Die Entmystifizierung der antithrombozytären Therapie beim ACS: Ein Einblick in die P2Y 12 -Hemmung

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1 Supported by an independent educational grant from: This activity was developed by WebMD Global. Dr. Christian Hamm: Guten Tag, ich bin Christian Hamm, Professor für Kardiologie an der Kerckhoff- Klinik in Bad Nauheim, Deutschland. Ich möchte Sie herzlich zu dieser Diskussion am runden Tisch mit dem Titel Die Entmystifizierung der antithrombozytären Therapie beim akuten Koronarsyndrom [ACS]: Ein begrüßen. Ich werde heute von einer internationalen Runde sehr angesehener Kollegen unterstützt. Dr. Paul Gurbel, Leiter des Sinai Center for the Thrombosis Research und Lehrbeauftragter an der John Hopkins University of Medicine, Baltimore, Maryland; und Dr. Stefan James, Lehrbeauftragter für Kardiologie des Cardiac Catheterization Laboratory am Uppsala Clinical Research Center, Uppsala, Schweden. Dr. Christian Hamm: Wir befinden uns anlässlich des Europäischen Kardiologen-Kongresses der European Society of Cardiology [ESC] hier in Stockholm, und wir werden einige äußerst interessante Informationen diskutieren, die während dieses Kongresses vorgestellt wurden.

2 Wie der Titel schon nahe legt, werden wir über das akute Koronarsyndrom und über Thrombozyten sprechen. Die Thrombozyten spielen bei der Pathogenese des akuten Koronarsyndroms eine herausragende Rolle, insbesondere die Thrombozytenaktivierung. Seit vielen Jahrzehnten wissen wir, wie nützlich Aspirin ist, und seit etwa 10 Jahren haben wir nun Clopidogrel, einen P2Y 12 -Hemmer, zur Verfügung. Die Studie, auf deren Basis wir zur routinemäßigen Verabreichung von Clopidogrel übergegangen sind, ist uns noch gut bekannt: die CURE-Studie [Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events]. Nun sind weitere neue Medikamente hinzugekommen Prasugrel und Ticagrelor und wir wollen uns mit deren potentiellen Nutzen beschäftigen und sie mit dem Standardmedikament, Clopidogrel, vergleichen. Wir wollen also heute über neue Studienergebnisse diskutieren. Es wurden mehrere neue, multizentrische, internationale große Studien durchgeführt, die uns einige sehr interessante Ergebnisse gebracht haben. Ich möchte nun zunächst Dr. Gurbel bitten, uns die Pathophysiologie an den P2Y 12 - Rezeptoren zu erläutern und natürlich ganz speziell zu erklären, wie diese Substanzen -- Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor -- an den Rezeptoren wirken. Dr. Paul A. Gurbel: Ich freue mich, heute hier bei Ihnen sein zu können, in dieser wirklich aufregenden Zeit. Ich würde sogar sagen, in einer der spannendsten Zeiten im Bereich der antithrombotischen Therapie. Wir verfügen heute über verschiedene Optionen mit wirksameren und zuverlässigeren antithrombozytären Substanzen, die am P2Y 12 -Rezeptor ihre Wirkung entfalten.

3 Wir müssen uns dessen bewusst sein, dass die Thrombozyten bei der Entstehung von Thrombosen eine zentrale Rolle spielen. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung von ischämischen Ereignissen nach PCI [percutaneous coronary intervention] und sie spielen eine zentrale Rolle bei der Modulation ihrer Wirkung im Prozess der Gerinnung. Wenn wir eine PCI durchführen, werden Plaques rupturiert und das Blut kommt mit verschiedenen primären Agonisten in Kontakt. Diese primären Agonisten lösen eine erste Thrombozytenaktivierung aus und führen zur Bildung von minimalen Thrombinmengen. Das Thrombin ist der wichtigste primäre Agonist. Nach Aktivierung der Thrombozyten degranulieren sie, setzten ADP [Adenosindiphosphat] frei, generieren Thromboxan und verstärken durch diese wichtigen sekundären Agonisten die Thrombozytenaggregation; die Thrombozytenaktivierung wird verstärkt. Heute verfügen wir über Medikamente, die am P2Y 12 -Rezeptor ansetzen, und es befinden sich Substanzen in der Entwicklung, die PAR1-[protease-activated receptor]rezeptorblocker, welche in die Wechselwirkung zwischen Thrombin und Thrombozyten eingreifen. Es ist die Wechselwirkung von Thrombin, ADP und Thromboxan mit den Thrombozyten, die zu einer Verstärkung der Thrombozytenaggregation führt, und die Intensität dieser Aktivierung ist entscheidend dafür, ob sich bei einem Patienten ein stabiler Thrombus bildet und den Blutstrom behindert, und ob es zu einer Ischämie kommen wird oder nicht. Aus diesem Grund, wegen dieser Schlüsselrolle bei der Entstehung eines stabilen Thrombus, zielen die derzeit in der Entwicklung befindlichen Medikamente auf diese spezifischen Rezeptoren ab.

4 Die neuen P2Y 12 -Rezeptorblocker wirken am Rezeptor unterschiedlich. Es ist bekannt, dass sich der aktive Metabolit von Clopidogrel kovalent an den P2Y 12 -Rezeptor bindet und ihn irreversibel blockiert. Dabei konkurriert er mit ADP um die Bindungsstelle. Prasugrel, ein Thienopyridin der dritten Generation wirkt ähnlich: sein aktiver Metabolit geht eine kovalente Bindung mit dem P2Y 12 -Rezeptor ein, konkurriert mit ADP um den Rezeptor und blockiert den Rezeptor für die restliche Lebensdauer des Thrombozyten. Ticagrelor ist anders. Ticagrelor geht unabhängig von der ADP-Bindungsstelle eine Bindung ein und legt den Rezeptor still -- allerdings ist diese Wirkung reversibel. Darin besteht der Hauptunterschied zwischen Ticagrelor und den Thienopyridinen. Der neueste P2Y 12 -Hemmer heißt Elinogrel, und Ergebnisse aus der Phase-2-Studie INNOVATE PCI [randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur Beurteilung der intravenösen und oralen Verabreichung von PRT (Elinogrel), einem selektiven und reversiblen P2Y 12 -Rezeptorhemmer, vs. Clopidogrel als neuartige antithrombozytäre Therapie bei Patienten mit elektiver PCI] wurden anlässlich des Kongresses präsentiert. Diese Substanz ist ein kompetitiver Hemmer, der mit ADP um die Bindung an den P2Y 12 - Rezeptor konkurriert. Wichtig ist dabei: wir haben die irreversiblen Thienopyridine und die reversiblen Substanzen Ticagrelor und Elinogrel. Dr. Christian Hamm: Vielen Dank für die Erläuterung der einigermaßen komplizierten Wirkmechanismen dieser Substanzen, der Rezeptoren und der möglichen Auswirkungen, die wir später im klinischen Umfeld berücksichtigen müssen. Dr. Stefan James arbeitet an diesen wichtigen Studien mit, und er wird uns einen kurzen Überblick über die wichtigsten Ergebnisse dieser Megastudien geben, so dass wir die klinischen Auswirkungen diskutieren können. Diese Studien haben eine Menge Daten hervorgebracht, und es wird sicherlich nicht einfach sein, den Überblick zu behalten und alles verarbeiten zu können. Dr. Stefan James: Das ist richtig, definitiv. Vielen Dank für diese Einleitung. Ich freue mich, hier zu sein, und ich heiße Sie insbesondere hier in Schwedens Hauptstadt Stockholm willkommen. Ich möchte Ihnen nun drei große Studien vorstellen, die während der letzten Jahre durchgeführt wurden.

5 Zunächst möchte ich Sie kurz über die Clopidogrel-Studie CURRENT OASIS-7 [2x2-randomisierte Studie zur optimalen Dosierung von Clopidogrel und Aspirin bei ACS-Patienten die sich einer frühzeitigen, invasiven Behandlungsstrategie mit dem Ziel einer PCI unterziehen] informieren. Eine sehr große Studie, die davon ausgeht, dass eine höhere Dosis Clopidogrel einer niedrigeren Standarddosierung von Clopidogrel überlegen ist. Die Patienten wurden vorab randomisiert, um entweder eine 600-mg- oder eine 300-mg-Sättigungsdosis und dann eine Woche lang eine 150-mgoder eine 75-mg-Erhaltungsdosis zu erhalten. Diese Studie basierte auf soliden pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten, die zeigten, dass eine höhere Dosis zu einer stärkeren Plättchenhemmung führt, was wiederum eine überlegene Reduzierung klinischer Ereignisse zur Folge hätte. Die Studie konnte den klinischen Nutzen hinsichtlich eines dreifach zusammengesetzten Endpunkts in der Gesamtpopulation nicht zeigen. Allerdings gab es Wechselwirkungen im Hinblick darauf, ob die Patienten eine PCI hatten oder nicht: Patienten, die sich einer PCI unterzogen, hatten einen signifikanten Vorteil.

6 Prasugrel wurde in einer großen klinischen Studie, TRITON TIMI 38 [Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel -Thrombolysis in Myocardial Infarction - 38], untersucht, bei der über Patienten randomisiert Prasugrel versus Clopidogrel erhielten. Prasugrel war bei der Reduzierung eines dreifach zusammengesetzten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall) überlegen, allerdings auf Kosten eines erhöhten Risikos von Blutungen bei TIMI major non-cabg.

7 Dies traf insbesondere auf Patienten mit hohem Blutungsrisiko zu, also Patienten mit hohem Alter, niedrigem Körpergewicht oder einem/einer früheren Schlaganfall/TIA mit negativem oder neutralem klinischem Nettonutzen. Prasugrel wird bei diesen Hochrisikopatienten als kontraindiziert angesehen.

8 Auf eine wichtige Untergruppe muss noch eingegangen werden: Patienten mit STEMI [ST- Hebungsinfarkt]. In dieser Untergruppe war eine Vorbehandlung oder eine Randomisierung vorab zugelassen, was für die klinische Praxis von größerer Relevanz ist. In der STEMI-Population reduzierte Prasugrel den primären Endpunkt recht signifikant, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Ich halte dies für einen wichtigen Aspekt bei Hochrisikopatienten.

9 PLATO [Platelet Inhibition and Patient Outcomes] unterschied sich im Design etwas von den anderen Studien, da eine breitere Population randomisiert wurde und die Patienten bereits in einer sehr frühen Phase ihrer Erkrankung randomisiert wurden, und zwar in der Phase, in der die Biomarker in Richtung PCI anstiegen. Eine Vorbehandlung mit Clopidogrel war in beiden Behandlungsarmen zugelassen, so dass etwa die Hälfte der Patienten im Ticagrelor-Arm vorab Clopidogrel erhielt. Ticagrelor reduzierte die primären Endpunkte (kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall) erheblich und in hohem Maße statistisch signifikant, allerdings erneut auf Kosten spontaner Blutungen.

10 Es bestand ein erhöhtes Risiko für nicht mit dem Eingriff assoziierte Blutungen mit Ticagrelor; auf der anderen Seite waren Blutungen im Zusammenhang mit einem CABG [Koronararterien-Bypass] reduziert. Die Gesamtrate an Blutungen war zwischen den beiden Behandlungsarmen ähnlich, unabhängig davon, welche Definition für eine Blutung verwendet wird: die Definition der PLATO-Studie, der TIMI-Studie oder der GUSTO-Studie [Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries]. Die PLATO-Studie zeigte zudem einen signifikanten Vorteil bei der kardiovaskulären Mortalität insgesamt; dies ist ein wichtiger Aspekt bei der späteren Diskussion dieser Ergebnisse. Was ich im Zusammenhang mit der PLATO-Studie noch hervorheben möchte, ist die verblüffende Übereinstimmung über die Untergruppen hinweg.

11 Ob Patienten mit oder ohne ST-Streckenhebung, ob eine invasive oder konservative Behandlung geplant war, ob ältere oder jüngere Patienten, männlich oder weiblich, hohes oder niedriges Gewicht, ob Patienten mit oder ohne Schlaganfall/TIA, ob mit oder ohne Nierenversagen oder Diabetes es spielte keine Rolle. Die Behandlungswirkung war über alle Untergruppen hinweg sehr gleichmäßig.

12 Ich möchte aber auch noch etwas über Stentthrombosen bemerken, denn ein wichtiges Ergebnis wurde bei Patienten mit einer invasiven Strategie in der akuten Phase beobachtet: Ticagrelor reduzierte Stentthrombosen unabhängig von der Clopidogrel-Sättigungsdosis. Unabhängig davon, ob die Patienten 300 mg oder 600 mg Clopidogrel erhalten hatten, kam es zu einer signifikanten Reduktion von Stentthrombosen -- dies zeigt eine hohe Übereinstimmung mit der Gesamthypothese der PLATO-Studie, nämlich, dass bei einer verstärkten Plättchenhemmung eine positive Auswirkung auf frühe ischämische Endpunkte erzielt wird. Dr. Christian Hamm: Vielen Dank an Sie beide. Das waren wirklich hochinteressante Informationen. Nun stehen wir vor der Herausforderung, diese Daten auf die klinische Praxis zu übertragen. Das Fazit lautet, dass die Medikamente der neuen Generation wirksamer sind als Clopidogrel. Prasugrel ist wirksamer, allerdings auf Kosten von erhöhten Blutungsraten, und Ticagrelor ist wirksamer, insbesondere im Hinblick auf die Mortalität was ein bemerkenswertes Ergebnis ist allerdings ebenfalls bei erhöhten Blutungsraten. Dr. Gurbel, wie können wir das anhand der Pathophysiologie erklären? Dr. Paul A. Gurbel: Ich sage immer wieder, dass die klinischen Ergebnisse einfach aus den pharmakodynamischen Effekten erklärt werden können. Das trifft seit Jahren auch auf die pharmakodynamischen Untersuchungen der Thrombozyten zu, zum Beispiel wenn man zu Aspirin noch einen Aggregationshemmer hinzunimmt. Bestes Beispiel ist die zentrale Bedeutung der P2Y 12 - Blockade bei der Entstehung einer Thrombose P2Y 12 spielt bei Thrombosen eine zentrale Rolle. Verabreicht man ein Medikament, das P2Y 12 blockiert, kommt es zu einem besseren klinischen

13 Ergebnis. TRITON war die erste Studie, die zeigte, dass wenn man einen noch wirksameren P2Y 12 - Blocker verabreicht, also die Funktion dieses zentralen Mechanismus abschwächt, dass man dann eine noch bessere Wirkung erzielen kann als mit Clopidogrel. Die Ursache für die überlegene pharmakokinetische Wirkung von Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel liegt meines Erachtens in einem effizienteren Stoffwechsel, so dass eine größere Menge des aktiven Metaboliten zur Verfügung steht. Das ist ein Problem mit Clopidogrel. Bei der Bildung von aktiven Metaboliten von Clopidogrel spielen die Genetik und viele andere Faktoren eine Rolle. Aber ein ganz besonders wichtiger Aspekt bei der Bildung von aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist das Cytochrom P-450 2C19 -System. Bei Patienten mit einem einzelnen Nukleotid- Polymorphismus dieses Gens wird ein nicht-funktionelles Enzym produziert, so dass eine geringere Menge des aktiven Metaboliten gebildet wird. Das war einer der umstrittensten Punkte innerhalb der FDA [Food and Drug Administration]. Er wurde mehrfach aufgegriffen und war auch Gegenstand vieler Konferenzen heute hier auf dem ESC-Kongress. So zum Beispiel die gesamte Rolle der Genotypisierung, um Clopidogrel-Non-Responder zu erkennen, und Behandlungsalternativen zu erschließen. Dr. Christian Hamm: Verstehe, aber benötigen wir die Genotypisierung, wenn wir doch die neuen Substanzen haben? Das ist ein Problem von Clopidogrel, aber nicht der anderen Wirkstoffe. Dr. Paul A. Gurbel: Ein wichtiger Aspekt der Genotypisierung besteht darin, wie hoch die Korrelation mit dem Phänotyp ist. Wenn wir der Meinung sind, dass sich der Genotyp über die Thrombozytenreaktivität auf das Behandlungsergebnis auswirkt, ist doch die logische Frage: Sollten wir nicht die Thrombozytenreaktivität messen und den Genotyp außer Acht lassen? Das wird derzeit noch diskutiert. Es ist noch unklar, ob diese beiden diagnostischen Werkzeuge komplementär zueinander sind. Das Problem ist, dass keine großen prospektiven Studien vorliegen. Allerdings befinden sich derzeit Studien in Vorbereitung, bei denen Patienten auf der Basis einer Genanalyse randomisiert einer Behandlung mit Clopidogrel oder Prasugrel zugeteilt werden, je nachdem, ob das Funktionsverlust-Gen vorhanden ist oder nicht. Solange die Ergebnisse dieser großen prospektiven Studien noch nicht vorliegen, sollten wir vorsichtig sein, ob wir uns routinemäßig auf der Basis einer Genotypisierung für eine Therapie entscheiden. Dr. Christian Hamm: Ein bemerkenswertes Ergebnis der PLATO-Studie war die Reduktion der Mortalität. Ist dies nur auf P2Y 12 zurückzuführen, oder gibt es da noch andere Mechanismen? Wir haben dies mit Prasugrel ja nicht beobachtet. Dr. Stefan James: Das ist meiner Meinung nach eine sehr, sehr wichtige aber schwer zu beantwortende Frage. Die Daten zeigen, dass wir Patienten mit einem wirksameren P2Y 12 - Rezeptorhemmer behandeln, und dies zu einem Vorteil bei der Mortalität führt. Es könnte sein, dass Ticagrelor auf andere Mechanismen einwirkt, die ebenfalls eine Rolle spielen. Das ist ein wirklich interessanter Gedanke. Wir haben noch keine eindeutigen Daten, die diese Idee stützen, aber es könnte eine Rolle spielen.

14 Ich möchte auf Ihre Bemerkung zu den Blutungsraten zurückkommen: natürlich kommt es bei Patienten, die verstärkt mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, und bei denen die ischämischen Endpunkte reduziert werden, zu einem erhöhten Blutungsrisiko, zu spontanen Blutungen, die im Zeitverlauf auftreten. Das wurde auch mit Ticagrelor beobachtet. Allerdings halte ich das schnellere Abklingen der Wirkung hier für einen wichtigen Aspekt; es ist leichter, Eingriffe durchzuführen und mit einem oralen Medikament zu kompensieren. Dr. Paul A. Gurbel: Dieser Aspekt, dass Ticagrelor auf andere Mechanismen einwirkt, ist meiner Meinung nach wichtig. Wenn bei einem Patienten unter Ticagrelor und Clopidogrel eine gleichwertige Thrombozytenfunktion erzielt wird, ist es doch nahe liegend, das kostengünstigere Präparat zu verwenden. Der Patentschutz für Clopidogrel wird auslaufen. Es wird Generika geben und es wird billiger werden. Auch wenn die Thrombozytenfunktion unter beiden Medikamenten gleichwertig ist, kann Ticagrelor dennoch eine nicht messbare Wirkung ausüben. Auch bei gleichwertiger Thrombozytenreaktivität kann die Ticagrelor- Gruppe möglicherweise einen Vorteil durch die Einwirkung auf andere Mechanismen haben -- eventuell im Zusammenhang mit der Adenosin-Wiederaufnahmehemmung -- die Verfügbarkeit von mehr endogenem Adenosin, das eine kardioprotektive Wirkung hat und die Auswirkungen daraus auf die Thrombozyten. Es könnte sein, dass obwohl die Thrombozytenfunktion gleichwertig ist das Behandlungsergebnis sich dennoch unterscheidet. Dr. Christian Hamm: Das Ergebnis ist also, dass es bestimmte Effekte geben muss, und dass diese Medikamente definitiv wirksamer sind als Clopidogrel. Das macht die Behandlung der Patienten einfacher. Wir haben sehr viel über den pharmakologischen theoretischen Hintergrund gesprochen nun müssen wir diesen auf die klinische Praxis übertragen. Hier auf diesem Kongress wurden die Leitlinien der European Society zur kardialen Revaskularisation gerade erst veröffentlicht, und dennoch sind Prasugrel und Ticagrelor bereits darin enthalten. Ticagrelor ist derzeit noch gar nicht erhältlich, Prasugrel ist gerade mal etwas länger als ein Jahr auf dem Markt. Ist das zu früh? Wie sehen Sie das? Sind die Daten aus den Megastudien in diesem Stadium bereits zuverlässig genug? Dr. Stefan James: Die Diskussion in der Arbeitsgruppe ging darum, dass wir die Wissenschaft, die dahinter steckt, beurteilen wollten. Wir wollten relevante Empfehlungen abgeben und dabei nicht Faktoren wie Verfügbarkeit oder Preis berücksichtigen. Die Leitlinien sind daher eher eine wissenschaftliche Beurteilung der verschiedenen Substanzen; und wenn Substanzen noch nicht verfügbar sind, können sie eben nicht angewendet werden. Dr. Christian Hamm: Aber es handelt sich doch um praktische Leitlinien; was empfehlen wir also den Ärzten draußen? Was sollen sie verwenden? Sollen sie Clopidogrel einsetzen? Sollen sie Prasugrel oder Ticagrelor einsetzen? Denn es scheint ja, zumindest nach Durchsicht der Taschenbuchausgabe, keine Bewertungsreihenfolge zu geben. Dr. Stefan James: Momentan, da Ticagrelor noch nicht erhältlich ist, ist Prasugrel ein gutes Medikament. Es ist definitiv ein wirksamerer Thrombozytenaggregationshemmer.

15 Dr. Christian Hamm: Insbesondere für Hochrisikopatienten, und hier bei der ST-Streckenhebung. Dr. Stefan James: Myokardinfarkt, diese Patienten. Kurzfristig ist der Aspekt der Blutungen nicht so bedenklich, da Blutungen typischerweise erst im Zeitverlauf auftreten. Der Vorteil von Ticagrelor (sobald es erhältlich sein wird) liegt bei der Mortalität und im schnellen Ausgleich seiner Wirkung, was es flexibler macht; zudem hat es in allen Untergruppen eine sehr positive Wirkung. So muss sich ein Arzt bei Notfällen oder im Katheterlabor keine Gedanken mehr darüber machen, welche Art von Patient er vor sich hat. Was sind die Risikofaktoren für Blutungen? Das scheint eine sehr gleichmäßige Wirkung über alle Untergruppen hinweg zu sein. Dr. Paul A. Gurbel: Die Daten aus der TRITON-Studie erschienen mir, insbesondere für die STEMI- Population, robust und günstig. Dr. Christian Hamm: Sehr überzeugend, ohne erhöhtes Blutungsrisiko. Dr. Paul A. Gurbel: Sehr überzeugend, ohne Hinweise auf Blutungen. Dr. Christian Hamm: Auch Patienten mit Diabetes profitieren enorm, also eine weitere Zielgruppe. Dr. Paul A. Gurbel: Diabetiker, STEMI-Patienten, Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt, bei denen es unter Aspirin zur Thrombenbildung kommen kann; dies alles sind Hochrisikopatienten. Dies sind die Patienten, bei denen sich Thromben bilden, und bei denen sich der Arzt ganz besonders einen zuverlässigeren und wirksameren Thrombozytenaggregationshemmer wünscht: Prasugrel. Ich bin schon etwas erstaunt, dass die Aufnahme von Prasugrel, zum Beispiel in den USA, anders ist, als ich das erwartet hätte. Trotz der umfassenden Daten über Clopidogrel-Non-Responder und über die hohe Thrombozytenreaktivität während der Behandlung mit Clopidogrel, zusammen mit dem Ischämie- Risiko, war die Aufnahme nicht so gut, wie ich erwartet hätte. Es gibt Patientengruppen, die von dieser Substanz definitiv profitieren würden. Daher müssen wir ernsthaft in Betracht ziehen, unsere Behandlungsparadigmen zu verändern, insbesondere bei jenen Patientengruppen -- STEMI-Patienten, Diabetiker -- die im Vergleich zu Clopidogrel mit Prasugrel einen klaren Vorteil hätten. Dr. Christian Hamm: Und mit Ticagrelor besteht dieser bemerkenswerte zusätzliche Vorteil der reduzierten Mortalität, um den wir einfach nicht herumkommen. Dr. Paul A. Gurbel: Die Daten zur Reduktion der Mortalität sind sehr robust. Das ist ein sehr starkes Argument, diese Substanz für viele Patienten mit akutem Koronarsyndrom in Betracht zu ziehen. Dr. Stefan James: Die Stärke der PLATO-Studie ist ihr Design, das darauf ausgerichtet war, Clopidogrel eine bestmögliche Chancen einzuräumen, zum Beispiel eine Vorbehandlung in beiden Behandlungsgruppen, eine Vorgehensweise, die in hohem Maße der Praxis entspricht. Dr. Christian Hamm: Und ein wichtiger Einwand, den Sie bereits im Zusammenhang mit Prasugrel erwähnt hatten, ist das erhöhte Blutungsrisiko; mit Ticagrelor besteht dieses Problem möglicherweise nicht mehr. Ist das korrekt? Dr. Paul A. Gurbel: Nun, ich glaube, es besteht mit Ticagrelor ein erhöhtes Blutungsrisiko für Patienten ohne CABG, ebenso wie es mit Prasugrel in der TRITON-Studie beobachtet wurde.

16 Dr. Christian Hamm: Die geringere Blutungsrate bei CABG steht mit der kürzeren Halbwertszeit im Zusammenhang. Dr. Paul A. Gurbel: Möglicherweise. Wir haben gezeigt, dass die pharmakodynamische Wirkung reversibel ist und schneller wieder abklingt. Möglicherweise gleichen sich die niedrigeren Zahlen für Blutungen mit CABG der PLATO-Studie und die höheren Blutungsraten ohne CABG aus, so dass die Anzahl der Blutungsereignisse mit Ticagrelor insgesamt nicht höher war als in der Clopidogrel-Gruppe. Dr. Christian Hamm: Würden Sie dem zustimmen? Dr. Stefan James: Ja, das denke ich auch. Dies ist ein anderes Ergebnis, das im Rahmen dieses Kongresses in einem Abstract vorgestellt wurde. Die PLATO-Studie war so konzipiert, dass die Ärzte und der Prüfarzt bei der Randomisierung gebeten wurden, ein Kästchen auf dem CRF anzukreuzen, ob sie beabsichtigten, die Patienten invasiv oder nichtinvasiv zu behandeln. Und jene invasive Untergruppe war Gegenstand der Publikation. Nun haben wir über die Ergebnisse der Gruppe berichtet, die nichtinvasiv behandelt werden sollte, und ich denke, es ist wichtig auch diese sehr bedeutende Untergruppe zu diskutieren. Denn es ist eine sehr gängige Praxis, Patienten keinen frühen invasiven Eingriffen zu unterziehen bzw. diese zu planen. Der Behandlungsnutzen mit Ticagrelor war anhaltend. Und er war auch in dieser Untergruppe von Patienten sehr gleichmäßig. Ich halte dies für eine wichtige Botschaft, dass wir das gleiche Maß an Nutzen erzielen, auch ohne PCI oder Intervention. Die Patienten in dieser Gruppe unterliegen einem viel höheren Risiko und weisen insgesamt höhere Ereignisraten auf, so dass der absolute Nutzen in dieser Untergruppe tatsächlich höher war als in der Gruppe der invasiv behandelten Patienten. Dr. Christian Hamm: Offensichtlich durchleben wir momentan im Hinblick auf Thrombozyten und Thrombozytenaggregationshemmer eine äußerst faszinierende Zeit. Dr. Paul A. Gurbel: Ich frage mich immer: Wie gut können wir noch werden? Wie weit können wir klinische Ereignisse mit den P2Y 12 -Hemmern noch reduzieren? Denn wenn Sie sich bei Patienten mit Ticagrelor die Prävalenz einer starken Thrombozytenreaktivität betrachten die liegt bei Null. Die Patienten lagen alle unterhalb der publizierten Grenzwerte für eine mit Risiken verbundene Thrombozytenreaktivität. Dies eröffnet die Möglichkeit, andere Mechanismen ins Visier zu nehmen. Da gibt es die Thrombinrezeptorantagonisten, die sich in der Entwicklung befinden; da werden wir abwarten müssen, welche Ergebnisse die Studien bringen. Es könnte sein, dass eine unerkannte thrombininduzierte Thrombozytenaktivierung eine Rolle bei Behandlungsversagen spielt. Dieser Mechanismus bleibt von den derzeit verfügbaren Therapien vollkommen unberührt. Dr. Christian Hamm: Absolut, möglicherweise haben wir eine Grenze der antithrombozytären Behandlung erreicht. Und es werden neue Medikamente kommen, entzündungshemmende Substanzen usw. Es bleibt eine äußerst faszinierende Diskussion und Debatte, und die gute Nachricht für die Ärzte draußen ist, dass wir potentere und wirksamere Medikamente zur Verfügung haben, um diesen schwer kranken Patienten zu helfen.

17 Ich denke, die wichtigen Botschaften sind: die Wirksamkeit von Clopidogrel ist höher (siehe CURRENT OASIS-7 -Studie), wenn die Dosis zumindest in der Akutphase auf eine 600-mg-Sättigungsdosis erhöht wird, allerdings nur bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen. Prasugrel ist wirksamer als Clopidogrel, insbesondere bei Hochrisikopatienten, Patienten mit ST-Streckenhebung, und bei Diabetikern. Das neuste Medikament, Ticagrelor, kann sogar die Mortalität senken. So lässt sich in einigen wenigen Sätzen der aktuelle Stand der Dinge beschreiben. Ich möchte mich bei meinen beiden Experten für diese Diskussion bedanken, und ich denke, wir werden diese Gespräche über die nächsten Jahre fortführen müssen. Vielen Dank.