Hydromorphon. Transtec. Unterschiede im Fentanylgehalt von 50 ug Pflastern. Der besondere Aufbau des Matrixpflasters Matrifen

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1 Therapie des Durchbruchschmerzes in der täglichen Praxis Innerbetriebliche Fortbildung Haus Albstadt Referent: Dr. Ralf Zarth, Ltd. OA Abteilung Schmerz- und Palliativmedizin Zollernalb-Klinikum Tgl. Praxis 5-jährige Patient mit Colon-CA und Lebermetastasen akt. Medikation: Matrifen 50 ug /h,mst ret x 0 mg,x 500mg Novalgin,Saroten 50 mg darunter NRS Pharmakologische Daten einiger Opioide Substanz Morphin Fentanyl sl. Fentanyl bc. Morphin Morphin Oxycodon Hydromorphon Hydromorphon Buprenorphin sublingual Buprenorphin transdermal Fentanyl transdermal Fentanyl Fentanyl Spray Buprenorphin transd. Arzneimittel Capros Effentora Sevredol, Oramorph Targin Palladon JURNISTA Temgesic sublingual Transtec Durogesic SMAT/Matrifen Actiq NORSPAN 0,5-,5 h 0-5 min 0-5 min 30min 30min 30 min 30min h 0-30 min - h - h 5 min?? h -h -3 h -3 h - h,5 h 5-7 h 3-7 h h 6-8 h 7 h 8-7 h 3h?? 7 Tage Analgetische Potenz (Morphin = ) ,5 7, ?? Fentanyl-TTS Von gastrointestinaler Resorption unabhängige Analgesie Darreichungsform µg/h, 5 µg/h,50 µg/h, 75 µg/h,00 µg/h,5µg/h Die Bioverfügbarkeit von transdermal verabreichtem Fentanyl liegt bei 9% durch Umgehung der gastronintestinalen Passage Wirkdauer Fentanyl-TTS: 7 Stunden 0 Plasmakonzentrationen von Fentanyl Nach Pflaster-Applikation steigt die Plasmakonzentration von Fentanyl über mehrere Stunden an. Therapeutische Spiegel werden nach ~ Stunden erreicht, die maximale Fentanyl-Plasmakonzentration nach ~ Stunden. Die Konzentration bleibt über die 7-Stunden-Periode relativ konstant. Steady-State-Plamakonzentrationen Ab der. Pflasterapplikation und bei anschließend dauerhafter Anwendung, wird ein stabiler Wirkstoffspiegel erreicht. 05 Wirkungsdauer Wirkeintritt Reservoirpflaster Außenschicht Wirkstoffreservoir Diffusionskontrollmembran Klebeschicht Silikon Schutzfolie Pflastertypen Matrixpflaster Außenschicht Klebematrix (enthält aufgelöstes Fentanyl) Schutzfolie 06

2 Der besondere Aufbau des Matrixpflasters Matrifen Äußere Abdeckfolie mit eindeutiger Pflasterbeschriftung Unterschiede im Fentanylgehalt von 50 ug Pflastern Patentierte Novo-Matrix enthält das Fentanyl in Form von Glykoltröpfchen. Fentanyl ist damit quasi emulgiert und kann leichter frei gesetzt und in die Haut abgegeben werden. Diffusionskontrollmembran stellt eine konstante Fentanyl-Abgabe über 3 Tage sicher Silikon-Klebeschicht Silikonkleber für sicheren Halt und sehr gute Hautverträglichkeit Abziehfolie Schutzfolie mit praktischem S-Schlitz für einfache Applikation Matrifen Durogesic Ratiophar HEXAL 08 Transtec Hydromorphon Wirkstoff: Buprenorphin Partieller Agonist am µ-rezeptor/antagonist am κ-rezeptor stabile orale Bioverfügbarkeit (36%) niedrige Plasmaeiweißbindung (8%) kurze Eliminationshalbwertzeit (,6h) 3 Wirkstärken: 35 µg/h 5,5 µg/h 70 µg/h Metabolismus: keine klinisch relevanten aktiven Metaboliten (HM-3-G), vorteilhaft bei eingeschränkter Ausscheidungsfunktion! Tragezeit: 7 Stunden pro Pflaster Bioverfügbarkeit: > 90% Bedarfsmedikation bei Durchbruchschmerzen /6 der Tagesdosis µ-agonist, kein Ceiling-Effekt 09 0 Das osmotisch aktive System (OAS) ermöglicht eine kontinuierliche Wirkstofffreisetzung Jurnista verbindet die Vorteile von Hydromorphon mit dem osmotisch aktiven System Hydromorphon + OAS = Jurnista bewährte Wirksamkeit und Verträglichkeit minimale Cytochrom-P50- Metabolisierung, geringe Plasma- Eiweiß-Bindung keine therapeutisch aktiven Metabolite kontrollierte und stabile Plasmaspiegel kontinuierliche über Wirkstofffreisetzu Std. ng effektive, über Std. gleichmäßiger anhaltende und Plasmaspiegel gleichmäßige Analgesie Einmal-täglich- natürlicher -Std.- Gabe Einnahmerhythmus hohe Patienten- Compliance

3 Oxycodon Reiner Opiat-Agonist µ- und k-rezeptoraffinität Wirkeintritt innerhalb h, Wirkdauer über h keine Akkumulation bei Dauergabe keine klinische relevanten Metaboliten Nieren- / Leberinsuffizienz 50% höhere Plasmaspiegel Bioverfügbarkeit bei 66% Toleranzentwicklung liegt vor, wenn: ein gesteigerter Metabolismus mit niedrigerem Wirkspiegel des Pharmakons einhergeht eine gestörte Absorption vorliegt eine Wechselwirkung mit anderen Medikamenten mit gesteigertem Abbau durch leberspezifische Enzyme vorliegt 3 Toleranzentwicklung ist häufig, wenn kurzwirkende Opioide eingesetzt werden, die zum Effekt mit durchbrechenden Schmerzen führen ist besonders bei Opioiden nachweisbar, die eine niedrige intrinsische Aktivität am µ-rezeptor aufweisen bzw niedrige Internalisierungs Trend aufweist 5 Internalisierung und Erneuerung des Rezeptors reversible Agonist-Bindung GRK/ CamK II G-Protein ß-Arrestin Phosphorylierung, ß-Arrestin-Bindung, und Entkopplung Phosphorylierung frühes Endosom GRK G-Protein gekoppelte Rezeptorkinase CamK II Calmodulin-Kinase II Clathrin Abspaltung Liganden Dephosphorylierung Rezeptor H + nach Höllt, V., 003 Recycling Endosom Lysosom 6 Opiatrotation Morphin ist ein Opioid mir geringer Selektivität am µ-rezeptor Oxycodon weist große Selektivität auf 50% Regel plus Bedarfsmedikation Tgl. Praxis 63 jähr. Pat., Mamma-Ca, WK Metastasen bisherige Medikation: Targin x0 mg Diclofenac x 75mg, Pantozol 0mg, Aredia 90mg/ Wochen Klinik:Dauerschmerz NAS -, bei geringer Bewegung und Belastung NAS 8 Umrechnungstabellen mit Äquivalenzdosen geben Richtwerte Mögliche unterschiedliche µ-rezeptorisoformen sind entscheidend für Rotation 7 8 3

4 Definition DBS? Portenoy 990: plötzliche Schmerzverstärkung, die auf den Boden eines geringen Grundschmerzes entsteht Mc Quay 99: Schmerzverstärkung unter laufender Schmerztherapie. Hanks 998: jede akute Schmerzverstärkung DBS/Incident Pain/ End of dose failure Nicht vorhersehbar: DBS Vorhersehbar (Bewegung): Incident Pain postoperativ!!! Abnahme der Plasmakonzentration bei zu langen Einnahmeintervall: End of dose failure 9 0 Charakteristika von DBS Anzahl / h: Anfälle Charakterisierung von Durchbruchschmerzen Voraussagbarkeit d. Pat.: nie 8% manchmal 0% oft 3 % Vorübergehende Exazerbation von chronischen Schmerzen (Schmerzspitzen, Schmerzattacken) Auslöser: plötzl. Bewegung % frühes Wirkende der Basismedikation 3% Gehen, Stuhlgang, Miktion 8 % Meistens ist maximale Schmerzstärke nach 3 Minuten erreicht und hält 30 min an. Treten bei 0-80% aller Tumorpatienten auf. Dauer Durchbruchschmerz Ursachen der Durchbruchschmerzen 5% 0% - anhaltende neuronale Plastizität auch unter adäquater Schmerztherapie 5% 0% Anzahl der Patienten - gesteigerte Spontanaktivität peripherer Nerven 5% 0% -5 min 6-0min -5 min -30 min - aktionsabhängige Schmerzen 3

5 Abklärung bei Durchbruchschmerzen DBS trotz Dauermedikation evtl. zu geringe Basismedikation evtl zu lange Einnahmeintervalle evtl. geänderte Schmerzursache 5 6 Dosiserhöhung der Dauermedikation Nebenwirkungen Insuffiziente Therapie der Durchbruchschmerzen 7 8 Therapieanforderungen bei Durchbruchschmerzen Ideale Therapie bei Durchbruchschmerzen Schneller Wirkungseintritt Einfache Anwendung Gute Verträglichkeit Individuelle Dosierbarkeit

6 Sevredol Wirkstoff: Morphinsulfat Darreichungsform: 0 mg oral 0 mg oral Wirkeintritt: ca. 30 min Wirkdauer: 3h ACTIQ Wirkstoff: enthält Fentanyl in einer Matrix Bioverfügbarkeit:50% über Mundschleimhaut Wirkeintritt: 5 5 min Wirkdauer: 0,5 h - h 3 3 Ermittlung der individuellen Wirkstärke Adaptiert nach Streisand et al Effentora: Beschreibung -Sechstel-Regel Sechstel Regel sagt aus, dass für die Behandlung von Durchbruchschmerzen die notwendige Opioideinzeldosis Sechstel der Tagesdosis der Opoiddauertherapie betragen kann. Bei Effentora TM handelt es sich um eine Fentanyl-Buccaltablette, die mit Hilfe der neuartigen OraVescent -Technologie eine schnelle und effiziente Fentanyl- Aufnahme ermöglicht. Dies führt zu einer statistisch signifikanten Schmerzlinderung bereits nach 0 Minuten. Höhere Bioverfügbarkeit gegenüber ACTIQ

7 OraVescent Technologie: Optimierung der Löslichkeit Bei Kontakt der Tablette mit dem Speichel führt die Kombination von Bikarbonat und Zitronensäure zur Bildung von Kohlensäure. OraVescent Technologie: Steigerung der Aufnahme In einem zweiten Schritt zerfällt die Kohlensäure zu Kohlendioxid (CO ) und Wasser CO perlt aus oder wird über die Mundschleimhaut aufgenommen H CO 3 CO + H O Dadurch sinkt der ph-wert und das Fentanyl geht in ionisierter, geladener Form gut in Lösung Kohlensäure Kohlendioxid Wasser Durch den Verlust des CO steigt der ph-wert, wodurch die transmukosale Aufnahme des nun nicht-ionisierten, ungeladenen Fentanyls begünstigt wird. 38 Fentanylkonzentration (ng/ml ± SEM) Darwish et al: Vergleich verschiedener Applikationswege Zeit (Stunden) 00 µg I.V. 00 µg Effentora 800 µg OTFC 800 µg oral (Effentora geschluckt) n= Darwish M et al. J Clin Pharmacol 007;7: Schnell auflösende Sublingualtablette (durch bioadhäsive Bestandteile) Tabletten Stärken: 00, 00, 300, 00, 600 & 800 µg Dosierung:Es wird von 00 µg hoch titriert bis eine Dosis erreicht wird, die eine adäquate Analgesie aufweist. Für eine Durchbruchschmerz-Episode sollte nach der Titration eine einzelne Tablette ausreichen. Maximale Einzeldosis 800 µg Nicht mehr als Dosen pro Tag 0 F.A.S.T.-Technologie innovative Galenik Schnelle Auflösung (0-5 Sek) schneller Wirkeintritt (signifikant bereits nach 0 Min vs. Placebo) Sublinguale Fentanyltablette mit rascher Freisetzung und Absorption: Durch sublinguale Absorption Umgehung des First-Pass-Effektes in GI-Trakt und Leber Bioverfügbarkeit ca. 70% (geschätzt, keine Studien!!) Tablette Zerfall in spezielle Untereinheiten Verteilung und Anhaften der Partikel an der sublingualen Mukosa Auflösung der Trägerpartikel und Absorption des freigesetzten Fentanyl s über die sublinguale Mukosa Fentanyl hat eine kurze Wirkdauer (- h) durch Rückverteilung in das Gewebe 7

8 Anwendung Platzierung unter der Zunge: Vergleich Sevredol - Effentora Wirkeintritt Größte Nähe zu den Speicheldrüsen Bereich der höchsten Feuchtigkeit optimal auch für Patienten mit Xerostomie (Mundtrockenheit) Sublinguale Mukosa ist hoch permeabel Sublinguale Mukosa ist gut durchblutet F.A.S.T Technologie verhindert Verschlucken kein First-Pass-Effekt 0 8 Probanden 6 Sevredol EFFENORA Zeit 3 Vergleich Sevredol- - Effentora: Dipidolorverbrauch PCA Schmerzintensität zum Beginn eines Durchbruchschmerzes mg ,9,8 3,9,8 0 min h Zeit Sevredol EFFENTO Sevredol EEFFENT 5 6 Zusammenfassung langwirksame Opiate als Dauermedikation nach festen Zeitschema kurzwirksame Bedarfsmedikation fakultative Gabe Co-Analgetika,Adjuvantien Individuelle Dosierung bis NAS -3 primär zunächst nicht invasiv später möglicher Übergang 7 8 8

9 Beim unheilbar Krebskranken, dessen Dasein von chronischen Schmerzen überschattet ist, geht es nicht mehr darum, dem begrenzten Leben Zeit zu geben, sondern alles daran zu setzen, der begrenzten Zeit Leben zu geben. C. Saunders 9 9