIV-infected Men. J Invest Dermatol. 2008;128: Kreuter A, Potthoff A, Brockmeyer NH, Gambichler T, Swoboda J, Stücker M, Schmitt M, Pfister H, Wieland U; German Competence Network HIV/AIDS. Anal carcinoma in human immunodeficiency virus-positive men: results of a prospective study from Germany. Br J Dermatol. 6, (2010 Feb 22) Lacey HB, Wilson GE, Tilston P, Wilkins EG, Bailey AS, Corbitt G, Green PM. A study of anal intraepithelial neoplasia in HIV positive homosexual men. Sex Transm Infect Jun;75(3):

10 Martin F, Bower M. Anal intraepithelial neoplasia in HIV positive people. Sex Transm Infect. 2001;77(5): Mathews C, Caperna J, Cachay ER, Cosman B. Early impact and performance characteristics of an established anal dysplasia screening program: program evaluation considerations. Open AIDS J. 2007;1: Epub 2007 Nov 29. Ortholan C, Ramaioli A, Peiffert D, Lusinchi A, Romestaing P, Chauveinc L, Touboul E, Peignaux K, Bruna A, de La Roche G, Lagrange JL, Alzieu C, Gerard JP. Anal canal carcinoma: early-stage tumors < or =10 mm (T1 or Tis): therapeutic options and original pattern of local failure after radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys Jun 1;62(2): Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N, Berry JM, Darragh TM. High incidence of anal high-grade squamous intra-epithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. AIDS Mar 26;12(5): Palefsky JM, Holly EA, Efirdc JT, Da Costa M, Jay N, Berry JM, Darragh TM. Anal intraepithelial neoplasia in the highly active antiretroviral therapy era among HIV-positive men who have sex with men. AIDS Sep 2;19(13): Palefsky, Human papillomavirus-related tumors in HIV. Curr Opin Oncol 2006;18: : Palefsky JM, Berry JM, Jay N, Krogstad M, Da Costa M, Darragh TM, Lee JY. A trial of SGN (HspE7) to treat high-grade anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive individuals. AIDS May 12;20(8): Palefsky J. Human papillomavirus infection in HIV-infected persons. Top HIV Med Aug-Sep;15(4): Piketty C, Kazatchkine MD. Human papillomavirus-related cervical and anal disease in HIVinfected individuals in the era of highly active antiretroviral therapy. Curr HIV/AIDS Rep. 2005;2(3): Sanclemente G, Herrera S, Tyring SK, Rady PL, Zuleta JJ, Correa LA, He Q, Wolff JC. Human papillomavirus (HPV) viral load and HPV type in the clinical outcome of HIV-positive patients treated with imiquimod for anogenital warts and anal intraepithelial neoplasia. J Eur Acad Dermatol Venereol Sep;21(8): Wieland U, Brockmeyer NH, Weissenborn SJ, Hochdorfer B, Stücker M, Swoboda J, Altmeyer P, Pfister H, Kreuter A. Imiquimod treatment of anal intraepithelial neoplasia in HIVpositive men. Arch Dermatol Nov;142(11): Zbar AP, Fenger C, Efron J, Beer-Gabel M, Wexner SD. The pathology and molecular biology of anal intraepithelial neoplasia: comparisons with cervical and vulvar intraepithelial carcinoma. Int J Colorectal Dis Jul;17(4):