Diabetes mellitus Typ 2 - update. Christoph Henzen

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1 Diabetes mellitus Typ 2 - update Christoph Henzen

2 1. Epidemiologie des Typ 2 Diabetes 2. Pathophysiologische Grundlagen 3. Therapie des Typ 2 Diabetes 3a) Lifestyle - Adipositas 3b) alte Antidiabetika 3c) neue Antidiabetika 3d) Insulintherapie 3e) Spezielle Situationen 4. Zusammenfassung

3 Diabetes mellitus Typ 2 weltweit (in Mio.)

4 Übergewicht bei 6 bis 12 Jahre alten Kindern in der Schweiz 2431 Kinder aus der ganzen Schweiz (1:250) Land Übergewicht (M/K) Adipös (M/K) % mehr Schweiz 18.9 / 19.9 % 5.7 / 7.4 % Körperfett als Französisch 18.0 % 7.4 % 1980 Deutsch 20.9 % 9.9 % Italienisch 22.8 % 8.8 % Swiss Med Wkly 2004;134:

5 Körperliche Aktivität bei Kindern und Jugendlichen 1 MET = 1 kcal/kg/h 1 h Jogging = 12 METs 10 METs weniger BMI kg/m 2 Hautdicke mm Kimm SYA, Lancet 2005;366:301-

6 Risikofaktoren für Übergewicht/Adipositas bei Kindern und Jugendlichen Dowda M et al, Arch Pediatr Adolesc Med. 2001;155:

7 MrFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) Diabetes Care 2006; Patienten: Mortalität über 18.4 Jahre RR 2 Männer ohne und mit Metabolischem Syndrom no total CVI KHK BZ HDL BMI BD Raucher! Mortalität Risikofaktoren

8 The metabolic syndrome a new worldwide definition IDF-Consensus/Lancet 2005;366; Bauchumfang > 94 bei Männern / > 80 cm bei Frauen (viszerale Adipositas) + 2 der folgenden: Blutdruck über 130/85 mmhg Nüchtern-Glukose > 5.6 mmol/l Triglyzeride > 1.7 mmol/l HDL-Cholesterin < 1.0 bei Männern / < 1.3 bei Frauen Franz von Stuck 1920 B F1

9 Pathophysiologische Grundlagen

10 Funktionsversagen der Inselzellen 100 Diabetes mellitus Typ 2 Funktion der β-zelle (%) gestörte Glukose- Toleranz postprandiale Hyperglykämie Phase I Phase II Phase III Diabetes 51: , 2002 Jahre vor / nach Diagnose Lyssenko et al, NEJM 2008;359:2220-

11 Insulinwirkung Insulin Blutzucker Rezeptor Insulin Signalweg Resistenz Protein- Fett- Glykogen-Synthese Wachstum und Genexpression Insulin Effekt

12 Therapieformen

13 schwierig Akzeptanz Krank sein Disziplin Verständnis Schuldgefühl Angst

14 Wissen und Anwendung Wissen allein hilft nicht! Lernen durch Nachahmung? Lernen durch Üben Wenn Sie nicht Wiederholen der Therapiestrategie Warnung! Langzeit- Betreuung Verantwortung an den Diabetiker abgeben Risiko mittragen

15 Körperliche Aktivität Ernährung Orlistat Rimonabant Insulin Gliptine Amyline Metformin Glitazone Sensitizer Sulfonylharn- stoffe/glinide Sekretagoga

16 Gewichtsreduktion weniger Kalorien, mehr Aktivität! Insulin macht dick Energieverbrauch in MJ 10 Kcal Körperliche Aktivität Postprandiale Thermogenese Basale metabolische Rate

17 Prevention of Type 2 Diabetes mellitus by changes in lifestyle Diabetes Prevention Study Group, NEJM 2001;344: % Gewicht -5% Fett < 30% Gesättigte FS<10% Fasern>15g/1000kcal Körperl. Akt. 30 /Tag Vollkornprodukte Früchte/Gemüse Light Produkte

18 Pharmakologische Therapie beim Typ 2 Diabetiker 20 Insulin U Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe Glinide Gliptine Insulinresistenz Metformin Glitazone Acarbose Amyline

19 Finding New Treatments for Diabetes How Many, How Fast... How Good? David M. Nathan, NEJM 2007;356:437-

20 Tageskosten der Antidiabetika Zulewski H, Cardiovasc 2008 Substanz Tagesdosis Preis Metformin 2x1000 mg 0.71 Diamicron MR Glimepirid Sandoz 6 mg 0.84 Avandia 8 mg 2.68 Actos 45 mg 3.71 Januvia 100 mg 2.91 Byetta 2x10 mcg 6.50 Acomplia 20 mg 4.20 Lantus 40 U 3.07 (1 U = 7.6 Rappen)

21 Patient 1: 53j Aussendienst-Mitarbeiter HbA1c 10.3% Glucose 17 mmol/l Symptome (+) BMI 34 viszerale Adipositas Bauchumfang 111cm Nikotin 36 PY BD 144/92 Chol/HDL 6.4/0.8 Diagnose? Vorgehen? BZ-Selbstmessung? Therapieempfehlung? MS TZD DPP

22 Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. Gaede P et al, NEJM 2003;348;383- Anteil der Patienten im Zielbereich 80 Intensivierte Therapie Konventionelle Therapie 70 P<0.001 P= P= Patienten in % P=0.06 P= HbA1c <6.5 Cholesterin <4.5 Trigl <1.7 BDsyst <130 BDdiast <80 (+ Aspirin) NEJM 2008;358:580-

23 Patient 1: 53j Aussendienst-Mitarbeiter morgens mittags abends vor Bettruhe ORALE AD INSULIN p=0.02 p=0.01 p=0.01 Metformin 2x1g Diamicron MR HbA1c 8.7% Endpunkt Tod Mortalität UKPDS 34, Lancet 1998

24 The Treat-to-Target Trial Riddle et al, Diab Care, 2003;26; übergewichtige Typ 2 Diabetiker mit HbA1c >7.5% Glargine vs. NPH Glargine Insulin, Lantus Ziel nü-glukose < 5.5 mmol/l BZ vs. NPH Insulin 7 6 p< t nüchtern-bz HbA1c Hypoglykämien mmol/l in % N pro Jahr

25 Patient 1: 53j Aussendienst-Mitarbeiter morgens mittags abends vor Bettruhe ORALE AD INSULIN Metformin 2x1g Lantus 16 U 42 U Monate später: HbA1c 8.7% HbA1c 7.4% 1. Lantus steigern bis BZ morgens < Essensinsulin

26 Insulinschema für Depot: um Uhr Essensinsulin: Blutzucker < >15 Frühstück Mittagessen Abendessen? Zwischen-Mahlzeit

27 Insulinschema für Depot: Lantus 48 um 7.00 Uhr Essensinsulin: Humalog Blutzucker < >15 Frühstück Mittagessen Abendessen Zwischen-Mahlzeit klein 3 U gross 5 U

28 Insulin-Stufentherapie beim Typ 2 Diabetiker 1) Abenddosis bedtime-insulin: 8-16 U Lantus/Levemir/Insultard + Metformin/Sulfonylharnstoffe/Glitazone/Gliptine 2a) 2/3-Spritzenschema Mischinsulin (komb.): Insulin HumalogMix50/25 oder NovoMix30 2b) Hochdosiert bedtime-insulin (komb.): Insulin Lantus U + Metformin 3) Intensivierte Insulintherapie (Basis/Bolus) Depotinsulin + Essensinsulin Lantus/Humalog/ Apidra oder Levemir/NovoRapid F2

29 Glitazone: Genregulation Insulin Glitazone? PPAR RXR Blutzuckerund Fett- Stoffwechsel Muskel

30 Eigenschaften der Glitazone Rosiglitazone (Avandia ) Pioglitazone (Actos ) + (+3 kg) Cholesterin +20% CYP2C8 Transaminasen nein Gewicht Lipidprofil Metabolite Niereninsuffizienz Hepatopathie Kombination mit Insulin + Osteoporose +(+) ++? KHK + (~5%) +HDL -TG -VLDL +++ CYP3A4 Transaminasen (?) ja

31 NEJM 2008;358:2545- und 2560-

32 Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes NEJM 2009;360:129- Rosiglitazone HbA1c 6.9% vs. 8.4% Intensive glucose control in patients with poorly controlled type 2 diabetes had no significant effect on the rates of major cardiovascular events, death, or microvascular complications. B

33 Patientin 2: 37j Sekretärin mit akuter Zystitis, Amaryl 4mg und Glucophage 2x500mg seit 8 Monaten, negative Familienanamnese. HbA1c 9.9% Glucose 14.3 Symptome ++ BMI 31 Bauchumfang 80 cm BD 112/78 Chol/HDL 6.1/2.3 Trigl 1.1 Vorgehen? Typ 2 Diabetes? BZ-Selbstmessung? Therapieempfehlung?

34 Verhältnis von Typ 1 zu Typ 2 Diabetes in jeder Altersgruppe Jahre Jahre Jahre Jahre N = 157 N = 508 N = 1238 Positiv für anti-gad65 und anti-ia2 ICA: Inselzell - Antikörper GAD: GAD65 - Antikörper IA2: Tyrosinphosphatase - Antikörper N = 1769 Turner R., UKPDS Group, Lancet 1997;350:

35 Patientin 2: 37j Sekretärin morgens mittags abends vor Bettruhe ORALE AD INSULIN Amaryl 4 mg Metformin 2x1 g NovoNorm? Starlix? Avandia? Actos? Gliptine (Januvia/Galvus)? Einmaldosis Insulin? 2-Spritzenschema? Basis/Bolus? DPP

36 2-Spritzenschema mit Analoginsulinen Plasmainsulin Dosisanpassung in 2-4 U Schritten alle 5 Tage >60 U Humalog Mix25 oder NovoMix Uhr Z

37 Patientin 3: 83j Frau mit Coxarthrose zur Hüft- TP. Metformin 3x850 mg, Glibenclamid 5 mg. BZ 18.9 HbA1c 12.5% BMI 33.5 Vorgehen? BD 162/88 Krea 108

38 McAlister et al, May 2003 Diabetes and Coronary artery bypass surgery 291 ACB-Patienten (95% Typ 2, 40% Kompl.) 78 (27%) mit adverse outcomes pro 1mmol/l >6.1mmol/l am 1. postop Tag 40 % % >12.5 mmol/l Sepsis

39 ja und? Nüchtern-Glucose und HbA1c als Mortalitäts- Prediktoren Digami2, Eur H J 2005;26;650- HR nüchtern-bz (pro 3 mmol/l) 1.2 <0.001 HbA1c (pro 2%) Alter (pro 10 Jahre) 2.14 <0.001 Serum-Kreatinin (40 μmol/l) 1.13 <0.001 Herzinsuffizienz 1.71 <0.001 Nüchtern-BZ und HbA1c unter 8! p

40 Patient 3: 83j Frau mit Coxarthrose morgens mittags abends vor Bettruhe ORALE AD INSULIN ?

41 Basis-Bolus System mit Analoginsulinen Plasmainsulin Uhr

42 Insulinschema für Depot: um Uhr Essensinsulin: Blutzucker < >15 Frühstück Mittagessen Abendessen? Zwischen-Mahlzeit:

43 Insulinschema für 83j Frau.. Depot: Lantus 14 U um Uhr Essensinsulin: Humalog Blutzucker < >15 Frühstück Mittagessen Abendessen Zwischen-Mahlzeit klein 0 U gross 3 U Z

44 Praktisches Vorgehen zur Blutzuckereinstellung 1. Metformin perioperativ absetzen CAVE Leber-/Nieren-/Herzinsuffizienz 2. Perioperatives Blutzucker-Ziel beim Diabetiker Near-Normoglykämie Stabiler Patient Instabiler Patient minor Operation major Operation BZ < 12 BZ > 12 Diamicron MR 30mg Amaryl 2mg Insulin Basis/Bolus (Nachspritzschema= Zahlenkosmetik!)

45 Insulin beim Typ 2 Diabetiker HbA1c > 7.5% unter oralen Antidiabetika ( Sekundärversagen ) Hyperglykämisch entgleist ( Glukosetoxizität ) Prä/perioperativ Near- Normoglykämie Z

46 Patient 4: 62jähriger Mann unter Chemotherapie bei metastasierendem Bronchus-Carcinom; Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c 6.7% unter oad) morgens mittags abends vor Bettruhe ORALE AD INSULIN Diamicron MR Metformin 2x1g Levemir 18 U morgens

47 Steroid-Diabetes Normale Insulin-Tageskurve Insulinbedarf Uhrzeit Z

48 Inkretin-Effekt = Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) 11 Oral Glucose IV Glucose 2.0 * Plasma Glucose (mmol/l) 5.5 C-peptide (nmol/l) * * * * * * Time (min) Time (min)

49 Physiologische Wirkungen des Glucagon-Like Peptide (GLP)-1 GLP-1

50 Sitagliptin: Effekt auf Körpergewicht und Hypoglykämie-Risiko 94 Körpergewicht 2.5 kg (p<0.001) 50 Hypoglykämie Körpergewicht (kg) Inzidenz (%) p< % 32% Time (weeks) Sitagliptin 100 mg (n=382) Glipizide (n=411) 0 Week 52 Sitagliptin 100 mg (n=588) Glipizide (n=584) Protocol 024.

51 Amylin Glucagon Magenentleerung Nahrungsaufnahme

52 GLP-1 Agonist: Exenatide (Byetta ) DPP IV-Hemmer: Vildagliptin (Galvus ) Sitagliptin (Januvia ) Pramlintide (Amylin) Symlin B F1 B F2

53

54 2007;356:1517- Interleukin-1 Receptor Antagonist in Type 2 Diabetes Mellitus

55 Zusammenfassung: 1. Lifestyle-Änderung ist notwendig! Einfache Massnahmen sind wirksam 2. Metformin + Sulfonylharnstoffe ausdosieren (= 1. Wahl) 3. Gliptine (Januvia /Galvus ) evtl. als add-on zu 2 4. Glitazone höchstens in speziellen Indikationen

56 5.Insulin-Stufentherapie, von bedtime bis Basis/Bolus-System, falls HbA1c > 7.5% 6. Multifaktorielle Intervention! 7. Adäquate Instruktion!

57 You are in this profession as a calling, not as a business; as a calling which exacts from you at every turn self-sacrifice, devotion, love and tenderness to your fellow-men. Once you get down to a purely business level, your influence is gone and the true light of your life is dimmed. You must work in the missionary spirit, with a breadth of charity that raises you far above the petty jealousies of life. Sir William Osler The Reserves of Life St Mary s Hospital Gazette 1907;13:95-8