Emerging viruses. Brandmaus übertragen wird), während das Puumala-Hantavirus

Transkript

1 Detlev H. Krüger 1 Rainer Ulrich 1 Morten Schütt 2 Helga Meisel 1 Emerging viruses Hantavirusinfektionen als Ursache des akuten Nierenversagens Zusammenfassung Hantaviren werden von Nagetieren auf den Menschen übertragen. Sie rufen das hämorrhagische Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) und das hantavirale pulmonale Syndrom hervor. Letzteres weist ein Letalität von etwa 50 Prozent auf. Das durch Infektion mit den in Mitteleuropa zirkulierenden Hantavirustypen ausgelöste Krankheitsbild wird auch als Nephropathia epidemica bezeichnet. Es ist in seinem Vollbild durch ein akutes Nierenversagen charakterisiert. Bei circa zwei Prozent der deutschen Bevölkerung können Antikörper gegen Hantaviren, die eine abgelaufene Infektion anzeigen, nachgewiesen werden. Vermutlich wird eine erhebliche Anzahl von Infektionen nicht diagnostiziert, da das Krankheitsbild wenig bekannt ist und zum Teil nur mit leichten oder unspezifischen Symptomen einhergeht. Im Norden und Osten Deutschlands treten vor allem Infektionen mit dem Virustyp Dobrava auf (mitteleuropäische Viruslinie, die durch die Brandmaus übertragen wird), während das Puumala-Hantavirus (übertragen durch die Rötelmaus) für Infektionen im Süden und Westen des Landes verantwortlich ist. Neue serologische Methoden ermöglichen eine sensitive und spezifische Diagnostik der Virusinfektionen. Schlüsselwörter: hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom, Hantavirus, akutes Nierenversagen, Virusdiagnostik, Zoonose Summary Hantavirus Infection as a Cause for Acute Renal Failure Hantaviruses are rodent-borne viruses that may be transmitted to humans. They cause two acute diseases called haemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) and hantavirus pulmonary syndrome (HPS). The case fatality rates differ due to the infecting virus type and reach approximately 50 per cent for HPS. HFRS caused by hantaviruses that circulate in Central Europe, called nephropathia epidemica, is mainly characterized by acute renal failure. Approximately 2 per cent of the German human population are seropositive for antibodies against hantaviruses. The number of clinical cases, however, seems to be underestimated since this infectious disease is rarely known and sometimes accompanied by less severe or non-specific symptoms. In Northern and Eastern Germany infections are predominantly caused by the Central European variant of hantavirus Dobrava (transmitted by the striped field mouse). In contrast, Puumala virus (transmitted by bank voles) is the typical agent of hantavirus infections in Southern and Western parts of the country. New methods for sensitive and specific diagnosis of virus infections have been developed. Key words: haemorrhagic fever with renal syndrome, hantavirus, acute renal failure, virus diagnostics, zoonosis Als emerging viruses werden solche viralen Krankheitserreger bezeichnet, auf die eines oder mehrere der folgenden Kriterien zutreffen: Die Viren treten entweder neu in der menschlichen Bevölkerung auf oder es handelt sich um bereits bekannte Erreger, deren Virulenz oder Verbreitung ansteigt. Es ist auch möglich, dass derartige Viren zwar schon zuvor existent aber bislang unbekannt waren. Die emerging Viren werden meist aus dem Tierreich in die menschliche Bevölkerung eingeschleppt. Zu dieser Gruppe von Krankheitserregern gehören beispielsweise die humanen Immundefizienzviren (HIV), Influenzaviren, Lassa- und Ebolaviren, aber auch die Hantaviren. Spätestens nach dem ersten Ausbruch des hantaviralen pulmonalen Syndroms in den USA im Jahre 1993, bei dem mehr als die Hälfte der Erkrankten starben, sind Hantaviren Gegenstand intensiver Forschungen, und 1 Nationales Konsiliarlaboratorium für Hantavirusinfektionen, Institut für Virologie (Direktor: Prof. Dr. med. Detlev H. Krüger), Universitätsklinikum Charité, Humboldt- Universität, Berlin 2 Medizinische Klinik I (Direktor: Prof. Dr. med. Horst Lorenz Fehm), Universitätsklinikum Lübeck es werden immer neue Virustypen (Species) entdeckt (3, 8). Eine besondere Brisanz gewinnen diese Krankheitserreger zudem dadurch, dass Hantaviren von den US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in die Liste der potenziellen Biowaffen eingeordnet wurden. Nach Einschätzung der CDC handelt es sich um emerging Pathogene, die wegen ihrer Verfügbarkeit, der Einfachheit ihrer Produktion und Verbreitung sowie der hohen gesundheitlichen Gefährdung der Infizierten für einen Masseneinsatz vorbereitet werden könnten. Die Abwehr eines möglichen bioterroristischen Einsatzes von Hantaviren verlangt größere Anstrengungen in ihrer Erforschung einschließlich der Entwicklung von Vakzinen, Diagnostika und Therapeutika. Infektionen durch die in Europa und Asien natürlicherweise zirkulierenden Hantaviren führen eher zu renalen als zu pulmonalen Manifestationen. Die infektionsbedingten Krankheitsbilder werden summarisch als hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) bezeichnet. Weltweit werden jährlich etwa bis HFRS-Fälle beobachtet. Es gilt aber als sicher, dass viele weitere HFRS-Fälle gar nicht erkannt werden, weil bei akutem Nierenversagen entweder nicht an diese infektiöse Ursache gedacht wird oder die technischen Voraussetzungen für eine entsprechende Virusdiagnostik fehlen (4, 8). Hantavirusinfektionen treten auch in Deutschland auf, bisher können jedoch aufgrund einer mangelhaften Erfassung der Erkrankung keine genauen Inzidenzen angegeben werden. Aus seroepide- Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 10½8. März 2002 A 645

2 miologischen Untersuchungen ist bekannt, dass bei circa zwei Prozent der deutschen Bevölkerung hantavirusspezifische Antikörper nachweisbar sind (15). In den meisten Fällen war die Infektion dieser Personen wahrscheinlich wegen unspezifischer klinischer Symptome oder mangelnder Diagnoseerhebung übersehen worden. Ein interessanter Hinweis auf die tatsächliche Häufigkeit der Erkrankung kam vor einiger Zeit aus einer Würzburger Klinik: Nach der Behandlung von 14 Fällen mit akutem Nierenversagen infolge einer Hantavirusinfektion in einem Zeitraum von weniger als fünf Monaten wurden die niedergelassenen Ärzte und Kliniken des Einzugsbereiches Unterfranken über die Häufung dieser Erkrankung informiert. Innerhalb von fünf Wochen nach Versendung des Rundschreibens wurden zusätzliche 20 Fälle erfasst. Die Autoren vermuten, dass diese Fälle sonst als schwere Grippe oder akutes Nierenversagen unklarer Genese angesehen worden wären (5). Offensichtlich zirkulieren in Mitteleuropa mehrere Typen des Hantavirus. Kürzlich gelang der Nachweis, dass neben dem bereits bekannten Puumalavirus noch mindestens zwei weitere Virustypen in dieser Region vorkommen: ein als Tulavirus klassifizierter Erreger (11) und das mitteleuropäische Dobravavirus (7). Letzteres ist wie das Puumalavirus humanpathogen. Virustypen und ihre Übertragung Textkasten 1 Klinische Stadien bei klassischem hämorrhagischem Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) 1. Febrile Phase 2. Hypotensive Phase 3. Oligurische Phase 4. Diuretische Phase 5. Rekonvaleszenzphase Die Viren werden durch virushaltige Ausscheidungen der Tiere übertragen, die vom Menschen aerogen oder per os aufgenommen werden, sie können aber auch direkt durch den Biss eines infizierten Tieres übertragen werden. Einzelne Kasuistiken aus Südamerika berichten von einer selbstlimitierten Mensch-zu- Mensch-Übertragung von Hantaviren. Die Nager-zu-Mensch-Ausbreitung stellt jedoch zweifellos den prinzipiellen Transmissionsweg des Virus zum Menschen dar. Welche genetischen Komponenten des Virus auf der einen Seite und des Menschen auf der anderen Seite dafür verantwortlich sind, ob eine Primärinfektion inapparent oder klinisch manifest abläuft, ist noch weitgehend unbekannt. Grundsätzlich kann man davon ausgehen, dass einige Hantavirustypen keine humanen Erkrankungen auslösen und andere Typen bei klinischer Manifestation milde bis schwere Verläufe mit unterschiedlicher Letalität bedingen. Die Letalität beträgt etwa 50 Prozent bei Erkrankungen durch Hantaviren, die von so genannten Neuweltmäusen in Amerika übertragen werden (Sin-Nombre-Virus, Andesvirus und andere), fünf bis zwölf Prozent bei manifesten Infektionen mit dem Hantaanvirus in Asien und dem südosteuropäischen Dobravavirus, und weniger als ein Prozent bei Erkrankungen, die durch das Puumalavirus und wahrscheinlich auch durch das mitteleuropäische Dobravavirus ausgelöst werden. Im Gegensatz zu dem in Südosteuropa vorkommenden Dobravavirus, das von der Gelbhalsmaus übertragen wird und beim Menschen schwere klinische Verläufe auslöst (die Infektionen mit dem asiatischen Hantaanvirus ähneln), kommt die in Mitteleuropa nachgewiesene genetische Linie des Dobravavirus (dem estnischen Saaremaavirus ähnlich) in der Brandmaus vor und führt nach gegenwärtigem Kenntnisstand zu leichter verlaufenden Humaninfektionen (9, 12) (Tabelle 1). Personen, die durch ihren Beruf oder ihre Wohn- und Lebensumstände Kontakt mit Nagetieren und ihren Ausscheidungen haben, weisen ein erhöhtes Infektionsrisiko auf. Zu diesen Risikogruppen gehören beispielsweise Waldarbeiter und Soldaten im Felde, in Asien sind es die Reisbauern. Klinik des hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom In Mitteleuropa wird in der Regel eine milde bis moderate Verlaufsform des HFRS, die so genannte Nephropathia epidemica, beobachtet. Die Inkubationszeit wird mit zwei bis fünf Wochen Weltweit existiert eine größere Zahl verschiedener Hantavirustypen mit sehr unterschiedlicher Pathogenität für den Menschen. Hantaviren sind RNA-Viren mit einem Negativstrang-Genom, das aus drei Segmenten besteht. Sie gehören zur Familie der Bunyaviridae. Ihre natürlichen Wirte sind Nagetiere, wobei jeder Virustyp relativ streng mit einer bestimmten Nagerspezies assoziiert ist (Tabelle 1). Die persistent infizierten Tiere erkranken in der Regel nicht, jedoch kann eine Erkrankung im Fehlwirt dem Menschen ausgelöst werden. Es handelt sich somit bei den Erkrankungen durch Hantavirusinfektionen um Zoonosen. Tabelle 1 C In Mitteleuropa nachgewiesene Hantaviren und ihre Reservoirwirte (10, 12) Virus Reservoirwirt Erkrankung/Bemerkung Puumala (PUUV) Rötelmaus HFRS (Clethrionomys glareolus) (Nephropathia epidemica) Dobrava Brandmaus HRFS (mitteleuropäische (Apodemus agrarius) (wahrscheinlich ähnlich der Variante, DOBV-Aa) Nephropathia epidemica) Tula (TULV) Feldmaus Nicht bekannt (Microtus arvalis) Dobrava Gelbhalsmaus Auf dem Balkan schweres HFRS, (Südosteuropäische (Apodemus flavicollis) Virus wurde auch am südöstlichen Variante, DOBV-Af) Rand von Mitteleuropa nachgewiesen HFRS, hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom A 646 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 10½8. März 2002

3 angenommen. Die klassischen Stadien der schweren HFRS-Verlaufsform, die in Asien nach Infektionen mit dem Hantaanvirus auftritt (Textkasten 1), sind bei der Nephropathia epidemica nicht in dieser Deutlichkeit ausgeprägt; oberflächliche Hämorrhagien werden beispielsweise nur sehr selten gesehen und die zum Schock führende Hypotension kann fehlen (Tabelle 2). Die Erkrankung beginnt meist abrupt mit hohem Fieber, das über drei bis vier Tage anhält und zunächst mit unspezifischen grippeähnlichen Allgemeinsymptomen wie Kopfschmerz, Myalgien, Schüttelfrost und Konjunktivitis einhergeht. Häufig werden in diesem ersten Stadium der Erkrankung Analgetika, Antipyretika oder Antibiotika verabreicht, die für die im weiteren Verlauf auftretende infektionsbedingte Niereninsuffizienz dann fälschlicherweise als Ursache angesehen werden. Drei bis sechs Tage nach Fieberbeginn leiden die meisten Patienten an starken, oft kolikartigen Flankenschmerzen, die auch unilateral auftreten und urologische Probleme vortäuschen können. Gelegentlich bestehen abdominale Schmerzen, Nausea und Erbrechen. Die dritte Phase der Erkrankung ist vor allem durch ein akutes Nierenversagen gekennzeichnet. Bereits während der Fieberphase beginnt ein Anstieg der Nierenretentionswerte, die circa vier bis zehn Tage nach Fieberbeginn ihr Maximum erreichen (in der Hälfte der bekannten Fälle Anstieg des Serumkreatinins auf über 530 µmol/l) und zumeist mit einer ausgeprägten Proteinurie und Mikrohämaturie einhergehen (Tabelle 2). Weiterhin besteht zu diesem Zeitpunkt oft eine milde Thrombozytopenie und eine Leukozytose. Bei einem Teil der betroffenen Patienten kann aufgrund einer Urämie und Oligo-Anurie eine passagere Hämodialysebehandlung notwendig sein, bis schließlich eine polyurische Phase die Rekonvaleszenz einleitet. Die Rekonvaleszenzphase kann mehrere Wochen lang anhalten und von einer renalen Hypertonie begleitet sein. Da differenzialdiagnostisch oft der Verdacht auf das Vorliegen einer akuten Glomerulonephritis besteht, wird bei einem Teil der Patienten nicht selten eine Nierenbiopsie durchgeführt. Das histologische Bild entspricht zumeist einer akuten interstitiellen Nephritis, es können aber auch nur Zeichen einer akuten tubulären Schädigung vorliegen. In einigen Fällen wurden auch zusätzlich glomeruläre Veränderungen beobachtet. Häufig werden vaskuläre Läsionen mit herdförmigen interstitiellen Mikrohämorragien beschrieben. Insgesamt sind die histopathologischen Veränderungen jedoch eher diskret und unspezifisch, sodass die Nierenbiopsie keinen Stellenwert bei der Diagnosestellung der Hantavirusinfektion hat. In einigen Fällen lassen sich auch extrarenale Manifestationen der Hantavirusinfektion beobachten, wobei es sich Abbildung: Die Brandmaus (Apodemus agrarius) überträgt das mitteleuropäische Dobravavirus. hierbei zumeist um eine Begleithepatitis handelt. Im Unterschied zur Leptospirose besteht jedoch nur ein mäßiger Anstieg der Transaminasen und des Serumbilirubins. Vereinzelt wurden auch das Auftreten einer Myokarditis und einer Thyreoiditis sowie Beteiligungen der Lunge oder des ZNS beschrieben. Die Therapie der Nephropathia epidemica ist in erster Linie symptomatisch. Eine spezifische Therapie der Hantavirusinfektion ist zurzeit nicht möglich. Bei schweren Verlaufsformen, die im Rahmen einer Nephropathia epidemica nur äußerst selten auftreten, kann eine Applikation von Ribavirin einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben. Hantavirusinfektionen hinterlassen eine virustypspezifische Immunität. Da vermutlich eine erhebliche Anzahl an Hantavirusinfektionen in Deutschland nur eine unspezifische Symptomatik aufweist, ist zu vermuten, dass diese Fälle nicht selten als schwere Grippe, akutes Nierenversagen unklarer Genese oder Non-A-non-B-Hepatitis fehldiagnostiziert wurden (und dies sicherlich auch noch gegenwärtig der Fall ist). In einzelnen Fällen soll die Fehldiagnose Appendicitis acuta sogar zu unnötigen Appendektomien geführt haben (1). Die meisten klinischen Studien zur Nephropathia epidemica und zur Pathogenese der Erkrankung stammen aus den nordeuropäischen Ländern, in denen das Puumalavirus endemisch vorkommt (2). In Finnland erkranken durchschnittlich Personen im Jahr, was einer HFRS-Morbidität von jährlich mehr als 20 Fällen je Einwohner entspricht. Im Deutschen Ärzteblatt wurde bereits über Nephropathia-epidemica-Erkrankungen in Nordeuropa berichtet, wobei Hantavirusinfektionen als tückisches Souvenir aus Nordeuropa angesehen wurden, die durch Tourismus verstärkt eingeschleppt werden könnten (14). Inzwischen weiß man jedoch, dass mindestens zwei Virustypen endemisch in Deutschland vorkommen. Infektionen und Erkrankungen durch Puumalaviren treten vor allem im Süden und Westen der Bundesrepublik auf, während im Norden und Osten überwiegend Dobravavirusinfektionen nachgewiesen werden. Diese geographische Fokussierung der Dobravavirusinfektionen ist sicherlich durch die ausschließliche natürliche Verbreitung der Brandmaus in den letztgenannten Gebieten Deutschlands bedingt. Die mehr als 20 klinischen Fälle durch Infektion mit Dobravavirus, die wir bisher überblicken, verliefen sämtlich klinisch ähnlich wie Puumalavirusinfektionen (12), sodass vorgeschlagen wurde, auch dieses Krankheitsbild als Nephropathia epidemica zu bezeichnen (9). Virologische Diagnostik Die klinische Symptomatik des HFRS ist keineswegs pathognomonisch, daher ist zur Diagnose ein virusdiagnostischer Nachweis erforderlich. Auf der anderen Seite ist zur Kostenbegrenzung und Vermeidung einer Überdiagnostik eine Beschränkung auf jene Fälle ange- A 648 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 10½8. März 2002

4 zeigt, bei denen von den klinischen und sonstigen labordiagnostischen Befunden her ein konkreter Verdacht auf eine Hantavirusinfektion besteht (Textkasten 2). Die virologische Diagnostik beruht hauptsächlich auf verschiedenen Verfahren der Virusserologie. Während der ersten Krankheitstage sind bereits hantavirusreaktive IgM-Antikörper nachweisbar (in ganz wenigen Fällen ist deren Nachweis bis zum fünften Krankheitstag verzögert), zeitgleich oder darauf folgend treten bei den meisten Patienten auch IgA- und IgG-Antikörper auf. Die initiale Antikörperantwort richtet sich vor allem gegen das immundominante Nukleokapsidprotein des Virus. Die IgG-Antikörper persistieren wahrscheinlich lebenslang, während IgM-Antikörper in der Regel bis etwa ein bis drei Monate nach Krankheitsbeginn nachgewiesen werden können. In den letzten Jahren sind Enzymimmunoassays auf der Basis von rekombinantem Nukleokapsidprotein sowohl zum Nachweis von IgM- als auch von IgG-Antikörpern entwickelt worden. Der IgM-Nachweis spricht für eine frische Infektion und ist die Methode der Wahl zum Nachweis einer akuten Infektion (m-capture ELISA). In hypoendemischen Gebieten kann auch der IgG- Nachweis aus nur einem Serum zur Diagnostik herangezogen werden, aussagefähiger ist jedoch der IgG-Titeranstieg in Serumpaaren. Auch Immunoblots sind zum Antikörpernachweis gut geeignet. Immunfluoreszenztests auf der Basis von Virusantigen haben sich bewährt und werden als Referenztests zur Entwicklung neuer Enzymimmuntests genutzt. Die Immunfluoreszenz zum Nachweis von IgM ist jedoch mit Spezifitätsproblemen behaftet und wird in der Routinediagnostik nicht eingesetzt. Ein generelles Problem der Immunfluoreszenztests ist, dass virusinfizierte Zellen als Antigen verwendet werden, deren Herstellung unter besonderen Sicherheitsbedingungen (Stufe-3-Sicherheitslaboratorium) erfolgen muss. Obwohl die Antikörper zwischen den einzelnen Virustypen je nach deren Verwandtschaft kreuzreagieren, erreicht man durch Verwendung des jeweils homologen Antigens, das dem infizierenden Virustyp entspricht, bei der Textkasten 2 Kriterien für die Verdachtsdiagnose HFRS * Akuter Krankheitsbeginn mit Fieber > 38,5 º C Rücken- und/oder Kopf- und/oder Abdominalschmerz Proteinurie und/oder Hämaturie Serumkreatinin-Erhöhung Thrombozytopenie Oligurie beziehungsweise nachfolgend Polyurie * Zutreffen von mindestens vier der genannten Kriterien beim Patienten führt zur Verdachtsdiagnose HFRS Antikörperdetektion die größte Effizienz. In Mitteleuropa werden zur Routinediagnostik meist kommerzielle Tests benutzt, die Puumala- und Hantaan- Nukleokapsidprotein als diagnostisches Antigen verwenden. Mit dem Hantaanvirusantigen dürften in vielen Fällen auch Antikörper gegen das hier epidemiologisch relevantere Dobravavirus nachweisbar sein, da beide Viren eng miteinander verwandt sind. Die Autoren haben gezeigt, dass im ELISA auf der Basis von Hantaanvirusantigen jedoch nicht alle Fälle von Dobravavirusinfektionen erkannt werden. Gegenwärtig arbeiten die Autoren deshalb am Aufbau von Enzymimmunoassays (IgM, IgA, IgG) auf der Basis eines rekombinanten mitteleuropäischen Dobravavirusantigens, um die ELISA-Diagnostik der Infektionen mit diesem Virus zu optimieren. Im Speziallabor können unter Stufe- 3-Sicherheitsbedingungen Virusneutralisierungen mit den Patientenseren durchgeführt werden. Neutralisierende Antikörper, die gegen die Glykoproteine der Virushülle gerichtet sind, sind weniger stark kreuzreagierend als die gegen Nukleokapsidprotein gerichteten Antikörper. Durch Virusneutralisationstests ist also eine Typisierung von Patientenseren mit Schlussfolgerungen über den verursachenden Virustyp möglich. Der Einsatz der Virusanzucht als diagnostisches Verfahren bleibt bei Hantaviren in der Regel erfolglos. Der Genomnachweis kann im Speziallabor mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) nach reverser Transkription der viralen RNA erfolgen. Für molekulargenetische Typisierungen wird die Nukleotidsequenzanalyse von bestimmten Abschnitten des Virusgenoms nach PCR-Amplifikation durchgeführt. Die Untersuchung erfolgt aus Autopsie- oder Biopsiematerial. Aus dem Blut gelingt der Nukleinsäurenachweis nur während der akuten klinischen Phase, und auch hier nur bei einem Teil der Patienten. Darauf beruht die Schwierigkeit, geeignetes Untersuchungsmaterial für die molekulargenetische Diagnostik zu erhalten: Zu dem Zeitpunkt, da eine Hantavirusinfektion serologisch verifiziert wird, ist in der Regel im Blut des Patienten kein Virus mehr vorhanden. Außerdem existieren meist keine geeignet (tiefgekühlt) aufbewahrten Rückstellproben, aus denen noch Nukleinsäure amplifiziert werden könnte. Die Mitarbeit der klinischen Kollegen, bei Verdacht auf Hantavirusinfektion sofort Material zur PCR-Analyse zu asservieren, ist deshalb sehr willkommen. Infektionsprophylaxe und Impfstoffentwicklung Der beste Schutz vor Infektionen besteht im Vermeiden von Kontakten mit den Ausscheidungen von Nagetieren. Dazu gehört, ein Eindringen von Mäusen in menschliche Wohnbereiche, aber auch in deren nähere Umgebung, zu verhindern (zum Beispiel durch Vermeidung des Ansammelns von Nahrungsresten in der Nähe von Wohnhäusern). Auch Bauern und Gestütsmitarbeiter sollten besonders auf die Bekämpfung der Mäuseansiedlung und die Beseitigung von Mäusenestern in den Stallungen achten (dabei Benutzung von Handschuhen und Mundschutz, Vermeidung des Aufwirbelns von Mäuseausscheidungen, Desinfektion). Infektionsgefahr besteht auch beim Öffnen und Reinigen von Sommerhäusern nach der Winterpause, diese sollten zunächst gut durchlüftet werden, ehe (gegebenenfalls unter denselben Sicherheitsbedingungen wie in Stallungen) die Reinigung durchgeführt wird. Die Entwicklung einer Vakzine ist besonders für die Infektionsprophylaxe bei Angehörigen von Risikogruppen sinnvoll (3). Während in einigen asiatischen Ländern Hantavirusvakzinen in Form von Vollvirus-Totimpfstoffen angewendet werden, sind in Europa und Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 10½8. März 2002 A 649

5 Tabelle 2 C Ausgewählte klinische und präklinische Parameter im Verlauf des HFRS *1 Parameter Häufigkeit *2 (in %) bei Infektion mit Puumalavirus Hantaanvirus (Europa) (Asien) Fieber 39 C Kopfschmerz Abdominalschmerz Rückenschmerz Hypotension (< 90/60 mm Hg) Serumkreatininerhöhung (> 265 mmol/l) Thrombozytopenie (< /mL) Oligurie (< 0,3 L/d) Proteinurie (> 3 g/d) Mikrohämaturie Konjunktivale Einblutungen Petechien am Körper *1 zusammengefasst nach (1, 2, 6) und weiteren Autoren. Klinische Verläufe von apparenten Infektionen mit dem mitteleuropäischen Dobravavirus (DOB-Aa) ähneln wahrscheinlich denen bei Puumalavirusinfektionen, klinische Verläufe von apparenten Infektionen mit dem südosteuropäischen Dobravavirus (DOBV-Af) denen bei Hantaanvirusinfektionen. *2 Die Werte geben Ereignisse unterschiedlicher Studien wieder. Die beobachtete Fallzahl von Dobravavirusinfektionen in Mitteleuropa (12) ist im Moment noch zu gering, um statistische Angaben zu ermöglichen. HFRS, hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom Amerika Entwicklungen im Gange, um insbesondere rekombinante Impfstoffe zu schaffen. Hantavirus-Lebendimpfstoffe auf der Basis rekombinanter Pockenviren zeigten in den USA in klinischen Studien jedoch noch nicht den erhofften Impferfolg. In Tierexperimenten konnte die Induktion einer schützenden Immunität durch Gabe von nackter, Hantavirusprotein-kodierender DNA gezeigt werden (DNA- Vakzine). Die Gruppen in Europa konzentrieren sich insbesondere auf die Herstellung von Untereinheitenvakzinen auf der Basis heterolog exprimierter rekombinanter Hantavirusproteine (aus Bakterien-, Insekten-, Säugeroder Pflanzenzellen). Zur Erhöhung der Immunogenität können protektiv wirksame Abschnitte von Hantavirusproteinen auch mit Proteinen anderer Viren fusioniert werden, sodass rekombinante virusähnliche Partikel entstehen, die hochimmunogen sind (13). Situation in Deutschland und weiteres Vorgehen Zur Klärung der epidemiologischen Situation in Deutschland sind dringend weitere Anstrengungen erforderlich. Die Grundlagen dafür können nur durch die Einbeziehung möglichst vieler klinisch tätiger Kollegen bei der Erkennung von HFRS-Verdachtsfällen geschaffen werden. Sämtliche dieser Verdachtsfälle auf Hantavirusinfektion sollten routinemäßig der Serodiagnostik unterzogen werden, wozu im ersten Schritt kommerziell vertriebene IgMund IgG-Enzymimmuntests oder Immunoblots verwendet werden können. Bei Nachweis einer Hantavirusinfektion muss Meldung entsprechend den Falldefinitionen zum neuen Infektionsschutzgesetz erfolgen, sodass ein Überblick über die Inzidenz dieser Erkrankungen in Deutschland entstehen sollte. Mit neuen Enzymimmuntests auf der Basis von in eukaryotischen Zellen exprimierten Puumala- und Dobravavirusantigenen untersuchen die Autoren gegenwärtig in Zusammenarbeit mit dem Robert Koch-Institut die Antikörperprävalenz in der deutschen Bevölkerung einschließlich bestimmter Risikogruppen, für die eine höhere Durchseuchung vermutet wird (zum Beispiel Waldarbeiter oder Patienten, die eine Hämodialyse benötigen). Besonders bedeutsam für die Aufdeckung des Zusammenhangs humaner Infektionen mit bestimmten Nagerspezies als Infektionsquelle ist die molekulare Analyse (Nukleotidsequenz) der Virusstämme aus den Patienten. Solche Analysen ermöglichen klare Aussagen über die Verbreitung der bereits identifizierten Hantaviren (Dobrava, Puumala, eventuell Tula) als Krankheitserreger in Deutschland sowie möglicherweise das Auffinden neuer, noch unbekannter humanpathogener Hantaviren. Im Bedarfsfall können dann durch Fangaktionen von Mäusen im Wohn- oder Arbeitsumfeld der Patienten, Testung dieser Mäuse auf Hantavirusinfektion und, im positiven Fall, molekulare Analyse der viralen Nukleotidsequenzen Aussagen über die Infektketten und die molekulare Adaptation der Viren beim Übergang vom Tier zum Mensch getroffen werden. Da Hantavirusnukleinsäure im Blut der Patienten nur während der akuten Krankheitsphase nachweisbar ist, ist die Zusendung von Serum oder EDTA-Blut aus der möglichst frühen klinischen Phase der Patienten erforderlich. Wegen der Instabilität der viralen Nukleinsäure sollten die Proben per Express und tiefgekühlt (Trockeneis/Kühlakkus) beziehungsweise in einem vom Nationalen Konsiliarlaboratorium bereitgestellten Stabilisierungspuffer verschickt werden. Eine vorherige Absprache ist sinnvoll. Durch Zuführung möglichst aller Verdachtsfälle zur Virusdiagnostik sollte es gelingen, die ätiologische Bedeutung von Hantavirusinfektionen als einer der Ursachen für das Auftreten von akutem Nierenversagen weiter zu verifizieren. Es ist nicht auszuschließen, dass dabei auch neue, bisher unbekannte Hantaviren als Ursache menschlicher Erkrankungen entdeckt werden. A 650 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 10½8. März 2002

6 Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2002; 99: A [Heft 10] Literatur 1. Becker C, Goubeaud G, Zeier M et al.: Hantavirus-Infektionen und chronische Niereninsuffizienz. Med Welt 1993; 44: Kanerva M, Mustonen J, Vaheri A: Pathogenesis of Puumala and other hantavirus infections. Rev Med Virol 1998; 8: Krüger DH, Ulrich R, Lundkvist Å: Hantavirus infections and their prevention. Microbes Infect 2001; 3: Krüger DH, Zöller L: Hantaviren. In: Porstmann T: Virusdiagnostik. Berlin, Wien, Oxford: Blackwell-Wissenschaftsverlag 1996; Kulzer P, Schäfer RM, Heidland A: Hantavirus-Infektionen 1993: Endemie oder unerkannte Pandemie? Dtsch Med Wochenschr 1993; 118: Lee HW, van der Groen G: Hemorrhagic fever with renal syndrome. Progr Med Virol 1989; 36: Meisel H, Lundkvist Å, Gantzer K, Bär W, Sibold C, Krüger DH: First case of infection with hantavirus Dobrava in Germany. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: Peters CJ, Simpson GL, Levy H: Spectrum of hantavirus infection: hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome. Annu Rev Med 1999; 50: Schütt M, Gerke P, Meisel H, Ulrich R, Krüger DH: Clinical characterization of Dobrava hantavirus infections in Germany. Clin Nephrol 2001; 55: Sibold C, Meisel H, Lundkvist Å et al.: Simultaneous occurrence of Dobrava, Puumala and Tula hantaviruses in Slovakia. Am J Trop Med Hyg 1999; 61: Sibold C, Sparr S, Schulz A et al.: Genetic characterization of a new hantavirus detected in Microtus arvalis from Slovakia. Virus Genes 1995; 10: Sibold C, Ulrich R, Labuda M et al.: Dobrava hantavirus causes hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in central Europe and is carried by two different Apodemus mice species. J Med Virol 2001; 63: Ulrich R, Lundkvist Å, Meisel H et al.: Chimaeric HBV core particles carrying a defined segment of Puumala hantavirus nucleocapsid protein evoke protective immunity in an animal model. Vaccine 1998; 16: Wagner B, Forslund T: Nephropathia epidemica: Ein tückisches Souvenir aus Nordeuropa. Dtsch Arztebl 1999; 96: A [Heft 21]. 15. Zöller L, Faulde M, Meisel H et al.: Seroprevalence of hantavirus antibodies in Germany as determined by a novel recombinant enzyme immunoassay. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: Anschrift für die Verfasser: Prof. Dr. med. Detlev H. Krüger Nationales Konsiliarlaboratorium für Hantavirusinfektionen Institut für Virologie, Universitätsklinikum Charité Humboldt-Universität Berlin Schumannstraße 20 21, Berlin detlev.kruger@charite.de christina.gruebel@charite.de Referiert Referiert Kaugummi gegen Sodbrennen Referiert Bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit versucht der Organismus, durch eine vermehrte Speichelproduktion die Säurelast in der Speiseröhre zu reduzieren. Diese physiologische Hypersalivation kann durch das Kauen von Kaugummi verstärkt werden. Die Autoren untersuchten den Einfluss von Gehen und von Kaugummikauen auf den postprandialen gastroösophagealen Reflux bei zwölf Refluxpatienten und 24 gesunden Kontrollen. Bei jedem Teilnehmer wurde eine ph-metrie über fünf Stunden an drei separaten Tagen durchgeführt. Die Nahrungsaufnahme induzierte sowohl bei den Patienten mit Refluxkrankheit als auch bei den gesunden Kontrollpersonen einen gastroösophagealen Reflux. Das Kaugummikauen für eine Stunde postprandial reduzierte die Säurelast der Speiseröhre bei Gesunden und Refluxkranken, wobei der Effekt bei den Refluxkranken stärker ausgeprägt war. Während der positive Effekt des einstündigen Kaugummikauens bis zu drei Stunden anhielt, war ein positiver Einfluss eines einstündigen Gehens nur bei Patienten mit Refluxkrankheit nachweisbar, allerdings nur für kurze Zeit. w Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG et al.: Walking and chewing reduce postprandial acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Dr. A. Sonnenberg, Gastroenterology Section, Veterans Affairs Medical Center, 2100 Ridgecrest Drive SE, Albuquerque, NM 87108, USA. Östrogene zur Frakturprävention? Berichte über die Rückbildung einer Zylinderzellmetaplasie der Speiseröhre sind zurückhaltend zu interpretieren, gleichgültig ob es sich um Erfolgsmeldungen unter einer PPI-Therapie oder nach Fundoplicatio handelt. Bekannt ist, dass sich unter einer antisekretorischen Therapie Plattenepithelinseln im Zylinderepithel bilden. Möglicherweise ist die Situation anders, wenn man die antisekretorische Therapie individuell gestaltet unter ph-monitoring. Neun Patienten wurden mit zweimal 20 mg Omeprazol oder zweimal 30 mg Lansoprazol morgens und Ranitidin zur Nacht so eingestellt, dass im 24-Stunden-pH-Profil nur weniger als 1,6 Prozent der Messzeit Eine US-amerikanische Studie konnte zeigen, dass keineswegs alle Frauen durch eine Östrogensubstitution vor Frakturen geschützt werden können. Bei insgesamt postmenopausalen Frauen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) war neben dem Effekt einer Östrogensubstitution auf die KHK- Progression auch der Einfluss auf das Frakturrisiko untersucht worden. Dabei zeigte sich in der Placebokontrollierten Multicenterstudie kein signifikanter Vorteil einer Substitutionstherapie auf Frakturrate und Körpergröße (als Marker für vertebrale Frakturen). Daher sollten laut Ansicht der Autoren nur Frauen mit dokumentierter Osteoporose eine Östrogensubstitution zur Frakturprävention erhalten. acc Cauley JA et al.: Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss: the heart and estrogen/progestin replacement study (HERS). Am J Med 2001; 110: Dr. P. H. Jane Cauley, University of Pittsburgh, 130 DeSoto Street, Crabtree Hall A524, Pittsburgh, Pennsylvania 15261, USA. Reduktion des Barrett-Ösophagus mit PPI? unter ph 3 lagen. Alle Patienten zeigten eine Rückbildung des Zylinderepithels um durchschnittlich 2 cm, bei sechs der Patienten waren darüber hinaus Plattenepithelinseln in der Zylinderzellmetaplasie nachweisbar. Die Nachbeobachtungszeit betrug 54 Monate. Allerdings erlaubt die kleine Fallzahl noch keine allgemein verbindlichen Therapierichtlinien. Diese müssen noch in einem größeren Patientenkollektiv erarbeitet werden. w Srinivasan R, Katz PO, Ramakrishnan A et al.: Maximal acid reflux control for Barrett s oesophagus: feasible and effective. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Dr. P. O. Katz, Graduate Hospital, Suite 501, 1800 Lombard Street Pepper Pavilion, Philadelphia, PA 19146, USA. Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 10½8. März 2002 A 651