Demenz, kognitives Altern und Hypoglykämien aus der Sicht des Neurologen

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1 Demenz, kognitives Altern und Hypoglykämien aus der Sicht des Neurologen Thomas Duning Klinik für Allgemeine Neurologie Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster

2 Epidemiologie der Demenz Anzahl Demenzerkrankter je Einwohner 2008 bis 2060

3 Epidemiologie der Demenz Etwa 1,5 Mio. Demenzerkrankte in Deutschland Verdoppelung bis etwa 2035 Erhebliche sozioökonomische Relevanz: Derzeit werden 5,633 Milliarden von den Krankenkassen für Demenzerkrankte ausgegeben

4 Epidemiologie der Demenz

5 Epidemiologie der Demenz Anteil der Demenzkranken an Verstorbenen in 2009 Stat. Bundesamt; wegweiserdemenz.de 2012

6 Demenz wird Dich betreffen!

7 Wann beginnt die Erkrankung? Alzheimerdemenz Menge der Amyloid-Ablagerungen Kognitive Leistung Alzheimererkrankung Amyloid- Ablagerungen Zeitpunkt der Diagnose Alzheimerdemenz Beginn der Alzheimerpathologie Alter

8 Risikofaktoren Demenz Risikofaktor Übergewicht und Bewegungsmangel Übergewicht zwischen dem Lebensjahr ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine Demenz im Alter (Whitmer et al., Neurology 2008) Sagittaler abdomineller Diameter

9 Definition der Demenz ICD 10 Definition: - Alltagsrelevante kognitive Defizite (Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen) - Chronisch oder fortschreitend: Mindestens 6 Monate anhaltend - Ungetrübtes Bewusstsein - Sinne sind im für die Person üblichen Rahmen unbeeinträchtigt

10 Der Begriff der Demenz - ist ein unscharf definierter Überbegriff über klinische Symptome von Gehirnerkrankungen verschiedenster Ätiologien - Die Demenzerkrankungen sind ein multi-ätiologisches und pathophysiologisch extrem heterogenes Syndrom mit dem derzeitigen Konzept der Demenz sind die Aussagen grundlagenwissenschaftlicher und klinischer Studien sehr begrenzt Vladimir Hachinski American Academy of Neurology (AAN) 63rd Annual Meeting Session: Update dementia. April 2011

11 Häufigkeit der Ätiologie von Demenzerkrankungen

12 Klinische Typen der Demenzen Kortikale Demenz: Teilleistungsstörungen ( Werkzeugstörungen ) - Aphasie, Apraxie, mnestische Defizite, gestörte Visuokonstruktion Subkortikale Demenz: - Störungen des Antriebs, psychomotorische Verlangsamung, Aufmerksamkeitsstörungen

13 Vaskuläre zerebrale Läsionen Mikroangiopathische zerebrale Läsionen finden sich in > 90% der MRT Älterer 65 Jahre (Debette et al. 2010; Longstreth et al. 2002, Vermeer et al. 2003)

14 Welche Demenz liegt vor? Neuropsychologische Diagnostik: - Störungen von Aufmerksamkeitsfunktionen, Antrieb und psychomotorischer Geschwindigkeit - Keine ausgeprägten mnestischen Defizite, Aphasie, Apraxie

15 Vaskuläre Demenz Neuropsychologische Diagnostik: - Störungen von Aufmerksamkeitsfunktionen, Antrieb und psychomotorischer Geschwindigkeit - Keine ausgeprägten mnestischen Defizite, Aphasie, Apraxie

16 Die Nonnen-Studie Riley et al. 2002, Snowdon et al Schwester Matthia, 104 Jahre alt, 3 Monate vor ihrem Tod. - Gehirnuntersuchungen nach ihrem Tod zeigten sehr viel Alzheimer-Ablagerungen

17 Dementielle Symptome...sind selten durch eine einzelne Ätiologie erklärbar! Alter und andere vaskulär neurodegenerativ

18 Warum beschäftigen sich Neurologen mit Hypoglykämien? Hypoglykämien... führen zu reversiblen, fokal-neurologischen Defiziten, die jedes klinische Symptom eines Schlaganfalls imitieren können... können irreversible, lebensbedrohliche Gehirnschäden verursachen... führen auch bei moderatem, aber häufigem Auftreten zu irreversiblen neurokognitiven Defiziten

19 Pathophysiologie neurologischer Symptome der Hypoglykämie Das Gehirn... - ist das Organ mit dem größten Energieumsatz (2% des Körpergewichtes, 60-90% des Blutglukosebedarfs) - kann keine/kaum Ketone oder Fette als Energielieferanten verstoffwechseln - hat keine Glukosespeicher - ist deshalb auf eine kontinuierliche, externe Glukoseversorgung angewiesen Spezifische Vulnerabilität des Gehirns

20 Neurologische Symptome durch Hypoglykämien Akute neurologische Symptome reversibel irreversibel

21 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien mg/dl BGK - Gegenregulationen des autonomen Nervensystems - Neuroglyokopenie: V. a. neurokognitive Defizite - Epileptische Anfälle - Sensomotorische Paresen - Bewusstseinsstörungen bis zum Koma - Tod

22 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien Gegenregulationen des autonomen Nervensystems mg/dl BGK Es gibt keinen festen Grenzwert für die Definition der Hypoglykämie Normale Nüchtern-BZ Erwachsene: mg/dl Neugeborene: mg/dl, auch 25mg/dl normal Whipple-Trias: 1. Niedriger BZ 2. Typischer Symptomkomplex 3. Reversibilität bei BZ- Erhöhung

23 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien Gegenregulationen des autonomen Nervensystems mg/dl BGK Wiederkehrende Hypoglykämien führen zu einer biochemischen Gewöhnung an Hypoglykämien Adaptation an hypoglykäme Stoffwechsellage Keine endokrinen Gegenregulationen mehr Keine sympathoadrenerge Aktivierung HAAF (hypoglycemia-associated autonomic failure)

24 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien Diffusionsgewichtete MRT einer akuten Hypoglykämie Schädigungsmechanismus dem der Ischämie gleich

25 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien MRT einer prolongierten Hypoglykämie

26 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien Irreversible Hirnäsionen durch Hypoglykämien - BGK-Werte und Dauer, die zu irreversiblen Läsionen führen, sind sehr variabel - Kann man mit moderaten Hypoglykämien Neurone an niedrige BZ-Werte gewöhnen, um so irreversible Läsionen zu verhindern?

27 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien Irreversible Hirnäsionen durch Hypoglykämien

28 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien Gibt es Vorteile durch moderate Hypoglykämien? - Ratten über 12 Monate rezidivierenden Hypoglykämien ausgesetzt - Kognitive Verhaltenstests: Verbesserte Ergebnisse in der Hypo- Gruppe - Cave! Neurokognition im Tierversuch kaum vergleichbar!

29 Akute neurologische Symptome von Hypoglykämien Gibt es Vorteile durch moderate Hypoglykämien? - Hypoglykämien bei Diabetikern und Gesunden ausgelöst - Diabetiker waren während Hypos kaum psychomotorisch eingeschränkt, Gesunde jedoch erheblich - Cave! Nur wenig valide Kurztests angewendet!

30 Neurokognitive Langzeit-Effekte moderater Hypoglykämien - Insgesamt sehr heterogene Studienergebnisse - Es sind objektivierbare, dauerhafte Veränderungen nachweisbar bei: - EEG - evozierten Potentiale - zerebrale Blutflußgeschwindigkeiten - Positronenemissionstomographie (Lindgren et al. 1996, Tallroth et al. 1991)

31 Neurokognitive Langzeit-Effekte moderater Hypoglykämien - Insgesamt sehr heterogene Studienergebnisse - In großen, prospektiven longitudinalen Diabetes- Studien zeigte sich jeweils kein signifikanter Hinweis auf Hypoglykämie-assoziierte kognitive Defizite (DCCT/EDIC, Stockholm Diabetes Intervention Study, UKPDS, ACCORD) - Aber: - Beobachtungsdauer < 5 Jahre - Sind neurokognitive Defizite Grund oder Folge der Hypos? - Unter Studienbedingungen signifikant weniger Hypos als in der Realität!

32 Neurokognitive Langzeit-Effekte moderater Hypoglykämien - Insgesamt sehr heterogene Studienergebnisse - Dennoch: - Nachweisbar waren mikrostrukturelle und MR-Tomographische Veränderungen insbesondere im Hippokampus (Duning et al. 2010, McNay et al. 2006, Bree et al. 2009) - im Tierversuch und histochemisch nachweisbar waren synaptische Dysfunktionen (McNay et al. 2006, Yamada et al. 2004, Warren et al. 2013)

33 Neurokognitive Langzeit-Effekte...sind selten durch eine einzelne Ätiologie erklärbar! Alter und andere vaskulär neurodegenerativ

34 Neurokognitive Langzeit-Effekte... bei Diabetikern Hypoglykämien Mikroangiopathie Makroagiopathie

35 Neurokognitive Langzeit-Effekte... bei Diabetikern Hypoglykämien Mikroangiopathie Makroagiopathie

36 Neurokognitive Langzeit-Effekte - Strikte Ausschluß- Kriterien - Strikte Matching- Kriterien 37 Patienten mit Hypos Patienten - mind. 72h auf ICU (4,6%) mind. 1x Hypoglykämie ( 40mg/dl) 37 Matching- Partner ohne Hypos Detaillierte neuropsychologische Testung

37 Neurokognitive Langzeit-Effekte Ergebnisse - Patienten beider Gruppen zeigten neurokognitive Defizite in fast allen Domänen - Pat. mit erlittener Hypoglykämie zeigten zusätzlich signifikant schlechtere visuokonstruktive Leistungen - Defizite dieser Ausprägung haben eine Alltagsrelevanz

38 Fazit - Das Gehirn besitzt eine spezifische Vulnerabilität für Hypoglykämien -Akute neurologische Symptome sind die häufigsten und frühesten Symptome der Hypoglykämie - Hypoglykämien führen zu irreversiblen neurologischen Defiziten und bleibenden Gehirnläsionen - Die Grenze zwischen reversiblen und irreversiblen Defiziten durch Hypoglykämien ist fliessend!

39 Fazit - Hypoglykämien bedingen bei vorgeschädigten Gehirnen von Diabetikern zusätzliche Schädigungen - Neben dauerhaft zu hohen Blutzuckerwerten führen auch moderate Hypoglykämien zu neurologischen Defiziten. Diese... sind messbar... sind irreversibel... sind alltagsrelevant

40 Neurokognitive Defizite bei Diabetikern -Generell gilt: Komplexe Handlungsfunktionen und Defizite in Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit sind als erstes betroffen, weniger generelle Fähigkeiten - Störung der Exekutivfunktionen: Klinisch imponiert meist eine Umständlichkeit und leichte Ablenkbarkeit der Patienten.

41 Für den praktischen Alltag... - Orientierung: Datum? Warum sind Sie hier?

42 Für den praktischen Alltag... - Orientierung: Datum? Warum sind Sie hier? - Gedächtnis I: Sprechen Sie mit bitte nach: Haus Katze Vertrauen

43 Für den praktischen Alltag... - Orientierung: Datum? Warum sind Sie hier? - Gedächtnis I: Sprechen Sie mit bitte nach: Haus Katze Vertrauen - Praxietestung

44 Für den praktischen Alltag... - Orientierung: Datum? Warum sind Sie hier? - Gedächtnis I: Sprechen Sie mit bitte nach: Haus Katze Vertrauen - Praxietestung - Visuokonstruktion: Uhrentest

45 Für den praktischen Alltag... Quantifizieren Sie! Z.B. nach Shulman et al.

46 Für den praktischen Alltag... - Orientierung: Datum? Warum sind Sie hier? - Gedächtnis I: Sprechen Sie mit bitte nach: Haus Katze Vertrauen - Praxietestung - Visuokonstruktion: Uhrentest - Gedächtnis II: Ich hatte Ihnen eben Wörter genannt. Wieviele? Welche? Genauere Objektiverung:

47 Team Spezialambulanz für Gedächtnisstörungen der Universitätsklinik Münster Fragen zu dementiellen Syndromen? Durchwahl 0251 / Prof. Dr. med. Th. Duning thomas.duning@ukmuenster.de Dr. H. Lohmann A. Johnen, S. Reul Cand. med. T. Kormblum Dr. S. Wirth Dr. K. Hummel Dr. M. Neuhaus Dr. J. Lange-Grumfeld Dr. G. Lueg Dr. S. Belgriri Dr. V. E. Hoffmann Prof. M. Deppe

48 Spezialambulanz für Gedächtnisstörungen am UKM Sprechzeiten: Mo. Fr., 9:00 Uhr 14:00 Uhr Klinik für Allgemeine Neurologie Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. med. Th. Duning Termine unter: 0251 /

49 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Prof. Dr. med. Th. Duning Durchwahl: 0251/