Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms

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1 Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms C. Straka 1 Epidemiologie Diagnesestellung Behandlungsindikation Bestimmung der Remission nach Therapie Prognosefaktoren Therapiegrundzüge Hochdosischemotherapie mit autologer 173 Blutstammzelltransplantation Hochdosistherapie in Kombination mit neuen Substanzen Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation bei älteren Myelompatienten Allogene Blutstammzelltransplantation Neue Wirksubstanzen MP- versus MPT-Studien Lenalidomid Bortezomib mit MP MPT und VMP versus MEL140 mit autologer Blutstammzelltransplantation bei älteren Myelompatienten Therapie außerhalb von klinischen Studien Ausblick 184 Literatur 185

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3 1 Epidemiologie Das multiple Myelom wurde erstmals 1844 beschrieben [31]. Es stellt die zweithäufigste hämatologische Neoplasie dar und macht etwa 10% aller hämatologischen Tumore aus. Überwiegend ältere Menschen erkranken an einem multiplen Myelom mit einem Altersmedian bei Diagnosestellung von Jahren. Bei jüngeren Patienten im mitt leren Lebensabschnitt entstehen oft durch die ungünstige Langzeitprog nose der Erkrankung und die Belastungen der Therapie besondere soziale Herausforderungen. Die Inzidenz liegt bei 4 5 pro mit etwa neuen Krankheitsfällen in Deutschland im Jahr. 2 Diagnesestellung Das multiple Myelom wird nicht selten entweder zufällig oder andererseits auch verzögert diagnostiziert. Die Beschwerden der Patienten sind in vielen Fällen nicht charakteristisch und werden deswegen falsch interpretiert. Hauptmerkmal der Erkrankung ist die Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark durch monoklonale Plasmazellen mit der regelhaften Folge einer Anämie und deren Beschwerden. Abb. 1. Diagnostische Kriterien für das multiple Myelom. Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 169

4 Das häufigste Symptom sind Knochenschmerzen aufgrund von Osteolysen oder Frakturen. Das Krankheitsbild ist komplex und häufig mit Schädigungen der Niere mit Funktionseinschränkung und Störungen des Immunsystems mit Antikörpermangel und Infektanfälligkeit verbunden. Bereits bei Diagnosestellung liegen bei einem kleineren Teil der Patienten noch milde Symptome einer Polyneuropathie vor. Spezielle Störungen, die klinisch führend sein können, sind eine Hyperkalzämie, ein Hyperviskositätssyndrom oder auch eine Amyloidose. Die Diagnose multiples Myelom wird dann gestellt, wenn folgende Kriterien erfüllt sind (Abb. 1). 3 Behandlungsindikation Bei Diagnosestellung eines multiplen Myeloms (MM) ist nicht in jedem Fall eine Therapieindikation gegeben. Eine Indikation zur Therapie besteht dann, wenn sich Symptome und Organschädigungen entsprechend der CRAB-Kriterien nachweisen lassen (= symptomatisches MM) (Tab. 1) [18]. Das symptomatische MM wird unterschieden von der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) (M-Protein im Serum <3 g/dl; Plasmazellen im Knochenmark < 10%; keine Organ- oder Gewebeschäden) []IMWG, 2003) und der Zwischenstufe des asymptomatischen oder smoldering MM (M-Protein im Serum >3 g/dl; Plasmazellen im Knochenmark 10%; keine Organ- oder Gewebeschäden) [18], bei denen keine Therapieindikation gegeben ist. Leitsatz Eine Behandlungsindikation beim multiplen Myelom ergibt sich aus nachgewiesenen Funktionsbeeinträchtigungen und Schädigungen von Organen und Geweben. Tabelle 1. Definition eines symptomatischen multiplen Myeloms anhand der CRAB-Kriterien. C R A B Hyperkalzämie Niereninsuffizienz (myelombedingt) (Kreatinin >2 mg/dl) Anämie (Hb <10 g/dl) Knochenläsionen (Osteolysen und/oder Kompressionsfrakturen) Andere: Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, häufige bakterielle Infektionen 170 C. Straka

5 Tabelle 2. Remissionskriterien der IMWG Partielle Remission (PR) Sehr gute partielle Remission (VGPR) Komplette Remission (CR) Stringente komplette Remission (scr) Rückgang des M-Proteins im Serum 50% und Rückgang des M-Proteins im 24-h-Sammelurin um 90% oder auf <200 mg in 24 h M-Protein noch nachweisbar mit Immunfixation, aber nicht in der Elektrophorese, oder Reduktion des M-Proteins im Serum um 90% plus M-Protein im Urin <100 mg in 24 h Negative Immunfixation in Serum und Urin, komplettes Verschwinden von Tumormanifestationen im Weichgewebe, 5% Plasmazellen im Knochenmark Erfüllung der Kriterien für eine komplette Remission wie oben angegeben plus fehlender Nachweis von monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark mit sensitiven Nachweismethoden und normales Verhältnis der freien Leichtketten im Serum 4 Bestimmung der Remission nach Therapie Die Bestimmung des Therapieerfolges richtet sich nach den Veränderungen der messbaren Parameter der Tumormasse, insbesondere M-Protein in Serum und/oder Urin und Plasmazellinfiltration im Knochenmark. Die Remissionskriterien sind einem Wandel unterworfen. Um die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen zu gewährleisten, sind einheitliche Definitionen erforderlich. Aktuell sind die IMWG-Kriterien gültig (Tab. 2) [12]: Leitsatz Die Remissionskriterien als Messinstrument des Therapieerfolgs werden zunehmend verfeinert. Das Erreichen einer kompletten Remission (CR) ist ein vorrangiges Therapieziel. 5 Prognosefaktoren Für das multiple Myelom sind eine ganze Reihe von Prognosefaktoren definiert worden. Neben Wirtsfaktoren wie Alter, Komorbidität und Performance Status spielen klinische und laborchemische Parameter, die mit der Tumorlast (β2-mikroglobulin zusätzlich auch mit der Nierenfunktion) korrelieren, eine große Rolle, wie das Stadium, die LDH, das β2-mikroglobulin und Albumin. Aus den beiden Parametern β2-mikroglobulin und Albumin lässt sich entsprechend des International Staging Systems (ISS) [15] ein in der Routine einfach zu bestimmender, klinisch-prognostischer Score definieren, der jedoch keine Aussage über die Therapienotwendigkeit zulässt (Abb. 2). Von herausragender Bedeutung ist die Zytogenetik. Unterschieden wird derzeit in hyperdiploide Myelome aufgrund verschiedener Trisomien (bessere Prognose) und hypodiploiden Myelomen (ungüns- Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 171

6 Abb. 2. a International Staging System (ISS). b Überleben für die verschiedenen ISS-Stadien. a b tige Prognose). Einen negativen Einfluss auf die Prognose haben auch bestimmte chromosomale Translokationen wie die t(4;14) (ca. 15% der Myelome) und die t(14;16) (ca. 5%), ebenso wie die Deletion 17 (ca. 10%), die zu einer Deletion des p53-gens führt. Der Nachweis einer Deletion 13q14 ist, speziell wenn mit der traditionellen Metaphasenzytogenetik nachgewiesen (ca. 15%), von negativer prognostischer Bedeutung. Bei Deletion-13-Nachweis mit der Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung (FISH) (ca. 40%) ist die prognostische Aussagekraft deutlich geringer. Leitsatz Der ISS-Score erlaubt anhand von Routinelaborwerten eine einfache klinisch-prognostische Abschätzung. Die Zytogenetik führt zu spezifischeren Aussagen und besserer Definition von Hochrisikokollektiven. Allerdings sind auch zytogenetische Risikofaktoren nicht therapieunabhängig. 172 C. Straka

7 6 Therapiegrundzüge Das multiple Myelom gilt weiterhin als unheilbare Erkrankung. Allerdings zeigen Erhebungen mit langer Nachbeobachtungszeit, dass möglicherweise doch knapp 10% der Patienten durch den Einsatz von Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation geheilt werden können [5]. Auch 15 Jahre nach Therapieeinschluss befanden sich noch 7% der Patienten in einer anhaltenden kompletten Remission. Bei diesen potenziell geheilten Patienten lagen keine ungünstigen zytogenetischen Veränderungen vor. In den letzten Jahrzehnten sind herausragende Therapiefortschritte erzielt worden, insbesondere durch den Einsatz von Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation, sowie in den letzten Jahren auch durch den Einsatz von Substanzen mit neuartigen Wirkungsprofilen. Die Therapieoptimierung schreitet durch die Erkenntnisse aus großen klinischen Studien kontinuierlich voran. Seit 1994 konnte das Überleben der Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom erstmals nachweislich verbessert werden [20]. 7 Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation In großen, prospektiv randomisierten klinischen Studien wurden Vorteile einer Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation gegenüber konventioneller Chemotherapie bei jüngeren Patienten (bis 60 Jahre) [2, 9] und auch bei älteren Patienten (bis 70 Jahre) [23, 33] klar belegt. Die Hochdosistherapie schnitt vorteilhaft in Hinsicht auf das ereignisfreie Überleben und auch in Hinsicht auf das Gesamtüberleben ab. Das mediane Überleben konnte in diesen Studien auf etwa 5 Jahre nach autologer Transplantation gegenüber etwa 3 Jahren mit konventioneller Chemotherapie gesteigert werden. Eine Tandemtransplantation (d. h. Wiederholung der Hochdosischemotherapie mit autologer Transplantation im Abstand von 2 6 Monaten) kann die Ansprechraten und das ereignisfreie Überleben der Patienten etwas weiter verbessern [1, 7, 32]. Ein einheitliches Bild zur Effizienz der zweiten Hochdosistherapie ergibt sich jedoch nicht und man kann begründet vermuten, dass nicht alle Patienten in gleicher Weise davon profitieren. Vorteile scheinen sich insbesondere für Patienten, die auf die erste Hochdosistherapie nur suboptimal angesprochen haben und nicht mindestens eine sehr gute partielle Remission (VGPR) erreicht haben, zu ergeben [1, 7]. Welche Patienten die geeignetsten Kandidaten für eine zweite Hochdosischemotherapie sind, stellt eine immer noch unbeantwortete, aber drängende Frage dar. Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 173

8 Leitsatz Insbesondere für Standardrisikopatienten (Anteil etwa 75%) ist die Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation nach wie vor Therapiestandard. Derzeit wird untersucht, ob die Gesamtergebnisse durch die Kombination dieser Therapie mit neuen Substanzen weiter verbessert werden können. 8 Hochdosistherapie in Kombination mit neuen Substanzen Das unmittelbare Therapieziel insbesondere einer Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation ist das Erreichen einer kompletten Remission. In verschiedenen klinischen Studien wurde gezeigt, dass das Erreichen einer kompletten Remission (CR) nach Hochdosistherapie mit einem besseren Überleben verbunden ist als das Erreichen nur einer partiellen Remission (PR) [7, 21]. In der Zeit vor Verfügbarkeit der neuen Substanzen wurde eine komplette Remission (CR) meistens durch die Hochdosischemotherapie selbst induziert, die somit Teil der Induktionsphase war. Mit der Verfügbarkeit von neuen Substanzen, die vor der Hochdosistherapie (Induktion) und auch nach der Hochdosistherapie (Konsolidierung und Erhaltung) eingesetzt werden können, kann die Rate an kompletten Remissionen vor und nach Transplantation weiter gesteigert und insgesamt auf ein Niveau oberhalb von 50% angehoben werden (Abb. 3). Von Bart Barlogie stammt das Konzept der Total Therapy (TT), die sämtliche zu einem Zeitpunkt verfügbare Therapieoptionen um eine Tandem-Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation herum gruppiert [3]. In der TT 2 wurde Thalidomid eingeführt [4], mit TT 3 zusätzlich Bortzomib [24]. Diese Therapieschemata sind komplex, mit signifikanten Toxizitäten verbunden und werden über etwa 3 Jahre durchgeführt. Die CR-Rate nach TT 2 und 3 liegt oberhalb von 50%. Das ereignisfreie Überleben ließ sich so schrittweise verbessern. Inwieweit tatsächliche Überlebensvorteile oder sogar eine signifikante Heilungsrate bestehen, muss die weitere Nachbeobachtungszeit zeigen. Allerdings erlaubt das TT-Konzept nicht, die Bedeutung einzelner Therapieschritte so klar zu definieren, dass in der Folge unnötige Toxizitäten durch Übertherapie vermieden werden können. Insofern bleibt es erforderlich, einzelne Therapieelemente in prospektiv randomisierten Studien kritisch zu prüfen. Große prospektive, randomisierte Studien der französischen und italienischen und auch anderer Studiengruppen untersuchen derzeit den Stellenwert von Bortezomib im Rahmen von Induktion, aber auch Konsolidierung und Erhaltung. In der französischen IFM Studie wird Bortezomib mit Dexamethason als Induktion mit dem herkömmlichen VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) verglichen [16]. Die Rate an kompletten Remissionen (CR) nach 4 Zyklen Induktionstherapie (10% versus 3%) sowie nach Hochdosischemotherapie 174 C. Straka

9 Abb. 3. Das Erreichen einer kompletten Remission (CR) als Funktion der eingesetzten Therapiephasen. a vor der Verfügbarkeit der neuen Substanzen, b in der Ära der neuen Substanzen. a b und autologer Blutstammzelltransplantation (19% versus 10%) war besser mit Bortezomib. Das progressionsfreie Überleben nach 2 Jahren mit Bortezomib war, ebenso geringfügig aber signifikant, besser (68% versus 60%; p<0,05), das Gesamtüberleben nach 2 Jahren jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht unterschiedlich (90% versus 88%). Unter Bortezomib wurde allerdings auch eine höhere Rate an Polyneuropathien Grad 3 beobachtet (7% versus 0%). Ähnliche Ergebnisse wurden von der italienischen Studiengruppe im Vergleich von VTD (Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason) versus TD erzielt. Mit VTD [8] wurde eine höhere CR-Rate (45% versus 19%; p=0,001) und ein begrenzt, aber signifikant besseres 2-Jahres-progressionsfreies-Überleben (90% versus 80%; p=0,009) erzielt, bei vergleichbar den Ergebnissen der französischen Studie einem nicht unterschiedlichen 2-Jahres-Gesamtüberleben (96% versus 91%). Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 175

10 Leitsatz Der Einsatz von neuen Substanzen (Bortezomib, Lenalidomid, Thalidomid) vor Hochdosistherapie (Induktion) und nach Hochdosistherapie (Konsolidierung und Erhaltung) kann die CR-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) verbessern. Die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben sind noch weitgehend unbestimmt. 9 Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation bei älteren Myelompatienten Pionierarbeiten zur Hochdosistherapie älterer Myelompatienten wurden von der italienischen Studiengruppe GIMEMA durchgeführt. Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren zeigten einen Überlebensvorteil mit Tandem-MEL100 und autologer Transplantation versus dem konventionellen MP-Regime (Melphalan und Prednison) [23]. Eine Altersadjustierung, d. h. Verringerung der Melphalandosis von 200 mg/m² auf mg/m² führt zu einer besseren Verträglichkeit der Hochdosistherapie bei älteren Patienten mit Reduktion der Rate an schwerer Mukositis und Infektionshäufigkeit. In einer Studie der IFM mit Myelompatienten im Alter von Jahren war der Vorteil von Tandem-MEL100 gegenüber MP deutlich geringer ausgeprägt und nicht signifikant [13]. Allerdings erhielten auch nur 70% des Hochdosiskollektivs tatsächlich zumindest eine erste Hochdosistherapie. In der DSMM-II-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) bei Patienten im Alter von Jahren konnte das vorteilhafte Überleben mit Tandem-MEL140 für Patienten dieser Altersgruppe bestätigt werden [33]. Die Nachhaltigkeit dieser Therapie führte zu einer relevanten therapiefreien Zeit für diese Patienten. Aufbauend auf diesen Ergebnissen erhalten Myelompatienten im Alter von Jahren in einer Phase-II-Studie der GIMEMA eine Induktionstherapie mit Bortezomib, pegyliertem Doxorubicin und Dexamethason (PAD), eine Stammzellmobilisierung mit Cyclophosphamid und G-CSF, anschließend Tandem-MEL100 mit autologer Blutstammzelltransplantation, 4 Zyklen Konsolidierung mit Lenalidomid und Prednison sowie abschließend eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bis zur Progression [22]. Dieses Gesamtkonzept ist gut verträglich und zeigt in den neuen Therapieelementen PAD und Konsolidierung mit Lenalidomid Grad-III/IV-Toxizitäten im Bereich um 10% (Thrombozytopenie, Neutropenie, Infektionen, periphere Neuropathie, tiefe Venenthrombose). Im Verlauf der Therapie stellt sich eine kontinuierliche Verbesserung der CR-Rate ein, mit 13% nach PAD, 41% nach MEL100 mit Transplantation und 53% nach einer Konsolidierung mit Lenalidomid und 73% unter der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Die Nachbeobachtungszeit ist jedoch noch kurz. 176 C. Straka

11 Leitsatz Patienten im Alter bis 70 Jahre (in Studien und Einzelfällen auch bis 75 Jahre) sind Kandidaten für eine Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation. Eine Reduktion der Melphalandosis ist sinnvoll. 10 Allogene Blutstammzelltransplantation Ein Graft-versus-Myelom-Effekt kann beispielhaft belegt werden [34]. Multizentrische, prospektiv randomisierte Studien der französischen, italienischen und spanischen Myelom-Studiengruppe, die eine autologe Tandem-Transplantation mit dem Auto/Allo-RIC-Konzept (zunächst autologe Transplantation nach Hochdosischemotherapie zur effektiven Tumorreduktion und mehrere Wochen danach eine allogene Blutstammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung zur Etablierung des Graft-versus-Myelom-Effekts) verglichen, ergaben ein uneinheitliches Bild (Tab. 3). Die therapieassoziierte Mortalität nach Tandem-Auto betrug 2 5%, nach Auto/Allo-RIC 10 16%. Möglicherweise ist mit Auto/Allo-RIC die Rate an kompletten Remissionen höher, für die Effekte auf das ereignisfreie Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) wurden jedoch gegensätzliche Beobachtungen gemacht, z. B. ein Überlebensvorteil für Tandem-Auto in der französischen Studie, aber ein Überlebensnachteil für Tandem-Auto in der italienischen Studie. Die allogene Transplantation gilt weiterhin als experimentell und sollte nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden. Das Patientenkollektiv, das möglicherweise von einer allogenen Transplantation profitiert, ist nicht bekannt. Tabelle 3. Ergebnisse multizentrischer Studien, die prospektiv randomisiert das Tandem-Auto- mit dem Auto/ Allo-RIC-Konzept vergleichen. Erstgenannt sind jeweils die Zahlenwerte für Tandem-Auto. Autor Anzahl Patienten CR-Rate (%) EFS (Monate) OS (Monate) Garban et al [14] 166 vs ,5 vs. 32,6 (p=ns) Bruno et al [6] 82 vs vs. 55 (p=0,004) Rosiñol et al [28] 85 vs vs. 40% (p=0,001) NS = nicht signifikant, NR = nicht erreicht. 31,7 vs. 35 (p=ns) 29 vs. 35 (p=0,02) 26 vs. 19 (p=ns) 42,7 vs. 35 (p=0,07) 54 vs. 80 (p=0,01) 58 vs. NR (p=ns) Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 177

12 Leitsatz Aufgrund der hohen therapieassoziierten Mortalität und dem unsicheren kurativen Potenzial besitzt eine allogene Stammzelltransplantation immer noch keinen gesicherten Stellenwert. Diese Therapieform sollte nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden. 11 Neue Wirksubstanzen Substanzen mit neuartigen Wirkungsprofilen (Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib) zeigten eine gute Wirksamkeit in der Rezidivsituation beim multiplen Myelom [10, 27, 30, 36]. Thalidomid und Lenalidomid (IMiD = immunmodulatorische Substanzen) wirken nicht nur direkt antiproliferativ auf die Tumorzellen, sondern beeinflussen negativ auch die für das Myelomwachstum notwendigen engen Interaktionen mit dem Knochenmarkstroma (Adhäsionshemmung, Anti-Angiogenese u. a.). Bortezomib hemmt die Proteasomen (zylindrische Proteasenkomplexe für den Abbau nicht mehr benötigter regulatorischer Proteine in der Zelle) und stört so das Tumorwachstum. Neben dem neuartigen Wirkungsprofil sind allerdings auch neue Nebenwirkungsspektren zu berücksichtigen, wie das Auftreten von Polyneuropathien (Thalidomid, Bortezomib), Thromboembolien (Thalidomid, Lenalidomid), Thrombozytopenie (Bortezomib, Lenalidomid) und Neutropenie (Lenalidomid) MP- versus MPT-Studien Bei Patienten mit multiplem Myelom im Alter 65 Jahre, die keine Kandidaten für eine autologe Blutstammzelltransplantation waren, liegen Ergebnisse aus randomisierten Studien zum Vergleich von Melphalan und Prednison (MP) mit Melphalan, Prednison plus Thalidomid (MPT) vor (Tab. 4). MP war über die letzten mehr als 4 Jahrzehnte der Tabelle 4. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien vom Vergleich MP versus MPT. GIMEMA [23] IFM [13] IFM [17] NMSG [35] PFS (Median, Monate) MP MPT p 14,5 22 0, ,5 <0, , TTP Sig. OS (Median, Monate) MP MPT p NS 33 51,5 0, ,5 45 0, NS 178 C. Straka

13 Therapiestandard bei Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie in Frage kamen. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen eine Überlegenheit von MPT gegenüber MP in Hinsicht auf die Remissionsraten und das progressionsfreie Überleben, allerdings ist ein Überlebensvorteil für MPT eher zweifelhaft. Dies überrascht nicht, da die Effektivität der Rezidivtherapie eine große Rolle für das Gesamtüberleben der Myelompatienten spielt. Eine besonders zu beachtende Nebenwirkung ist das Auftreten thromboembolischer Ereignisse unter MPT. Ohne Prophylaxe liegt das Risiko bei etwa 20%. Nach Einführung einer Prophylaxe mit Enoxaparin 40 mg/tag für 4 Monate reduzierte sich das Risiko einer tiefen Venenthrombose eindrucksvoll auf 3% [22]. Eine weitere bedeutsame Nebenwirkung unter MPT ist das Auftreten einer Polyneuropathie. Das Risiko einer Grad-III/IV-Polyneuropathie liegt in den verschiedenen Studien bei etwa 10%. Leitsatz MP + Thalidomid (MPT) verbessert bei älteren Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit Blutstammzelltransplantation in Frage kommen, im Vergleich zu MP das Ansprechen und das progressionsfreie Überleben. Ein konsistenter Überlebensvorteil besteht nicht Lenalidomid Aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils von Thalidomid wurde nach Thalidomid-Analoga mit deutlich geringerer nicht-hämatologischer Toxizität gesucht. Dies gelang mit der Substanz Lenalidomid, die strukturell dem Thalidomid noch sehr ähnlich ist, aber tatsächlich signifikant weniger nicht-hämatologische Toxizität (Polyneuropathie, Sedierung) aufweist. Dafür sind andererseits die hämatologischen Nebenwirkungen wie Neutropenie und Thrombozytopenie stärker im Vordergrund und zu beachten. Wie bei Thalidomid besteht auch für Lenalidomid ein Missbildungsrisiko. Geeignete Sicherheitsprogramme für die Anwendung wurden eingeführt. In Kombination mit Dexamethason (entsprechend der Zulassung) ist eine Thromboseprophylaxe erforderlich sowie eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz. In der ECOG-E4A03-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom wurde Lenalidomid (25 mg/tag per os Tag 1 21, Wiederholung Tag 29) prospektiv randomisiert, entweder mit einer Standarddosis von Dexamethason (40 mg/tag per os Tage 1 4, 9 12, 17 20) kombiniert oder mit einer niedrig dosierten Dexamethasongabe (40 mg/tag per os Tage 1, 8, 15, 22) [26]. Die primäre Studiendauer betrug 4 Zyklen, danach konnten geeignete Patienten auch eine Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation erhalten, andere Patienten wurden mit Lenalidomid/Dexamethason über die 4 Zyklen hinaus weiter behandelt. Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 179

14 Abb. 4. Überleben und Toxizität von RD versus Rd in der ECOG- E4A03-Studie. Ein herausragendes Ergebnis dieser Studie war, dass mit der reduzierten Dexamethasondosis (Rd) im Vergleich zur hohen Dexamethasondosis (RD) deutlich weniger nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad III/IV auftraten (53% versus 31%; p<0,01). Die höhere Rate an toxischen Nebenwirkungen mit RD war durch mehr Thrombosen/ Lungenembolien und Infektionen bedingt. Insgesamt war auch die Rate an Frühtodesfällen (< 4 Monate) signifikant höher bei RD (5% versus 0,5%; p=0,003). Da auch das Gesamtüberleben nach RD nach 12 Monaten mit RD signifikant schlechter als mit Rd (87% versus 96%; p<0,001) (Abb. 4), beschloss das Data Monitoring Committee die Studie zu schließen und alle Patienten, bei denen Lenalidomid/Dexamethason fortgeführt wurde, mit Rd zu behandeln. Bei den Patienten, die über 4 Zyklen hinaus mit Rd behandelt wurden, ergibt sich die Möglichkeit zu analysieren, welche Remissionsraten mit Rd bei fortgesetzter Therapie zu erzielen sind. Die Rate an immunfixationsnegativer CR lag bei 22% und das Gesamtansprechen (CR+PR) bei 89%. Diese Daten sind durchaus bemerkenswert. Nachdem ein Teil der Patienten der Studie eine Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation erhielt, bestand die Möglichkeit, die Auswirkung auf das Überleben der Patienten zu untersuchen. Die 3-Jahres-Überlebensrate war bei den Patienten, die eine Transplantation erhielten, etwas günstiger (92% versus 79%) als bei den Patienten ohne Transplantation. Da die primäre Fragestellung der Studie eine andere war, kann dieses Ergebnis jedoch nur als hypothesengenerierend betrachtet werden. 180 C. Straka

15 Abb. 5. Design der multinationalen IFM Studie bei Patienten mit multiplem Myelom im Alter >65 Jahre. Geplant ist die Rekrutierung von Patienten, um einen Unterschied im PFS von 6 Monaten nachweisen zu können. Aufgrund der positiven Ergebnisse von Lenalidomid/Dexamethason in der Primärtherapie [25, 26] wird diese Kombination in neuen Studien weiter intensiv untersucht. In der IFM Studie der französischen Studiengruppe wird bei neu diagnostizierten Myelompatienten im Alter >65 Jahren, die keine Kandidaten für eine Hochdosistherapie sind, in einer 3-armigen Studie prospektiv randomisiert Rd über 18 Monate versus Rd bis zur Progression untersucht und mit einem Standard 12 MPT über 18 Monate als Kontrollarm verglichen (Abb. 5). Diese Studie ist angelaufen. Im Rahmen der deutschen DSMM-XIII-Studie für Myelompatienten im Alter von Jahren wird der Stellenwert einer Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation im Rahmen einer Primärtherapie mit Rd untersucht (Abb. 6). Patienten werden zwischen einer Behandlung mit Rd bis zur Progression und einer Behand- Abb. 6. Design der DSMM- XIII-Studie für Patienten mit neu diagnostiziertem MM im Alter Jahre. MOB: Stammzellmobilisierung. Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 181

16 lung mit 3 Zyklen Rd, gefolgt von Tandem-MEL140 mit autologer Blutstammzelltransplantation, sowie einer Revlimid-Erhaltung randomisiert verteilt. Auch bei Patienten, die nicht im Arm mit Hochdosistherapie behandelt werden, werden frühzeitig Stammzellen mobilisiert und gesammelt, um die Möglichkeit einer späteren Hochdosischemotherapie offen zu halten. Leitsatz Lenalidomid plus Dexamethason besitzt in der Rezidivtherapie einen gesicherten Stellenwert. Im Rahmen der Primärtherapie wird Lenalidomid/Dexamethason derzeit mit bislang vorteilhaften Ergebnissen in Studien geprüft. Eine niedrigere Dexamethason-Dosis reduziert die Nebenwirkungsrate signifikant. Leitsatz 11.3 Bortezomib mit MP In einer großen multinationalen Studie wurde die Kombination von Bortezomib mit MP (VMP) versus MP prospektiv randomisiert verglichen [29]. Im VMP-Arm wurde die intravenöse Bortezomibgabe 2 wöchentlich, später auch nur 1 wöchentlich, mit Pausen nach 4 Bortezomibgaben von Tagen durchgeführt. Die Zyklusdauer betrug 6 Wochen, die geplante Gesamttherapie in beiden Armen 54 Wochen. In der VMP-Gruppe waren gegenüber MP eine ganze Reihe von Effektivitätsparametern besser, so die CR-Rate (30% versus 4%), die Gesamtansprechrate (71% versus 35%), die mediane Zeit bis zur Progression (24 Monate versus 16,6 Monate) und auch die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate (72% versus 59%). Dieser Überlebensvorteil kann zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch nicht als gesichert gelten. Das Risiko einer schweren Polyneuropathie (Grad III/IV) unter VMP lag allerdings deutlich höher als bei MP (14% versus 0%). Ebenso war das Auftreten eines Herpes Zoster häufiger unter VMP als mit MP (14% versus 4%). Bei Patienten, die eine antivirale Prophylaxe unter VMP erhielten, lag das Herpes-Zoster-Risiko allerdings nur bei 3%. Spezielle positive Aspekte von VMP sind die gute Tolerabilität und hohe Effizienz auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz [11] sowie die mögliche Neutralisierung prognostisch ungünstiger zytogenetischer Veränderungen wie der t(4;14). VMP wurde die Zulassung für die Erstlinientherapie erteilt und stellt derzeit die wesentliche Alternative zur altersadjustierten Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation bei älteren Myelompatienten dar. MP plus Bortezomib (VMP) führt im Vergleich zu MP zu verbessertem Ansprechen und einem besseren progressionsfreien Überleben (PFS) bei Patienten, die keine Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation erhalten können. Zu beachten ist das Auftreten stärkerer Polyneuropathien bei etwa 10% der Patienten mit VMP. 182 C. Straka

17 11.4 MPT und VMP versus MEL140 mit autologer Blutstammzelltransplantation bei älteren Myelompatienten Das Alter Jahre stellt einen signifikanten Übergangsbereich dar, in dem sowohl eine Therapie mit MP plus einer neuen Substanz als auch eine altersadjustierte Hochdosischemotherapie (Melphalan mg/m²) mit autologer Blutstammzelltransplantation in Frage kommt. Hier bietet sich eine Gegenüberstellung von Ergebnissen aus verschiedenen Studien an, um jeweilige Vor- und Nachteile darzustellen (Tab. 5). Das Event- and Treatment-free Survival (ETFS) stellt ein Maß für die therapiefreie Zeit vor Eintreten eine Rezidivs dar. Je größer dieser Zeitraum ist, desto günstiger für die Lebensqualität der Patienten. Die Kombination MP mit neuen Substanzen benötigt eine lange Therapiedauer von einem Jahr und darüber hinaus. Das bedeutet nur ein geringes ETFS. Die im Rahmen der DSMM-II-Studie erzielten Ergebnisse mit Tandem-MEL140 zeigen bei kurzer Therapiezeit ohne anschließende Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapie ein langes ETFS. Bezüglich der klinischen Endpunkte ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben gibt es zwischen beiden Ansätzen keinen großen Unterschied. Patienten im Alter oberhalb von 65 Jahren generell die Möglichkeit einer Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation vorzuenthalten, ist dementsprechend nicht vertretbar. Tabelle 5. Gegenüberstellung von MPT, VMP und Tandem-MEL140 bei älteren Myelompatienten. GINEMA IFM DSMM II DSMM II VISTA MP-THAL MP-THAL Tandem-MEL 140 Tandem-MEL 140 VMP Induktion A1 Ohne Induktion A2 Medianes EFS 29 Monate 28 Monate 22 Monate 20 Monate 22 Monate Behandlungszeitraum Bis Progression 17 Monate 7 Monate 4 Monate 13 Monate ETFS 0 11 Monate 15 Monate 16 Monate 9 Monate OS nach 3 Jahren 80% 68% 75% 69% 72% OS Median 45 Monate 51 Monate 51 Monate 52 Monate ETFS = ereignis- und therapiefreies Überleben, EFS = ereignisfreies Überleben, OS = Gesamtüberleben. Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 183

18 Abb. 7. Therapie des multiplen Myeloms außerhalb von Studien. 12 Therapie außerhalb von klinischen Studien Nicht alle Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom können oder wollen im Rahmen klinischer Studien behandelt werden, obwohl dies in Hinsicht auf eine fortschreitende Therapieoptimierung wünschenswert ist. Auf der Basis des derzeitigen Wissenstands aus klinischen Studien können für die Behandlung von Myelompatienten außerhalb klinischer Studien Empfehlungen wie in Abbildung 7 gegeben werden. Diese sind jedoch nur als Annäherung und Hilfestellung zu betrachten und nicht als verbindliche Leitlinie. 13 Ausblick In zunehmendem Maße werden Kombinationen von neuen Substanzen untereinander, mit und ohne Kombination mit Chemotherapie, geprüft. Die Zukunft wird zeigen, inwieweit mit solchen Regimen auch mittelfristig herausragende Ergebnisse erzielt werden können. Dieser Ansatz erlaubt es, die Dosis einzelner Substanzen so weit zu reduzieren, dass 184 C. Straka

19 relevante Nebenwirkungen wie Thromboserisiko und Polyneuropathien signifikant vermindert werden können. Die größte Hoffnung auf weitere Verbesserung der Therapieergebnisse wird derzeit in die Verbindung von Hochdosis-Melphalan mit autologer Blutstammzelltransplantation und Gabe von neuen Substanzen gesetzt. Literatur [1] Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. (2003) Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 349: [2] Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. (1996) A prospective, randomized, trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 335: [3] Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR et al. (1999) Total therapy with tandem transplant for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 93: [4] Barlogie B, Tricot G, Anaissie E et al. (2006) Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 354: [5] Barlogie B, Tricot GJ, van Rhee F (2006) Long-term outcome results oft the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol 135: [6] Bruno B, Rotta M, Patriarca F et al. (2007) A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 356: [7] Cavo M, Tosi P, Zamagni E et al. (2007) Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 25: [8] Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F et al. (2008) Superior complete response rate and progression-free survival after autologous transplantation with up-front Velcade-thalidomide-dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 112(11):65, abstract 158. [9] Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. (2003) High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 348: [10] Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. (2007) Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 357: [11] Dimopoulos M, Richardson P, Schlag R (2008) Bortezomib-melphalanprednisone (VMP) in newly diagnosed myeloma patients with impaired renal function: cohort analysis of the phase III VISTA study. Blood 112(11):608a, abstract [12] Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS et al. (2006) International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 20: [13] Facon T, Mary JY, Hulin C et al. (2007) Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 370: [14] Garban F, Attal M, Michallet M et al. (2006) Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 107: Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms 185

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