Aktuelles zur Thrombophiliediagnostik in der Geburtshilfe. C. Bartz Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Universitätsklinikum RWTH Aachen

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1 Aktuelles zur Thrombophiliediagnostik in der Geburtshilfe C. Bartz Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Universitätsklinikum RWTH Aachen

2 Welcher Test? Für welche Patientin? Mit welcher Konsequenz?

3 Risk Factors for Venous Thromboembolism Vessel Wall Trauma Virchow s Triad 1856 Thrombophilic Conditions in blood Stasis modif. n. Ch. Eby, Washington University

4 Hereditary thrombophilia Risk Factors for Thrombosis Atherosclerosis Acquired thrombophilia Immobility Thrombosis Surgery trauma Inflammation Malignancy Estrogens modif. n. G. Shapiro

5 Ludwig GebFra 2006

6 Funktionelle Gerinnungsveränderung in der Schwangerschaft Erhöhte Spiegel von Faktoren: V, VII, VIII, IX, X, Fibrinogen, TAT, Tissue Factor Erworbene funktionelle Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC) Verminderte Inhibitor-Spiegel: Protein S, (AT III) Thrombozytenaktivierung Verminderte Fibrinolyse: erhöhte Spiegel von PAI 1

8 Thrombophile Risikofaktoren in der Schwangerschaft Hyperkoagulabilität (Aktivierung von Gerinnungsfaktoren) Verminderung der fibrinolytischen Aktivität Venöse Stase in der unteren Extremität Kompression der V. cava Endothelläsionen bei der Geburt und deren Folgen Erworbene APC-Resistenz Faktor V Leiden Mutation AT III, Protein C / S Mangel Prothrombin-Mutation Hyperhomocysteinämie MTHFR-Mutation Anti-Phospholipid AK; Anti- Cardiolipin-AK; Lupus Coagulans

9 Thrombophile Risikofaktoren im Wochenbett Thromboplastineinschwemmung sub partu Akut einsetzende Umstellung der Hämodynamik Gefäßwandschäden Eingeschränkte Mobilisierung Erhöhte Thrombozytenadhäsivität bei verlangsamtem Blutfluß im kleinen Becken Hämatogene Fortleitung uteriner Infektionen

10 Präeklampsie Lam et al. Hypertension 2005

12 GOÄ ( ) Punktwert Antithrombin 3 Protein C funktionell Protein S funktionell Cholesterin Triglyzeride PAI 1 APC Resistenz Sticky Platelets Lp (a) ANA ANA Diff. ANCA ANCA Diff Cardiolipin AK Screening Cardiolipin IgG Cardiolipin IgM Lupus AK Screening Lupus aptt Kaolin-Clotting-Time Prothrombin AK Screening TPZ (Quick) aptt Blutbild Prothrombinmutation Faktor V (Leiden) Mutation MTHFR Mutation

13 Häufigkeit der Gerinnungsstörungen rungen in der Normalbevölkerung lkerung und bei Patienten mit Thrombosen Gerinnungsstörung Häufigkeit in der Normalbevölkerung (%) Häufigkeit bei Thrombose-Patienten (%) Thrombose Risiko Faktor-V-Leiden Hyperhomocysteinämie (> 18,5 µmol/l) Prothrombin-Mutation G20210A Protein C-Mangel 0, Antithrombin-Mangel 0,2 2 9 Protein S-Mangel 0, Antiphospholipid-Antikörper Faktor VIII über 150 % Lp(a) > 30 mg/dl, Kinder F.D. Biasciutti, Hämostaseologie 2000; 20:

14 Stella & Sibai 2007

15 Schwangerschaft und Komplikation + n = 110 (%) - n = 110 (%) OR Faktor-V-Leiden ,7 MTHFR C677T ,1 Prothrombin G20210A ,9 Protein C-Mangel, Protein S-Mangel, AT III Mangel 8 1 9,7 Antiphospholipid-AK 5 0 2,0 Kumulativ ,2 Kupferminc et al. NEJM 1999

16 Komplikation und Thrombophilie IUFT IUGR Vorzeitige Plazentalösung Schwere Präeklampsie N=34 OR N=20 OR N=44 OR N=12 OR Faktor-V-Leiden 9 5,3 5 4,9 55 1,9 3 4,9 MTHFR C677T 7 2,9 3 2,0 12 4,2 2 2,2 Prothrombin G20210A 2 2,2 4 8,9 5 4,6 0 0 Kumulativ 18 53% 5, % 7, % 4,8 5 42% 3,4 Kupferminc et al. NEJM 1999

17 Duhl et al. AJOG 2007

18 Übersicht Gerinnungssystem Gerinnungsfaktoren I Fibrinogen II Prothrombin IIa Thrombin V Proakzelerin VII Prokonvertin VIII Antihämophiler Faktor (A) (F VIII:C + vwf) IX Christmas-Faktor (B) X Stuart-Prower-Faktor XI PTA (Plasma Thromboplastin Antecedent), Rosenthal-Faktor XII Hagemann-Faktor XIII Fibrinstabilisierender Faktor mod. nach Segel & Francis Blood Cells Mol Dis 2000

19 Ernährung Proteinabbau Purin- Synthese Glycin Serin B-6 2 THF 5,10-MTHF 9 Dimethylglycin Thymin- Synthese 3 Folsäure 8 B-12 5-MTHF 1 Methionin 4 Betain SAM Akzeptor SAH Methylierter Akzeptor SUC-CoA 7 L-MM-CoA B-12 Synthese der Nukleinsäuren Serin Homocystein 5 B-6 D-MM-CoA MMA Enzyme: 1: Methionin-Synthase, 2: Serin- Hydroxymethyl-Transferase, 3: N5,N10- Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), 4: Betain-Homocystein- Methyltransferase, 5: Cystathionin-b- Synthase, 6: g-cystathionase, 7: L- Methylmalonyl-CoA-Mutase, 8: Dihydrofolat-Reduktase, 9: Thymidylat- Synthase Glutathion Taurin Cystein Proteine Cystathionin 6 B-6 α-ketobutyrat PRP-CoA Cofaktoren und Substrate: B-6: Pyridoxal-5 -phosphat (Vitamin B6), B-12: Methylcobalamin bzw. Adenosyl-Cobalamin (Vitamin B12), CoA: Coenzym A, PRP-CoA: Propionyl-Coenzym A, D-MM-CoA: D- Methylmalonyl-Coenzym A, L-MM-CoA: L-Methylmalonyl-Coenzym A-Mutase, SAH: S- Adenosyl-Homocystein, SAM: S-Adenosyl-Methionin, SUC-CoA: Succinyl-Coenzym A, THF: Tetrahydrofolsäure. Aminosäuren Fettsäuren

20 Nawroth GebFra 2006

21 Welcher Test? Wann testen? Für welche Patientin? Mit welcher Konsequenz?

22 Genetische Untersuchungen: immer möglich Andere Gerinnungsfaktoren: außerhalb der Schwangerschaft (insbes. Prot. S / C; mit dreimonatigem Abstand zur Entbindung)

24 Welcher Test? Für welche Patientin? - habituelle Aborte - tiefe Venenthrombose / LAE - PE / HELLP - IUGR - vorz. Plazentalösung

25 Baek et al. Trends Mol Med 2007

27 Rekurrenter Spontanabort (RSA) Früher RSA (< 13. SSW) - F V Leiden OR 2,01 [1,13 3,58] - APC OR 3,48 [1,58-7,69] - PT G20210A OR 2,56 [1,04-6,29] Später RSA (> 19. SSW) - F V-Leiden OR 7,83 [2,83-21,67] Später Spontanabort (> 19. SSW) - F V-Leiden OR 3,26 [1,82-5,83] - PT G20210A OR 2,3 [1,28-42,63] - Protein S OR 14,72 [1,28-42,63] RSA - Protein S OR 14,72 [1,28-42,63] Keine Assoziation: TT MTHFR; Protein C / AT III-Mangel Rey et al. Lancet 2003; Brenner Thrombosis Res. 2003

28 Middendorp et al. J Thromb Hemost 2007

30 Tiefe Venenthrombose / Lungenembolie (%) Faktor-V- Leiden Prothrombin G20210A MTHFR C677T (TT) Kombinierte Defekte in Graviditate 11,1 0 22,2 11,1 nach Sectio 11,1 22,2 44,4 11,1 nach Spontanpartus 4,2 12,5 8,3 29,2 alle Patientinnen (n=42) 7,1 11,9 19,1 21,4 Familienanamnese pos. 0 25,0 12,5 25,0 Fall (N=42) Kontrolle (N=213) OR FVL 23,8 1,9 16,3 PT G20210A 31,0 4,2 10,2 Grandone et al. AJOG 1998 MTHFR TT 28,6 16,0 2,1

32 Lim et al. BMJ 2007

34 Präeklampsie / HELLP Schwere Präeklampsie N=34 OR Kupferminc et al. NEJM 1999; Israel Faktor-V-Leiden 26,5% 5,3 MTHFR C677T 20,6% 2,9 Prothrombin G20210A 6,8% 2,2 Kumulativ 53% Keine Assoziation prothrombotischer Genotypen mit Präeklampsie oder SIH 5,4 Morrison et al. Thromb Haemost 2002; Schottland Faktor-V- Leiden Prothrombin G20210A Mind. 1 Defekt Präeklampsie (N=111) 7,2 % 7,2 % 12,6% HELLP (N=34/111) 9,3 % 6,2 % Kontrolle (N=111) 4,5 % 0,9 % 5,4 % Benedetto et al. Acta Obstet. Scand. 2002; Italien

38 Wachstumretardierung Keine Unterschiede ererbter Thrombophilie Verspyck et al. BJOG 2002, Frankreich Mid-Trimester IUGR 69% vs. 14% OR 4,5 [2,3-9] Kupferminc et al. BJOG 2002, Israel Keine Unterschiede ererbter Thrombophilie Infante-Rivard et al. NEJM 2002, Frankreich Keine Unterschiede ererbter Thrombophilie McCowan et al. AJOG 2003, Neuseeland

40 Middendorp et al. J Thromb Hemost 2007

42 Vorzeitige Plazentalösung n APC < 2,5 FV Leiden- MTHFR- Prothrombin- Mutation Mutation Mutation Wiener-Megnagi 27 8,16 29,6 vs. 3,4% ND ND 1998 [CI 3,6 12,75] McLintock 4,6 7,6 2, [CI 2,0 10,3] [CI 2,8-21] [CI 1,4-5,0] Kupferminc %; 4,9 [CI 1,4 17,4] 20%; 8,9 [CI 1,8 43,6] 15%; 2,0 [CI 0,5 8,1) Solomayer 2002 (Kasuistik): 3x VPL; FV-Leiden; Protein S

43 Vorzeitige Plazentalösung Aachen (n=56) APC < 2,0 FV Leiden- Mut (+/-; +/+) Prothrombin- Mut (+/-) MTHFR- Mut (+/+) N = 56 12,5% 12,5% 7% 4% Vergleich (Lit) 4 5% 1-2% 11%

46 Mehrere Risikofaktoren. Green & Sattar BMJ 2002

49 Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft I Niedriges Risiko Pat. mit familiärer Thromboseanamnese Pat. mit thrombophilen Defekten ohne eigene und familiäre Thromboseanamnese Prophylaxe: In Schwangerschaft: physikalische Methoden (u.a. Kompressionsstrümpfe, Venengymnastik) Post partum: Niedermolekulares Heparin 6 Wochen p.p. GTH-Konsensus 2001

50 Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft II Mittleres Risiko Pat. mit Thrombose in der Anamnese ohne hereditäres Thrombophilie-Risiko Pat. mit wiederholtem Spontanabort oder schwere Präeklampsie/HELLP-Syndrom und Thrombophilie (angeboren, erworben, APS) ohne Thrombose in der Anamnese Pat. mit homozygoter FV-Leiden Mutation ohne Thrombose in der Anamnese Prophylaxe: Niedermolekulares Heparin während Schwangerschaft und Wochenbett 6 Wochen p. p. GTH-Konsensus 2001 Tagesdosis z. B. 40 mg Enoxaparin (Clexane ) 3000 anti-xa E Certoparin (Mono- Embolex ) 0,3 ml Nadroparin (Fraxiparin ) AntiXaE Dalteparin (Fragmin )

51 Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft III Pat. mit Herzklappenersatz * mit Thrombose in der aktuellen SS * mit wiederholter Thrombose in der Anamense oder laufender Antikoagulation wegen zurückliegender Thrombose mit homozygoter FV-Leiden Mutation oder kombinierten thrombophilen Defekten und einer Thrombose in der Hohes Risiko Prophylaxe: Anamnese * gesonderte Empfehlungen Schwangerschaft und Wochenbett (mind. 6 Wochen): hochdosierte therapeutische Gabe von NMH Peripartal: UFH i. v. a PTT adjustiert Tagesdosis z. B. 2 x 40 mg Enoxaparin (Clexane ) anti-xa E/kg Nadroparin anti-xa E Dalteparin (Fragmin ) GTH-Konsensus 2001

52 Lim et al. BMJ 2007

53 Welcher Test? Für welche Patientin? Mit welcher Konsequenz? Zu welchen Kosten?

54 GOÄ ( ) Punktwert Kosten Summe: Punkte Punktwert Labor RWTH Aachen (04/2008) 0,0185 ~ 239,58 Antithrombin 3 Protein C funktionell Protein S funktionell Cholesterin Triglyzeride PAI 1 APC Resistenz Sticky Platelets Lp (a) ANA ANA Diff. ANCA ANCA Diff Cardiolipin AK Screening Cardiolipin IgG Cardiolipin IgM Lupus AK Screening Lupus aptt Kaolin-Clotting-Time Prothrombin AK Screening TPZ (Quick) aptt Blutbild Prothrombinmutation Faktor V (Leiden) Mutation MTHFR Mutation

55 Welcher Test? Für welche Patientin? Mit welcher Konsequenz? Zu welchen Kosten?

56 Indikationen zum Thrombophiliescreening 1) Komplex der tiefen Beinvenenthrombose - familiäre Belastung mit Thrombosen - Thrombose < 40a - wiederholte Thrombosen - idiopathische Thrombosen - Thrombosen in der Schwangerschaft, unter Hormontherapie, Travel-Thrombose 2) Wiederholter Spontanabort ( 3; < 10. SSW) 3) Totgeburt oder Spätabort (> 10. SSW) 4) Präeklampsie, Eklampsie [HELLP-Syndrom] 5) Vorzeitige Plazentalösung 6) Schwere Plazentainsuffizienz (???)

57 Fazit Es gibt erhebliche ethnische Differenzen in Bezug auf die Thrombophilie; am besten sind die genetischen Faktoren untersucht Thrombophilie ist immer nur ein Teil der Pathogenese Beim Nachweis angeborener oder erworbener Thrombophilien insbesondere beim Antiphospholipid-Syndrom ist die Anwendung von LMWH ab der SSW bis zu 6 Wochen pp indiziert kombiniert mit der oralen Anwendung von 100 mg ASS bis zur 37./38. SSW Bei Z.n. schwerer Präeklampsie / Eklampsie oder HELLP- Syndrom vor der 32. SSW und Fehlen thrombophiler Risikofaktoren ist in der nachfolgenden Schwangerschaft die Gabe von 100 mg ASS p.o. indiziert GTH Empfehlungen 2001; ACOG Consensus 2007

58 Aquis granum Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!