Klinisch hat sich die WHO-Klassifikation der Neuroendokrinen Neoplasien 2010 durchgesetzt. Ki-67- Index (%)

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1 8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) M. Schnitzler, F. Otto, C.F. Waller Def: Maligne Tumoren neuroendokrinen Ursprungs. Charakteristisch ist die Sekretion von Serotonin und anderen Hormonen. Synonyme: Neuroendokrine Tumoren (NET), Karzinoide ICD-10: C17, C34 Ep: Seltene Tumoren (0,5-2 % aller Neoplasien; 0,4-1 % aller gastrointestinalen Tumoren). Inzidenz 1-2 Fälle/ Einwohner, : = 2:3. Gleichmäßige Altersverteilung. Pg: Path: Die Pathogenese der sporadisch auftretenden Karzinoide ist ungeklärt. Familiäre Formen treten im Rahmen genetischer Syndrome auf ( Kap ): Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) Neurofibromatosis Recklinghausen Typ 1 (NF1) Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) Histologie Der Nachweis einer Expression der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A ist entscheidend für die Diagnose neuroendokriner Neoplasien. Die histologischen Angaben sollten die Differenzierung, das Grading und die Mitoserate bzw. den Ki-67-Index beinhalten. Metastasierung in lokoregionäre Lymphknoten in Leber (80%), Peritoneum (20%), Knochen und Lunge (10%) Klass: Die Klassifikation nach Williams und Sandler (1969) unterteilt neuroendokrine Tumore nach Lokalisation und embryogenetischen Gesichtspunkten: Ursprung im Foregut : Thymus, Lunge, Pankreas, Magen, Duodenum, oberes Jejunum Ursprung im Midgut : unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum Ursprung im Hindgut : Kolon, Rektum Klinisch hat sich die WHO-Klassifikation der Neuroendokrinen Neoplasien 2010 durchgesetzt. WHO-Klassifikation der Neuroendokrinen Neoplasien 2010 Histologische Differenzierung Grading Mitoserate (/10 HPF*) Ki-67- Index (%) WHO 2010 Gut G1 <2 2 Neuroendokriner Tumor Gut G Neuroendokriner Tumor Gut G3 >20 >20 Neuroendokriner Tumor Schlecht G3 >20 >20 Schlecht G3 >20 >20 * HPF High Power Fields Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom Großzelliges neuroendokrines Karzinom WHO-Klassifikationen im Vergleich WHO 1980 WHO 2000 WHO 2010 Karzinoid Hoch differenzierter endokriner Tumor Hoch differenziertes endokrines Karzinom Schlecht differenziertes endokrines Karzinom Neuroendokriner Tumor G1 Neuroendokriner Tumor G2 Neuroendokrines Karzinom G3

2 TNM-Stadieneinteilung nach ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) 2006/2007 und AJCC 2010 T für alle Lokalisationen Tx Tumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Nachweis eines Primärtumors (m) für multiple Tumoren Magen Tis In-situ-Tumor (<0,5 mm) T1 Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submukosa und 1 cm T2 Tumor infiltriert die Muscularis propria or Subserosa oder >1 cm T3 Tumor infiltriert Serosa T4 Tumor infiltriert benachbarte Strukturen Pankreas Klassifikation nach ENETS: T1 Tumor begrenzt auf Pankreas und < 2 cm T2 Tumor begrenzt auf Pankreas und 2-4 cm T3 Tumor begrenzt auf Pankreas und > 4 cm oder Infiltration von Duodenum oder DHC T4 Infiltration von Nachbarorganen oder Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior Nach AJCC (wie exokrine Pankreaskarzinome): T1 Tumor begrenzt auf Pankreas und 2 cm T2 Tumor begrenzt auf Pankreas und > 2 cm T3 Tumorausbreitung jenseits des Pankreas, jedoch keine Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior T4 Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior Duodenum, Ampulla vateri und oberes Jejunum T1 Tumoren begrenzt auf Submukosa und < 1 cm T2 Tumoren infiltriert Muscularis propria oder >1 cm T3 Infiltration von Pankreas oder Retroperitoneum T4 Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen Unteres Jejunum und Ileum T1 Tumoren begrenzt auf die Submukosa und <1 cm T2 Tumoren infiltriert Muscularis propria oder > 1 cm T3 Infiltration der Subserosa T4 Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen Appendix Klassifikation nach ENETS: T1 Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und 1 cm T2 Tumor infiltriert die Submukosa, Muscularis propria und/oder minimale Invasion (<3 mm) der Subserosa/Mesoappendix und 2 cm T3 Tumor infiltriert die Subserosa tief (>3 mm) oder > 2 cm T4 Tumor infiltriert Serosa oder benachbarte Organe/Strukturen Nach AJCC T1 Tumor 2 cm T2 Tumor 2-4 cm oder Ausbreitung in das Zoekum T3 Tumor > 4 cm oder Ausbreitung in das Ileum T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane oder Strukturen, z.b: Bauchwand und Skelettmuskulatur Kolon und Rektum T1a Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und < 1 cm T1b Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und 1-2 cm T2 Tumor infiltriert die Muscularis propria oder >2 cm T3 Tumor infiltriert die Submukosa oder perikolisches/perirektales Fettgewebe

3 T4 Tumor infiltriert andere Organe/Strukturen oder durchbricht das viszerale Peritoneum N für alle Lokalisationen Kein Lymphknotenbefall N1 Lokoregionärer Lymphknotenbefall M für alle Lokalisationen Keine Metastasen M1 Fernmetastasen incl. nicht-lokoregionärer Lymphknoten Wegen Unterschiede in der ENETS- und UICC-Klassifikation von Pankreas und Appendix wurden für diese Lokalisationen beide Klassifikationen angegeben. Zusätzlich ist zu beachten, dass schlecht differenzierte Karzinome nach ENETS analog den gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren und nach AJCC/UICC analog Adenokarzinomen eingeteilt werden. Stadieneinteilung (nach ENETS 2006/2007 und AJCC 2010) Stadium T N M I IIA IIB IIIA IIIB IV T1 T2 T3 T4 N1 M1 IA IB IIA IIB III IV T1 T2 T3 T1-3 T4 N1 M1 Pankreatische NET nach AJCC* (analog Pankreaskarzinomen) I II III IV T1 T2-3 T4 N1 M1 *nach AJCC 2010 liegen für NET des Pankreas und der Appendix eigene Stadieneinteilungen vor NET der Appendix nach AJCC* (analog Appendixkarzinomen) Sy: Unspezifische Symptome Abdominelle Beschwerden, Dünn- oder Dickdarmileus, Anämie Spezifische Syndrome bei hormoneller Aktivität Charakteristisch für NEN ist die Sekretion von hormonell aktiven Proteinen/Polypeptiden, die mit einer charakteristischen Symptomatik (s.u.) einhergeht. Als funktionell aktiv werden diejenigen NEN bezeichnet, die ein klinisches Syndrom verursachen (ca %). Von den funktionell aktiven pankreatischen neuroendokrinen Tumoren sind etwa 70% Insulinome, 15% Glukagonome und 5-10% Gastrinome und Somatostatinome. Karzinoidsyndrom Unabhängig von der Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) können NEN von einem Karzinoid-Syndrom begleitet sein. Symptome: Flush-Attacken, intestinale Hypermotilität und Hypersekretion mit Diarrhoe, Bronchospasmus, Endokardfibrose, Hypotonie, Arthropathie, Glukoseintoleranz. Ca. 40% der NET mit Ursprung im Midgut verursachen ein Karzinoid-Syndrom. Auftreten oft erst bei Lebermetastasierung (hepatischer Abbau der Polypeptide )

4 Neuroendokrine Tumoren (NET) Charakteristika Lokalisation/Typ Ursprung/Histologie Klinik Auftreten 5-Jahres-Überleben Lungen und Bronchien gut differenzierter neuroendokriner Tumor (typisches Karzinoid nach WHO 2004, meist perihilär) epitheliale endokrine Zelle, wenige Atypien und Mitosen normalerweise indolent, evtl. Sekretion von Coticotropin oder Serotonin Lebensjahr > 90 % gut differenzierter neuroendokriner Tumor (atypisches Karzinoid nach WHO 2004, meist peripher) epitheliale endokrine Zelle, zelluläre Atypien, mehr Mitosen, Nekrosezonen normalerweise aggressiv wachsend, hohe Inzidenz von Metastasen (30-50 %) Lebensjahr % Magen NET assoziiert mit chronisch atrophischer Gastritis enterochromaffinartige Zelle, gut differenziert, nicht-invasiv wachsend indolent, oft multilokulär, kein Karzinoid- Syndrom, 75 % der Magenkarzinoide, >, oft < 1 cm Durchmesser Lebensjahr % NET mit Zollinger-Ellison- Syndrom oder MEN-1 enterochromaffinartige Zelle, gut differenziert, nicht-invasiv wachsend indolent, z.t. multilokulär, kein Karzinoid- Syndrom, 5 10 % der Magenkarzinoide, in der Regel bei Patienten mit MEN-1 sporadischer NET enterochromaffinartige Zelle, gut differenziert, oft invasiv wachsend aggressives Wachstum, meist metastasiert, mit Karzinoid-Syndrom (Flush), % der Magenkarzinoide, > Dünndarm distales Ileum, oft multizentrisch epitheliale endokrine Zelle, gut oft multipel auftretend, häufig im Ileum, differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz 5 7 % assoziiert mit Karzinoid-Syndrom P Lebensjahr 36 % (metastasiert) bis 65 % (lokalisiert) Appendix 75 % distales Drittel, 20 % mittleres Drittel, < 10 % basisnah Kolon etwa 65 % im rechtsseitigen Kolon, v.a. Coecum Rektum subepitheliale endokrine Zelle, gut differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz P epitheliale endokrine Zelle, gut differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz P in der Regel indolent, >, in > 95 % der Fälle Durchmesser < 2 cm oft rechtsseitig, bei Diagnose fortgeschritten mit Tumorgröße > 5 cm, < 5 % mit Karzinoid- Syndrom epitheliale endokrine Zelle, gut selten assoziiert mit Karzinoid-Syndrom, in differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz P der Fälle Durchmesser < 1 cm, > 60 % bei größeren Tumoren zunehmend metastasiert Lebensjahr Lebensjahr Lebensjahr 34 % (metastasiert) bis 94 % (lokalisiert) 20 % (metastasiert) bis 70 % (lokalisiert) 18 % (metastasiert) bis 81 % (lokalisiert)

5 Hormonsekretionssyndrome neuroendokriner Tumore Tumor/Syndrom (Sezerniertes Hormon) Lokalisation Leitsymptome Diagnostik Karzinoidsyndrom (Serotonin) Dünndarm (⅔) Lunge (⅓) Flush Diarrhö Bronchospasmus Endokardfibrose 5-HIES im angesäuerten 24h-Urin Atypisches Karzinoidsyndrom (Histamin) Magen Flush Bronchospasmus Methylimidazolessigsäure im 24h- Urin Gastrinom/ Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrin) Dünndarm Pankreas Therpierefraktäre Ulcera, Gastrin im Serum, Diarrhoe Sekretintest, Magen-pH Insulinom (Insulin) Pankreas (>90%) Nüchternhypoglykämie 72-h-Fastentest, Insulin, C-Peptid Glukagonom (Glukagon) Pankreas (>90%) Diabetes mellitus, Erythema necrolyticum migrans Glukagon im Serum, Glucose im Serum VIPom/ Verner-Morrison-Syndrom (VIP) Pankreas (>90%) Wässrige Diarrhö, Hypokaliämie, Achlorhydrie VIP im Serum Somatostatinom (Somatostatin) Pankreas (50%) Duodenum (50%) Diabetes mellitus, Cholelithiasis, Steatorrhö, Diarrhö Somatostatin im Serum PPom (Pankreatisches Polypeptid) Pankreas (90%) Hepatomegalie, Abdominelle Schmerzen PP im Serum ACTHom (ACTH) Lunge Pankreas Cushing-.Syndrom ACTH Adrenocorticoltrophes Hormon, PP XXX, VIP Vasoactive intestinal pepetide ACTH im Serum, Kortisol im 24h-Urin, DexamethasonHem mtest Dg: Anamnese, Klinik Anamnese, einschließlich Symptomen der Polypeptidsekretion Klinische Untersuchung mit abdomineller Untersuchung Labor Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter Tumormarker: Chromogranin A, 5-HIES, Hormonspiegel (bei funktionell aktiven Tumoren) Histologie Die Diagnose eines neuroendokrinen Tumors wird anhand der Expression der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A gestellt. Immunperoxidasefärbung (Polypeptidhormone, ACTH, Parathormon, Gastrin, VIP etc.) Bildgebung Sonografie Abdomen, Röntgen Thorax, CT Thorax/Abdomen Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (über 90% der gut differenzierten NET exprimieren Somatostatin-Rezeptoren in hoher Konzentration) 68 Gallium-DOTATATE-PET/CT (bei gut differenzierten NET höhere Sensitivität als Somatostatin 5

6 Rezeptor-Szintigrafie; geringe Sensitivität bei neuroendokrinen Karzinomen) 18 F-FDG-PET (hohe Sensitivität bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen) Gastroskopie, Rektosigmoidoskopie, Koloskopie, Kapselendoskopie, Endosonografie Präoperativ: Angiografie, MRT Skelettszintigrafie Ko: Th: Komplikationen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Sekretion Dünn- oder Dickdarmileus, Blutung Die Karzinoidkrise stellt eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation dar, gekennzeichnet durch Blutdruckabfall, Kreislaufinsuffizienz, Ödembildung, Luftnot. Sie wird verursacht durch massive Ausschüttung von Botenstoffen aus dem Tumor z.b. durch Druck oder im Rahmen von Narkosen (Octreotid-Prophylaxe erforderlich). Karzinoid-Herz-Syndrom (rechtskardiale Endokardfibrose) als Spätfolge des Karzinoidsyndroms Therapieprinzipien Die Mehrzahl der NET sind bei Diagnosestellung durch chirurgische Therapiemaßnahmen alleine nicht heilbar. Die Behandlung erfordert daher einen multimodalen Ansatz. Therapieverfahren Operative Therapie Die chirurgische Resektion stellt wegen des langsamen Wachstums von NET das zentrale Therapieverfahren dar. Bei kurativem Behandlungsansatz sollte die radikale Entfernung des Primärtumors (auch bei multilokulärem Befall) inklusive aller erreichbaren Lymphknotenstationen im Abflussgebiet des Tumors erfolgen. Bei palliativer Situation, d.h. bei lokal nicht kurativ zu behandelnder Erkrankung, stellt ein Tumordebulking (insbesondere bei Lebermetastasen, manifestem Karzinoid-Syndrom und lokaler Obstruktion) das Therapieziel dar. Strahlentherapie/nuklearmedizinische Verfahren Therapie mit Radioliganden 90 Y-DOTA-Octreotid ( 90 Y-DOTA-TOC) bzw. 177 Lu-DOTA-Octreotid ( 177 Lu-DOTA-TATE). Bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen, intestinalen und anderen Ursprungs wurden Ansprechraten um 45% sowie eine hohe Rate von Tumorstabilisierungen beschrieben. Konventionelle Strahlentherapie nur bei Hirnmetastasen oder zur Schmerzbehandlung indiziert. Somatostatin-Analoga Symptomatische Therapie durch Blockade von Somatostatin-Rezeptoren. Zusätzlich wurde ein tumorstabilisierender Effekt bei NET mit Ursprung im Midgut nachgewiesen. Octreotid: Dosierung 2 x 50 μg/d bis 3 x 500 μg/d als s.c.-injektion mindestens über 6 Wochen; bei Ansprechen als Dauertherapie. Alternativ: Octreotid-LAR mg alle 4 Wochen. Lanreotid Autogel: Dosierung mg alle 4 Wochen tief s.c. Interferon-α (IFNα) Dosierung: 3 9 Mio. Einheiten als s.c.-injektion 3 7 pro Woche. Antiproliferativer Effekt durch Induktion nukleärer Enzyme. Symptomkontrolle (60%), Tumorregression (15 %), Stabilisierung (40 %) und biochemisches Ansprechen (50 %) wurden beschrieben. Mediane Dauer des Ansprechens 32 Monate. Im Gegensatz zur Behandlung mit Somatostatin-Analoga liegen keine Daten aus randomisierten Studien vor. Tyrosinkinase- und mtor-inhibitoren Sunitinib: Dosierung 37,5 mg/d. Zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter neuroendokriner Tumoren des Pankreas mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des PFS von 5,5 auf11,4 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen. Everolimus: Dosierung 10 mg/d. In Deutschland zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumoren des Pankreas mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des PFS von 4,6 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen. 6

7 Chemotherapie Bei gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren ist die Chemotherapie wegen der geringen Chemotherapie-Sensitivität nur nach Versagen von biologischen Therapien indiziert. Bei niedrig malignen NET des Vorderdarmes konnten mit Streptozocin-basierten Therapien Ansprechraten bis 69 % (Doxorubicin + Streptozocin) erzielt werden. Für die Kombination von Temozolomide und Capecitabin bei NET des Pankreas wurde in einer retrospektiven Fallserie eine Ansprechrate von 70% berichtet. Für NET mit Ursprung im Midgut wurden deutlich schlechtere Ansprechraten berichtet, daher werden Kombinationschemotherapien für diese Primärlokalisationen üblicherweise nicht eingesetzt. Bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen Kombination von Cisplatin und Etoposid ( Protokoll ). Cisplatin/Etoposid Protokoll Wiederholung d 22 Cisplatin 75 mg/m 2 /d i.v. d 1 Etoposid 100 mg/m 2 /d i.v. d 1 3 Prg: Lit: Die Prognose ist primär abhängig vom Tumorstadium, von der histologischen Differenzierung, dem Grading und der Primärlokalisation ( Tab. unter Charakteristika). 1. Gustafsson BI, Kidd M, Modlin IM. Neuroendocrine tumors of the diffuse neuroendocrine system. Curr Opin Oncol 2008;20: Oberg K. Neuroendocrine tumors of the digestive tract: impact of new classifications and new agents on therapeutic approaches. Curr Opin Oncol 2012; Öberg K, Akerström G, Rindi G et al. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v223-v Öberg K, Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors. Cancer Metastasis Rev 2011;30(Suppl 1): Öberg K, Hellmann P, Kwekkeboom D et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v220-v Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E et al. Everolimus plus octreotide long-actin repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumors associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011;378: Rindi G, Wiedenmann B. Neuroendocrine neoplasms of the gut and pancreas: new insights. Nat Rev Endocrinol 2011;8: Spigel DR, Hainsworth JD, Greco FA. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 2009;36: Web: 1. enets.org/guidelines_tnm_classifications.html&open=menu,14 ENETS Guidelines 2. NCCN Guideline 3. Carcinoid Foundation 4. Netzwerk Neuroendokrine Tumoren 5. Deutsches Register Neuroendokrine Gastrointestinale Tumoren 7