Medizin. Patienten mit Typ-2-Diabetes. in eine Gruppe mit intensiver Blutdrucksenkung

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1 10 Aktuelle Diagnostik & Therapie Neue Zielblutdruckwerte in der antihypertensiven Therapie diabetischer Patienten? Die Koexistenz von Bluthochdruck und Diabetes mellitus erhöht deutlich das Auftreten von Schlaganfall, koronarer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Aus diesem Grunde ist die blutdrucksenkende medikamentöse Therapie ein wichtiger Bestandteil der Behandlung dieser Patienten. Der in der Regel bei jüngeren Patienten auftretende Typ-1-Diabetes wird durch eine Zerstörung der Beta-Zellen im Pankreas mit folgender absoluter Insulindefizienz verursacht. Der Typ-2-Diabetes mellitus kommt eher im mittleren bis höheren Alter vor und ist durch die Kombination aus gestörter Insulinantwort in z. B. Skelettmuskel, Fettgewebe, Leber, und verminderter Insulinsekretion charakterisiert [10]. Er ist etwa 10 20mal häufiger als der insulinabhängige Typ-1-Diabetes. Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie bei Patienten mit Diabetes beträgt ca. 80 % [4, 13]. Es ist eindeutig erwiesen, dass das gleichzeitige Bestehen einer arteriellen Hypertonie und eines Diabetes mellitus (jedweden Typs) das Risiko zur Entwicklung eines renalen oder andersartigen Endorganschadens steigert, was zu einer stark erhöhten Inzidenz für Hirninfarkt, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, periphere arterielle Verschlusskrankheit und kardiovaskuläre Mortalität führt [12]. Zudem ist bekannt, dass eine Blutdruckreduktion mit einer Verbesserung der Glukosetoleranz einhergeht [10]. Eine effektive Blutdrucksenkung sollte demnach ein wesentlicher Bestandteil therapeutischer Überlegungen bei Patienten mit Diabetes mellitus sein. Die Koexistenz von Bluthochdruck und Diabetes mellitus erhöht deutlich das Auftreten von Schlaganfall, koronarer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Aus diesem Grunde ist die blutdrucksenkende medikamentöse Therapie ein wichtiger Bestandteil der Behandlung dieser Patienten. Blutdruckeinstellung bei Patienten mit Diabetes mellitus Die bisher verfügbaren Daten lassen keinerlei Zweifel zu, dass beim Typ-2- Diabetes die Blutdrucksenkung kardiovaskuläre Komplikationen unabhängig von den eingesetzten Medikamenten verhindert [5, 6]. Die Frage nach den Zielblutdruckwerten für hypertensive Diabetiker wurde in den letzten Monaten intensiv diskutiert. Eine Neu-Analyse prospektiver klinischer Studien mit Diabetikern (überwiegend Typ-2-Diabetes) konnte diesbezüglich die klaren Vorteile einer strikten Blutdruckeinstellung gegenüber einer weniger intensiven Behandlung belegen [6]. Die Endpunkte in diesen Studien umfassten kardiovaskuläre Endpunkte einschließlich kardiovaskulärer Tod, tödlicher/nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und renale Endpunkte wie Verschlechterung der Nierenfunktion oder Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz. Mit Fokus auf den systolischen Blutdruck, konnte in Studien wie HOT, SHEP, UKPDS, MICRO-HOPE, SystEur, PROGRESS und ADVANCE ein eindeutiger Benefit mit der strengen Kontrolle gegenüber einer weniger strikten Einstellung dokumentiert werden. Der systolische Blutdruck wurde hierbei in PROGRESS und ADVANCE im Mittel bis maximal 134 mm Hg gesenkt [6]. Vergleicht man im Weiteren die Bedeutung der antihypertensiven Therapie mit dem Stellenwert der Blutglukosesenkung, so konnte in der UKPDS-Studie und in ADVANCE gezeigt werden, dass eine strenge Blutdrucksenkung sogar effektiver bzgl. der Risikoreduktion für makrovaskuläre Ereignisse ist als die Korrektur der Hyperglykämie [8, 9, 14]. Eine strenge Blutdruckkontrolle führt im Vergleich zu einer weniger strikten Einstellung zu einer deutlichen Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus. Wie tief sollte der Blutdruck bei Patienten mit Diabetes mellitus gesenkt werden? Die europäischen und deutschen Leitlinien empfahlen in der Vergangenheit den Blutdruck bei Diabetikern auf unter 130/80 mm Hg zu senken (DHL-Leitlinien, Stand: Juni 2008) [5]. Diese Grenze musste jedoch aufgrund aktueller Studien und Analysen korrigiert werden (DHL-Stellungnahme : [6]. Betrachtet man erneut die bereits oben besprochene Analyse der European Society of Hypertension, so zeigt sich zwar der eindeutige Nutzen der strikten Blutdruckeinstellung bei Diabetikern [6]. Wie strikt die Einstellung sein soll, bleibt jedoch zu beantworten. Überzeugende Daten, die einen Vorteil einer Blutdrucksenkung unter systolisch 130 mm Hg belegen, sind aus den vorliegenden Studien nicht verfügbar. Lediglich die ABCD- Studie (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes [11]) bei 480 normotensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erreichte in der intensiv behandelten Gruppe einen Blutdruck unter 130/80 mm Hg. Im Mittel betrug der Blutdruck 128/75 mm Hg im Vergleich zu der moderat behandelten Gruppe mit 137/81 mm Hg. Interessanterweise wurden durch diese Therapie lediglich zerebrovaskuläre Ereignisse signifikant durch die intensive Blutdruckeinstellung gesenkt. Große Studien, wie die UKPDS-Studie oder ADVANCE, konnten eine Blutdrucksenkung unter 130 mm Hg systolisch nicht erreichen (Gruppe mit strenger RR-Kontrolle: UKPDS: im Mittel systolisch 144 mm Hg, ADVANCE: im Mittel systolisch 134 mm Hg) und können somit die Evidenzlage für eine Senkung unter diesen Wert nicht stützen [8, 14]. In der ACCORD-Studie wurden 4733 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in eine Gruppe mit intensiver Blutdrucksenkung (mittlerer systolischer Blutdruck nach einem Jahr: 119,3 mm Hg) und eine Standardtherapiegruppe (mittlerer systolischer Blutdruck nach einem Jahr: 133,5 mm Hg) randomisiert. Durch die intensive Blutdruckkontrolle konnte der primäre Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall nicht signifikant gesenkt werden. Somit stützt auch die ACCORD-Studie eine Blutdrucksenkung unter 130 mm Hg zur Senkung des gesamten kardiovaskulären Risikos nicht. Die Studie hat allerdings aufgrund der niedrigen Ereignisraten statistisch eine geringe Aussagekraft, um im Bereich des primären Endpunktes einen signifikanten Nutzen nachzuweisen. So ist nicht auszuschließen, dass ein möglicher protektiver Nutzen der intensiven Blutdrucksenkung übersehen wurde. Außerdem wurde der sekundäre Endpunkt Schlaganfall in der intensiv behandelten Gruppe mit einer relativen Risikoreduktion von 41 % signifikant gesenkt [1]. Diese Daten zeigen, dass eine intensive Blutdrucksenkung insbesondere zerebrovaskuläre Ereignisse verhindern kann, wobei die Häufigkeit von Myokardinfarkten oder kardiovaskulären Ereignissen nicht signifikant reduziert wird. Im Weiteren wurde im Juli 2010 eine Post-hoc-Subgruppenanalyse aus der Daten der INVEST-Studie (International Verapamil SR-Trandolapril Study) mit 6400 Koronarpatienten publiziert, die gleichzeitig an Diabetes mellitus erkrankt waren [3]. Die Patienten wurden unterteilt in eine Gruppe mit strenger Blutdruckkontrolle (< 130 mm Hg systolisch), normaler Kontrolle ( mm Hg systolisch) und unkontrolliertem systolischem Blutdruck (> 140 mm Hg systolisch). Die Ereignisraten in der strengen (12,6 %) und der normalen Gruppe (12,7 %) unterschieden sich nicht. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine intensive Blutdrucksenkung unter 130 mm Hg bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Diabetes mellitus keinen zusätzlichen Nutzen hinsichtlich der kardiovaskulären Risikosenkung hat [3]. Die Deutsche Hochdruckliga hat im September 2010 aufgrund dieser Analysen eine Stellungnahme veröffentlicht, in der in Abwägung der derzeitig verfügbaren Studienlage folgende Schlussfolgerung gezogen wird: Zusammengefasst liegt derzeitig keine ausreichende Evidenz für einen Zielblutdruck < 130 mm Hg systolisch bei Patienten mit Diabetes mellitus vor. In Anlehnung an die Empfehlungen der European Society of Hypertension ist gegenwärtig eine Blutdrucksenkung auf Werte in einem Zielkorridor zwischen / mm Hg anzustreben, wobei das Ziel der Blutdruckeinstellung im unteren Bereich dieser Werte liegen sollte ( Bei Diabetikern sollte eine Blutdrucksenkung in den unteren Bereich eines Zielkorridors zwischen / mm Hg angestrebt werden. Kann eine zu starke Blutdrucksenkung bei hypertensiven Diabetikern schädlich sein? In diesem Zusammenhang muss unbedingt darauf hingewiesen werden, dass die Senkung des Blutdruckes unterhalb dieses Bereiches nicht zwangsläufig zu einer Erhöhung des Risikos führt. Dieser J-Kurven-Effekt mit erneutem Anstieg des Risikos bei niedrigen Blutdruckwerten ist in Posthoc-Analysen mehrfach beschrieben worden, scheint jedoch auf Patienten mit koronarer Herzerkrankung beschränkt zu sein. So konnten Messerli et al. [7] 2006 zeigen, dass in der INVEST-Studie das Risiko für den primären Endpunkt aus Gesamtsterblichkeit und nicht-tödlicher Myokardinfarkte/ Schlaganfälle insbesondere bei einem diastolischen Blutdruck < 74 mm Hg wieder ansteigt. Die Autoren führten für dieses Phänomen mehrere pathophysiologische Erklärungen an: 1. Ein niedriger diastolischer Druck könnte den Blutfluss in Zielorganen kompromittieren, die koronare Perfusion beeinträchtigen und eine kardiale Ischämie verursachen. 2. Der niedrige diastolische Druck resultiert aus einer Zunahme des Pulsdruckes, der die Versteifung großer Arterien reflektiert und als Marker für eine fortgeschrittene vaskuläre Erkrankung gedeutet werden kann. Der niedrige diastolische Druck stellt ein Epiphänomen dar, das in Beziehung zur einer chronischen Erkrankung steht, die wiederum zur erhöhten Morbidität und Mortalität führt (reverse Kausalität). Diese Überlegungen sind als pathophysiologisch sehr interessant zu bewerten und sollten auch bei klinischen Entscheidungen bedacht werden, sind jedoch bislang in prospektiven Studien nicht belegt worden. Es gilt diesbezüglich weiterhin festzuhalten, dass die genannten INVEST- Analysen Post-hoc-Untersuchungen waren und in die INVEST-Studie nur Patienten mit koronarer Herzerkrankung und begleitender arterieller Hypertonie eingeschlossen waren. Von diesen waren ca. 28 % Diabetiker. Die Gefahr einer Risikozunahme für kardiovaskuläre Ereignisse bei zu niedrigen Blutdruckwerten scheint somit nur für Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu bestehen, wenn der diastolische Blutdruck unter einen kritischen Wert sinkt. Diese Daten sind nicht auf die Gruppe aller hypertensiven Diabetiker übertragbar. Dies unterstützt auch die ACCORD-Studie, in der keine Evidenz für ein J-Kurven- Effekt erbracht werden konnte, da die strengere diastolische Blutdruckeinstellung in der Interventionsgruppe nicht mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko assoziiert war. Man kann also für die Gruppe der hypertensiven Diabetiker ohne klinisch manifeste koronare Herzerkrankung zusammenfassen, dass derzeitig für eine schädigende Auswirkung der intensiven Blutdrucksenkung unterhalb des Zielkorridors keine Daten vorliegen. In diesem Zusammenhang muss zusätzlich bedacht werden, dass bei allen Diabetikern eine konsistente Risikoreduktion für Schlaganfälle durch eine strenge Blutdrucksenkung erreicht werden kann, auch durch Blutdruckwerte unterhalb des Zielkorridors (siehe ACCORD). Eine individualisierte Strategie in Abhängigkeit des Risikoprofils des Patienten steht somit auch bei der Festlegung der Zielblutdruckwerte des einzelnen hypertensiven Diabetikers im Vordergrund. Die Gefahr einer Risikozunahme für kardiovaskuläre Ereignisse bei zu niedrigen Blutdruckwerten scheint nur für Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu bestehen, wenn der diastolische Blutdruck unter einen kritischen Wert sinkt. Fazit Die blutdrucksenkende medikamentöse Therapie ist bei Patienten mit Diabetes mellitus ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Für einen Zielblutdruck < 130 mm Hg systolisch liegt derzeit keine ausreichende Evidenz vor. Daher ist eine Blutdrucksenkung auf Werte in einem Zielkorridor zwischen / mm Hg anzustreben, wobei das Ziel der Blutdruckeinstellung im unteren Bereich dieser Werte liegen sollte. Eine neue Therapieempfehlung muss immer im Kontext der Versorgungs-

2 11 realität im Bereich der arteriellen Hypertonie in Deutschland beurteilt werden. Diese zeigt eindeutig, dass nur ein Teil der Patienten mit Typ-2- Diabetes mellitus im genannten Zielkorridor liegen [2]. Daher sollte der wesentliche Schritt zur effektiven Risikoreduktion bei diesen Patienten unbedingt das Erreichen dieser neuen Zielblutdruckwerte sein. Konsequenz für Klinik und Praxis 3 Die Koexistenz von Bluthochdruck und Diabetes mellitus erhöht deutlich das Auftreten von Schlaganfall, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen. 3 Aus diesem Grund ist die medikamentöse Blutdrucksenkung ein wichtiger Bestandteil der Behandlung dieser Patienten. 3 Derzeit liegt keine ausreichende Evidenz für einen Zielblutdruck < 130 mm Hg systolisch bei Diabetes mellitus vor. 3 In Anlehnung an die Empfehlungen der European Society of Hypertension ist gegenwärtig eine Blutdrucksenkung auf Werte in einem Zielkorridor zwischen / mm Hg anzustreben, wobei das Ziel der Blutdruckeinstellung im unteren Bereich dieser Werte liegen sollte. 3 Da die Versorgungsrealität in Deutschland belegt, dass nur ein Teil der Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in diesem Zielkorridor liegen, sollte der wesentliche Schritt zur effektiven Risikoreduktion bei diesen Patienten unbedingt das Erreichen dieser neuen Zielblutdruckwerte sein. Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma hat, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: Berthold H K, Gouni-Berthold I, Bestehorn K P, Bohm M, Krone W. Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Typ-2-Diabetikern in Deutschland - ein Versorgungsparadox. Dtsch Ärztebl 2007; 104: A Cooper-DeHoff R M, Gong Y, Handberg E M. et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. J Amer Med Ass 2010; 304: Kannel W B, Wilson P W, Zhang T J. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension. Am Heart J 1991; 121: Mancia G, De Backer G, Dominiczak A. et al Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: Messerli F H, Mancia G, Conti C R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous?. Ann Intern Med 2006; 144: Patel A, MacMahon S, Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: Patel A, MacMahon S, Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: Ryden L, Standl E. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: Schrier R W, Estacio R O, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002; 61: Stamler J, Vaccaro O, Neaton J D, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: Tarnow L, Rossing P, Gall M A, Nielsen F S, Parving H H. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V. Diabetes Care 1994; 17: UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Brit Med J 1998; 317: U. Kintscher 1 1 Center for Cardiovascular Research (CCR), Institut für Pharmakologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin Korrespondenz Prof. Dr. med. Ulrich Kintscher Center for Cardiovascular Research (CCR) Institut für Pharmakologie Charité - Universitätsmedizin Berlin Hessische Str Berlin Telefon: 030/ Fax: 030/ ulrich.kintscher@charite.de DMW (Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: ). Alle Rechte vorbehalten. Kasuistik Atypische Sprue bei einem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Hashimoto-Thyreoiditis Die Sprue ist eine Krankheit mit verschiedenen klinischen Erscheinungsbildern. Wir möchten hier eine ungewöhnliche Variante der Erkrankung aufzeigen. Die Besonderheiten dieser Fallbeschreibung sind: 1. der atypische klinische Verlauf und die lange Zeit bis zur Diagnose 2. die Ausdehnung über große Anteile des Dünndarms (Duodenum und Jejunum) 3. die Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen. Anamnese Ein 49-jähriger Patient berichtete über Müdigkeit und körperliche Abgeschlagenheit seit 3 4 Wochen. Es bestanden keine gastrointestinalen Symptome. Insbesondere Appetit, Nahrungsaufnahme und Stuhlgang seien unauffällig. Seit Jahren bestehe ein gleichbleibend geringes Körpergewicht. Eigenanamnese mit Diabetes mellitus Typ 1 (seit 31 Jahren) und Hashimoto-Thyreoiditis (seit einem Jahr), zusätzlich Vitiligo. Familienanamnese mit Sprue bei zwei Cousinen. Unauffällige soziale Anamnese. Medikation: L-Thyroxin 75 μg p. o., intensivierte Insulintherapie (NPH und Normalinsulin). Körperlicher Untersuchungsbefund Die Haut und sichtbare Schleimhäute des seit Jahren schlanken Patienten (176 cm, 62 kg, BMI 19,5 kg/m 2 ) waren blass. Blutdruck RR 130/80 mm Hg, Herzfrequenz 72/Min., T 36,4 C axillar. Es bestand eine Vitiligo, sonst kein weiterer pathologischer Befund. Klinisch-chemische Untersuchungen Es wurde eine manifeste Eisenmangelanämie mit entleerten Eisenspeichern festgestellt: Hämoglobin 5,9 g/dl (14,0 18,0), mittlerer Erythrozyten- Hämoglobin-Gehalt (MCH) 14,8 pg (28,0 33,0), mittleres Erythrozyten- Volumen (MCV) 59,5 fl (80,0 96,0), Eisen 14 μg/dl (59 158), Ferritin 3,2 ng/ml (20,0 400,0), Transferrinsättigung 3 % (16 45). Aber auch Vitamin B 12 - und der Folsäure-Spiegel waren erniedrigt: Vitamin B pg/ml ( ), Folsäure 1,9 ng/ml (2,7 16,1). Im Rahmen der differenzialdiagnostischen Abklärung bestand der Verdacht auf ein Malabsorptionssyndrom. Insbesondere die Antikörpertiter gegen Endomysium und Gewebstransglutaminase - hochspezifisch für eine Sprue - waren deutlich erhöht: IgA-Endomysium- Antikörper Titer 1 : 100 (Norm < 1:10) und IgA-Gewebs-Transglutaminase- Antikörper 21,0 U/ml (negativ < 7). Die Umfelddiagnostik ergab keinen Anhalt für weitere Autoimmunerkrankungen. Das Ergebnis der gesamten Antikörperdiagnostik ist Tab. 1 zu entnehmen. Die übrigen Laborwerte waren ohne weiteren richtungweisenden Befund. Nebenbefundlich Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) 3,18 μu/ml (0,47 4,68), HbA 1c 6,25 % (4,80 5,90), Blutzucker-Tagesprofil mg/dl. Ergänzende Untersuchungen Es wurden eine Ösophago-Gastro- Duodenoskopie und eine Kapselendoskopie durchgeführt. Endoskopisch war eine Zottenatrophie in Duodenum (Abb. 1a ) und Jejunum (Abb. 1b) zu erkennen. Der histomorphologische Befund war mit einer Sprue im Stadium Marsh 3a vereinbar (Abb. 2). Aufgrund des Verdachts auf sekundäre Osteoporose wurde eine Osteodensitometrie durchgeführt und hierbei eine deutlich erniedrigte Knochendichte gemessen. Der T-Score von -3,2 lag 26 % unterhalb des alters- und geschlechtsspezifischen Mittelwertes (Abb. 3). Diagnose, Therapie und Verlauf Folgende Diagnose wurde gestellt: atypische Sprue mit Malabsorption, Anämie und Osteoporose. Der Patient erhielt eine Ernährungsberatung und Gluten-freie Kost. Eisen, Folsäure und Vitamin B12 wurden substituiert. Aufgrund der symptomatischen Anämie erfolgte eine Erythrozytentransfusion (vor Entlassung Hb 10,7 g/dl). Die Osteoporose wurde mit Kalzium und Vitamin D3 behandelt. Abb. 1 Abgeflachte Falten, Zottenatrophie und Mosaikmuster a) in Duodenum (Duodenoskopie) und b) Jejunum (Videokapselendoskopie).

3 12 Nach 4 Monaten wurde die Therapie kontrolliert. Der Patient war symptomfrei. Die Laborwerte waren normal, im Besonderen IgA-Endomysium-Antikörper Titer < 1:10 und IgA- Gewebs-Transglutaminase-Antikörper 5,4 U/ml. Die endoskopischen und histologischen Befunde zeigten eine partielle Remission (Marsh 2). Diskussion Die Sprue ist eine Erkrankung mit unterschiedlichen klinischen Verlaufsformen. Sie kann in vier Phänotypen eingeteilt werden: klassische, atypische, asymptomatische und latente Sprue [7]. Obwohl die klassische Sprue oft beschrieben wird, ist die atypische Sprue die häufigste Erscheinungsform. Sie ist durch wenige oder sogar fehlende gastrointestinale Symptome gekennzeichnet. Stattdessen treten andere, extraintestinale Manifestationen in den Vordergrund, die sekundär durch Malabsorption bedingt sind. Zu nennen sind hier Anämie (Eisen, Vitamin B 12, Folsäure), periphere Neuropathie (Vitamin B 12 und B 1 ), Knochenschmerzen (Osteoporose, Osteopenie, Kalzium und Vitamin D), Muskelkrämpfe (Magnesium und Kalzium), Nacht-Blindheit (Vitamin A), Wachstumsstörung bei Kindern, Gewichtsverlust (Malabsorption vieler Nährstoffe), Ödeme (Protein und Albumin) und körperliche Schwäche (Hypokaliämie, Elektrolyt-Mangel) [4]. Auch unser Patient hatte einen atypischen klinischen Verlauf. Die Sprue war nicht erkannt worden, obwohl sich der Patient in regelmäßiger ärztlicher Behandlung befand. Hierbei muss betont werden, dass die atypische Sprue selbst für einen erfahrenen Arzt eine diagnostische Herausforderung darstellt. Wegen fehlender gastrointestinaler Symptomatik wird die Erkrankung oftmals erst in einem fortgeschrittenen Stadium und höheren Patientenalter erkannt. Das klinische Bild variiert je nach Ausdehnung und Schweregrad der Erkrankung. Die Dünndarmbiopsie bleibt der Goldstandart in der Diagnostik. Hierzu werden bei der Duodenoskopie 4-6 Biopsien aus dem tiefen Duodenum entnommen. Die Diagnose wird histologisch gesichert und entsprechend den modifizierten Marsh- Kriterien klassifiziert (Abb. 4) [7]. Die Ausdehnung der Schleimhautveränderungen auf weitere Dünndarmabschnitte kann mit Hilfe der Videokapselendoskopie (Sensitivität 87,5 %, Spezifität 90,9 %) beurteilt werden [6]. Die Messungen der Antikörper gegen Gewebstransglutaminase (Sensitivität 93 %, Spezifität 95 %) und Endomysium (Sensitivität 90 %, Spezifität 99 %) sind als Screeninguntersuchungen geeignet [7]. Die Bestimmung der Gliadinantikörper ist weniger sensitiv und spezifisch (85 % bzw. 90 % resp.) und daher für die Erstdiagnostik nicht mehr nötig [4]. Auch extraintestinale Manifestationen der Sprue ohne erkennbaren kausalen Zusammenhang mit Malabsorption oder Malnutrition werden beschrieben. Hier sind zu nennen neurologi- Abb. 2 Duodenalbiopsie mit stark abgeflachtem Oberflächenrelief, erhöhtem Zellgehalt in der Tunica propria und erhöhter Anzahl intraepithelialer Lymphozyten (45/HPF), vereinbar mit einer Sprue im Stadium 3a nach der modifizierten Marsh-Klassifikation (H&E 100 x). BMD (g/cm 2 ) 1,46 1,34 1,22 1,10 0,98 0,86 0,74 Densitometrieref.: AP-Wirbelsäule L1 L4 (BMD) 0, sche Erkrankungen wie Depression, Epilepsie, Migräne und Ataxie, des Weiteren Infertilität, Transaminasenerhöhung, IgA-Nephritis, Myokarditis, idiopathische pulmonale Hämosiderose und Arthritis. Die Sprue tritt auch gehäuft bei Patienten mit IgA- Mangel, Turner-Syndrom und Down- Syndrom auf [4, 7]. Die Assoziation der Sprue mit einigen Hauterkrankungen, z. B. Dermatitis herpetiformis, ist bekannt. Die Literaturangaben über den Zusammenhang zwischen Sprue und Vitiligo (wie in diesem Fall) sind widersprüchlich. Dies impliziert, dass die sporadische Koinzidenz beider Erkrankungen eher zufällig ist [1]. Darüber hinaus tritt die Sprue öfter in Verbindung mit Autoimmunerkran- Alter (Jahre) Abb. 3 Osteodensitometrie: deutliche Osteoporose der Lendenwirbelsäule (Knochendichte 26 % unterhalb des Mittelwertes). BMD = Knochenmineralstoffdicke a+3b3c Marsh-Typ IEL/100 Epithelzellen Krypten Villi 0 <40 normal normal 1 >40 normal normal 2 >40 hyperplastisch normal 3a >40 hyperplastisch leichte Atrophie 3b>40 hyperplastisch starke Atrophie 3c >40 hyperplastisch komplette Atrophie Abb. 4 Schemadarstellung der histologischen Kriterien der Sprue nach MARSH 1, 2, 3 a-c. YAT-Wert kungen auf [2, 7]. In einer Untersuchung von Ventura et al. traten Autoimmmunerkrankungen bei Patienten mit Sprue signifikant häufiger auf als in der Kontrollgruppe (14 % vs. 1,8 %) und das Risiko stieg mit dem Lebensalter bzw. zunehmender Dauer der Glutenexposition [9]. Zu den Autoimmunerkrankungen gehören v. a. Typ-1-Diabetes, Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto Thyreoiditis und M. Basedow), M. Addison, Sjögren Syndrom, Autoimmunhepatitis und primär biliäre Zirrhose [4, 7]. Intestinale Assoziationen der Sprue bestehen auch mit der lymphozytären Gastritis und Kolitis [5, 8]. Die Prävalenz der Sprue in der allgemeinen westlichen Bevölkerung wird mit annähernd 1 % angegeben [2] Ursprünglich als seltene Erkrankung eingestuft, geht man heute davon aus, dass auf jeden bekannten Sprue- Patienten zusätzlich 7 10 undiagnostizierte Fälle kommen [4]. Die Kenntnis der Risikopersonen oder -erkrankungen, mit denen die Sprue besonders häufig assoziiert ist, ist von praktischer Bedeutung. Für diese Risikogruppen wird die Prävalenz der Sprue wie folgt angegeben: 3 6 % bei Typ-1-Diabetikern, 3 % bei Autoimmunthyreoiditis, % bei symptomatischer Eisenmangelanämie, 3 6 % bei asymptomatischer Eisenmangelanämie und 1 3 % bei Osteoporose [2, 7]. Auch Verwandte von Sprue- Patienten haben ein höheres Erkrankungsrisiko als die allgemeine Bevölkerung [2, 3]. Für Verwandte ersten Grades wird die Prävalenz der Sprue sogar mit 20 % angegeben [7]. Grundsätzlich ist bei all diesen Personen- bzw. Patientengruppen eine erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich. Für die Praxis empfehlen wir insbesondere folgendes Vorgehen: Bei jedem Erwachsenen mit unklarer Eisenmangelanämie sollte an die Sprue gedacht und eine Duodenalbiopsie entnommen werden. Des Weiteren ist ein Screening auf eine Sprue bei idiopathischer Osteoporose junger Menschen und bei Verdacht auf eine metabolische Knochenerkrankung angezeigt. Bei Typ-1-Diabetikern ist die Assoziation mit einer Sprue zu bedenken, wenn hinweisende Symptome (z. B. unerklärliche Hypoglykämie) auftreten. Auch falls sich Patienten mit Typ-1-Diabetes aus anderen Gründen einer Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts unterziehen, sollte die Entnahme von Dünndarmbiopsien erwogen werden [7]. Konsequenz für Klinik und Praxis 3 Die atypische Sprue ist selbst für einen erfahrenen Arzt eine diagnostische Herausforderung. Wegen fehlender gastrointestinaler Symptomatik wird sie oftmals erst in einem fortgeschrittenen Stadium und höheren Lebensalter diagnostiziert. 3 Die Prävalenz der Sprue ist in Risikogruppen höher (z. B. Familienangehörige, Eisenmangelanämie, Osteoporose, Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes mellitus und Autoimmunthyreoiditis). Hier sind eine erhöhte Aufmerksamkeit und ein frühzeitiges Screening erforderlich. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Danksagung: Besonderer Dank und Anerkennung gilt Herrn Dr. med. Tilman Schulz (Institut für Pathologie, Klinikum Bayreuth GmbH), der mit großem Sachverstand und künstlerischem Können die histologischen Kriterien der Sprue nach MARSH graphisch dargestellt hat. Literatur 1 Abenavoli L, Proietti I, Leggio L. et al. Cutaneous manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12: Dubé C, Rostom A, Sy R. et al. The Prevalence of Celiac Disease in Average-Risk and At-Risk Western European Populations: A Systematic Review. Gastroenterology 2005; 128: Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T. et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003; 163: Holtmeier W, Caspary W F. Celiac disease. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 3 5 Prasad K K, Thapa B R, Lal S, Sharma A K, Nain C K, Singh K. Lymphocytic gastritis and celiac disease in indian children: evidence of a positive relation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: Rondonotti E, Spada C, Cave D. et al. Video Capsule Enteroscopy in the Diagnosis of Celiac Disease: A Multicenter Study. Am J Gastroenterol 2007; 102: Rostom A, Murray J A, Kagnoff M F. American Gastroenterological Association (AGA) Institute Technical Review on the Diagnosis and Management of Celiac Disease. Gastroenterology 2006; 131: Simondi D, Pellicano R, Reggiani S. et al. A retrospective study on a cohort of patients with lymphocytic colitis. Rev Esp Enferm Dig 2010; 102: Ventura A, Magazzu G, Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. IGEP Study Group for Autoimmune Disorders in Celiac Disease. Gastroenterology 1999; 117: F. S. Schreiber 1, T. Ziob 1, M. Vieth 2, H. Elsbernd 1 1 Klinik für Innere, Hermann Josef Krankenhaus, Erkelenz, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Aachen 2 Institut für Pathologie, Klinikum Bayreuth GmbH, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Erlangen Korrespondenz Dr. med. F. S. Schreiber Klinik für Innere Hermann Josef Krankenhaus Tenholter Straße Erkelenz Telefon: 02431/ Fax: 02431/ fsschreiber@t-online.de DMW (Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 82 85). Alle Rechte vorbehalten.

4 13 Thromboseprophylaxe ische Thromboseprophylaxestrümpfe Gibt es eine Evidenz? Die Virchow-Trias zur Genese der tiefen Bein-Beckenvenenthrombose umfasst die Veränderungen der Blutzusammensetzung, des Endothels und des Blutflusses. Beim Blutfluss ist damit eine Verlangsamung bis hin zur Stase gemeint. Um dieser Stase entgegen zu wirken ist es physikalisch sinnvoll, den Gesamtquerschnitt des Venensystems zu reduzieren und so den venösen Fluss etwas zu erhöhen. Aufgrund dieser physiologischen Überlegungen wurden die medizinischen Thromboseprophylaxestrümpfe (MTPS) als physikalisches Mittel zur Prävention von venösen Thrombosen der unteren Extremität in den 1970er und 1980er Jahren eingeführt und bis heute verwendet. MTPS werden von verschiedenen Firmen angeboten und sind zu unterscheiden von den medizinischen Kompressionsstrümpfen, die zur Therapie von frischen Thrombosen und postthrombotischen Schäden und bei primärer Varikosis bzw. lymphatischen Abflussstörungen eingesetzt werden. MTPS werden in der Regel in weiß produziert. Es gibt sie sowohl als Unterschenkel- als auch als Oberschenkelstrümpfe. Der lokale Anpressdruck soll in der Fesselregion bei mmhg liegen und kontinuierlich von distal nach proximal abnehmen. MTPS wurden zu einer Zeit eingeführt und untersucht als die medikamentöse Prophylaxe venöser Thromboembolien noch in den Kinderschuhen steckte. Heute im Zeitalter der evidenzbasierten ist jedoch die Frage zu stellen, ob es überhaupt eine ausreichende Evidenz gibt, die den Einsatz der MTPS zusätzlich zur etablierten medikamentösen Thromboseprophylaxe notwendig macht. Aktuell wird die Diskussion um den Sinn der MTPS durch zwei randomisierte Studien angeregt. Cohen et al. publizierten 2007 eine Studie, die an 795 Patienten mit hüftchirurgischen Eingriffen den Nutzen der MTPS zusätzlich zu Fondaparinux untersuchte [3]. Die duplexsonographische Untersuchung am 42. Tag ergab eine Rate an tiefen Beinvenenthrombose von 5,5 % unter der alleinigen Prophylaxe mit Fondaparinux und 4,8 % bei einer kombinierten Prophylaxe mit Fondaparinux und MTPS (Odds Ratio 0,88: 95 %-Konfidenzinterval [KI] 0,46-1,65, p = 0,69). Die CLOTS-Trials-Collaboration publizierte 2009 eine Studie, die an 2518 Patienten mit einem Schlaganfall den Nutzen von MTPS zusätzlich zur routinemäßig eingesetzten Thromboseprophylaxe untersuchte [4]. Alle Patienten wurden innerhalb einer Woche nach dem Ereignis hospitalisiert und waren immobil. Die etablierte, in den einzelnen teilnehmenden Kliniken routinemäßig eingesetzte Thromboseprophylaxe bestand aus Frühmobilisation, Hydratation und antiaggregatorischen und antikoagulatorischen Medikamenten und wurde nicht vorgeschrieben. Die sonographische Untersuchung ergab tiefe Beinvenenthrombose bis zum 30. Tag nach Randomisierung bei 10,5 % der Patienten ohne und bei 10 % der Patienten mit MTPS (absolute Risikoreduktion: 0,5 %; 95 %-KI 1,9-2,9 %). Dieser geringe Effekt wurde aufgewogen durch die recht hohe Rate an druckbedingten Hautschädigungen mit 5 % bei den Patienten mit MTPS im Vergleich zu nur 1 % bei den Patienten ohne MTPS (Odds Ratio 4,18: 95 %-KI 2,40-7,27). Im Gegensatz zu diesen beiden Studien, die keinen Effekt der MTPS zeigen, kommt ein aktuelles Cochrane- Review aus dem Jahre 2010 zu einem positiven Ergebnis [10]. Allerdings bewertet es wieder die alten Studien aus den Jahren 1971 bis 1996, die überwiegend mit der radioaktiven Fibrinogenmethoden gearbeitet haben. Gerade diese Methode wird von den amerikanischen Leitlinien als obsolet angesehen [6]. Betrachtet man nur die beiden jüngsten in diesem Review eingeschlossenen Studien aus dem Jahre 1996, die die Phlebographie zum Thrombosenachweis eingesetzt haben, zeigen sich wiederum negative Ergebnisse. Hui et al. untersuchten den Effekt von MTPS an 138 Patienten nach Hüft- bzw. Kniegelenksersatz ohne weitere Prophylaxe und fanden bei 86 Patienten mit MTPS 38 Thrombosen, bei 54 Kontrollpatienten ohne MTPS 30 Thrombosen (Odds Ratio 0,64; 95 %-KI 0,32-1,25) [7]. Kalodiki et al. untersuchten bei 78 Patienten den Effekt von MTPS nach einer Hüftsersatzoperation zusätzlich zu Enoxaparin (40 mg) und fanden bei 32 Patienten mit MTPS 8 und bei 32 Kontrollpatienten ohne MTPS 12 Thrombosen (Odds Ratio 0,56; 95 %-KI 0,20-1,61) [8]. Vor dem Hintergrund dieser sehr widersprüchlichen Datenlage werden im Folgenden die Empfehlungen der deutschen, amerikanischen und englischen Leitlinien bzgl. der MTPS gegenübergestellt und die den Empfehlungen zugrunde liegenden Daten diskutiert. Zwei aktuelle Studien belegen, dass die Anwendung von medizinischen Thromboseprophylaxestrümpfen zusätzlich zur medikamentösen Prophylaxe bei Patienten nach Hüftersatzoperation bzw. nach Apoplex keinen zusätzlichen Nutzen hat. Ein aktuelles Cochrane-Review aus dem Jahre 2010 bewertet wieder nur die alten Studien aus den Jahren 1971 bis 1996, die mit der radioaktiven Fibrinogenmethoden gearbeitet haben. Gerade diese Methode wird von den amerikanischen Leitlinien als obsolet angesehen. Aktuelle Leitlinien zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie Deutschland In der deutschen S3-Leitlinie zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE), 2009 [5], heißt es unter Punkt Umfang der VTE-Prophylaxe nach Risikogruppen 3 Für Patienten mit niedrigem VTE- Risiko sollten Basismaßnahmen regelmäßig angewendet werden (Evidenzstärke: mäßig, Empfehlung: sollte, Beschreibung: Empfehlung). Sie können durch medizinische Thromboseprophylaxestrümpfe ergänzt werden (Evidenzstärke: schwach, Empfehlung: kann, Beschreibung: offene Empfehlung). 3 Bei Patienten mit mittlerem und hohem Thromboserisiko soll eine medikamentöse VTE-Prophylaxe durchgeführt werden (Evidenzstärke: hoch, Empfehlung: soll, Beschreibung: starke Empfehlung). Zusätzlich können physikalische Maßnahmen (MTPS) angewendet werden (Evidenzstärke: schwach, Empfehlung: kann, Beschreibung: offene Empfehlung). Die Leitlinien geben selbst bei hohem VTE-Risiko mit der Formulierung können nur eine weiche, nicht verpflichtende Empfehlung. Zur Begründung werden ein Cochrane-Review aus dem Jahre 2000 [1], eine Meta- Analyse von 1994 [11] und eine Übersichtarbeit zur Ist-Situation in Hamburg aus dem Jahre 2004 [9] herangezogen. Weiter heißt es: Eine eindeutige Überlegenheit der Kombination aus physikalischen und medikamentösen Maßnahmen gegenüber einer alleinigen medikamentösen Prophylaxe wurde jedoch bisher nicht allgemein zweifelsfrei, sondern nur für einzelne Indikationsbereiche belegt. Amerika In den aktuellen amerikanischen Leitlinien ( Evidence-Based Clinical Practice Guidelines American College of Chest Physicians; 8. Edition): Prevention of Venous Thromboembolism, 2008 [6]) heißt es unter Punkt Mechanische Methoden der Thromboseprophylaxe Wir empfehlen, mechanische Methoden der Thromboseprophylaxe primär bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko zu benutzen (Empfehlungsgrad 1A) oder möglicherweise als Ergänzung zur antikoagulatorischen Thromboseprophylaxe (Empfehlungsgrad 2A) Bei Patienten, die mechanische Methoden der Thromboseprophylaxe erhalten, empfehlen wir diese vorsichtig einzusetzen mit Es gibt keine Evidenz für den Nutzen von medizinischen Thromboseprophylaxestrümpfen zusätzlich zur medikamentösen Thromboseprophylaxe. dem Ziel sicher zu stellen, dass sie adäquat und Vorgaben getreu genutzt werden (Empfehlungsgrad 1A). Im Text wird Folgendes ausgeführt: Aufgrund einer Vielzahl von Gründen gilt besondere Vorsicht bei der Interpretation der Risikoreduktion, die mechanischen Methoden der Thromboseprophylaxe zugeschrieben wird. Die meisten Studien waren nicht verblindet, was die Möglichkeit eines diagnostischen Bias erhöht. In den frühen Studien wurde die Fibrinogenmethode benutzt, um Thrombosen zu detektieren. Die mechanische Thromboseprophylaxe kann die falsch positive Rate der radioaktiven Fibrinogenmethoden von %, die durch venöses pooling verursacht wird, reduziert haben, wohingegen diese Rate bei den nicht mechanisch behandelten Kontrollgruppen unverändert blieb. Es besteht eine große Variation bei den verfügbaren mechanischen Thromboseprophylaxenmaßnahmen, ohne dass es einen akzeptierten physiologischen Standard gibt. Darüberhinaus liegen nur wenige vergleichbare Daten vor. Die MTPS sind eine sehr heterogene Gruppe hinsichtlich der Länge, des Anpressdruckes im Bereich des Knöchels, des Druckgradienten und des Sitzes. Die Effekte des spezifischen Designs jedes einzelnen Strumpfes auf die Prävention der tiefen Beinvenenthrombose sind unbekannt. Um zugelassen und vermarktet zu werden, haben mechanische Thromboseprophylaxemethoden nicht zu beweisen, dass sie gegen venöse Thromboembolien schützen. Obwohl viele dieser Verfahren niemals in klinischen Studien untersucht wurden, gibt es eine unbegründete Annahme, dass sie alle vergleichbar und gleich effektiv sind. Aufgrund einer relativ geringen Compliance bezogen auf die optimale Passform und den Gebrauch dieser mechanischen Methoden, ist es unwahrscheinlich, dass sie in der klinischen Routine genauso effektiv sind, wie in Studien, in denen große Anstrengungen unternommen worden sind, eine optimal Anwendung durchzuführen. Großbritannien Die aktuelle britische Leitlinie ( National Institute for Health and Clinical Excellence: Venous thromboembolism: reducing the risk of venous thromboembolism in patients admitted to hospital, 2010 [10]) führt in einer langen Liste alle Vergleiche auf, die analysiert wurden. Auszugsweise sind diese in Tab. [1] wiedergeben. Danach findet sich für MTPS eine Überlegenheit gegenüber keiner Prophylaxe für die Vermeidung von tiefen Bein-Beckenvenenthrombosen, jedoch nicht für Lungenembolie. Im kombinierten Einsatz mit einem Heparin ist die Kombination Anzeige Bild: Thieme Verlagsgruppe/Alexander Fischer

5 14 von unfraktioniertem Heparin (UFH) und MTPS der alleinigen UFH-Gabe überlegen. Bei niedermolekularem Heparin (NMH) und Fondaparinux ist die zusätzliche Verwendung von MTPS nicht der isolierten Applikation eine NMHs oder des Fondaparinux überlegen. Basierend auf diesen Analysen werden dann folgende Empfehlungen für einzelne Indikationen gegeben: Für die elektive Knie- und Hüftchirurgie und die meisten anderen chirurgischen Maßnahme heißt es: 3 Biete eine kombinierte mechanische und pharmakologische VTE- Prophylaxe an. Starte die mechanische VTE-Prophylaxe bei der Aufnahme und wähle die geeignete Methode abhängig von den individuellen Voraussetzungen des Patienten. 3 MTPS (Benutze sie mit Umsicht), Fußimpulse-Device oder intermittierende pneumatische Kompression. 3 Führe die mechanische VTE-Prophylaxe fort bis der Patient vollständig mobil ist. Wenn keine Kontraindikationen vorliegen, beginne postoperative mit einer pharmakologischen VTE-Prophylaxe. Im Text findet sich der besondere Hinweis: Es gab eine Diskussion unter den Orthopäden über die Praktikabilität der MTPS. Die Patienten neigen postoperativ zur Beinschwellung und es ist wichtig, die Beine postoperativ neu zu vermessen, um einen korrekten Sitz der MTPS zu gewährleisten. Für die allgemein internistischen Patienten: 3 Biete Patienten mit einem erhöhten Thromboserisiko eine pharmakologische VTE-Prophylaxe an. 3 Erwäge die mechanische VTE-Prophylaxe bei internistischen Patienten, bei denen eine pharmakologische VTE-Prophylaxe kontraindiziert ist. Für Patienten mit einem Apoplex. 3 Biete Patienten mit einem Apoplex keine Antithrombosestümpfe zur VTE-Prophylaxe an. Im Text heißt es dann: Für die mechanischen Methoden bleibt unklar, ob der Vorteil die Risiken überwiegt, da randomisierte Studien an internistischen Patienten fehlen. Für MTPS ist diese Unsicherheit sogar größer als für die anderen mechanischen Methoden. Obwohl es eine gewisse Effektivität für chirurgische Patienten gibt, erwiesen sich MTPS für Apoplexpatienten als ineffektiv und waren mit Hautschädigungen verbunden. Obwohl die Evidenz von Apoplexpatienten nicht direkt für internistische Patienten verallgemeinert werden kann, kann sie auch nicht ignoriert werden. Die Vorteile überwiegen vermutlich die Nachteile bei Patienten, die keine andere Form der Prophylaxe erhalten. Die aktuellen deutschen, amerikanischen und britischen Leitlinien zur Thromboseprophylaxe geben keine klare und zwingende Indikation zur Anwendung von MTPS zusätzlich zur medikamentösen Thromboseprohylaxe. Vielmehr beschreiben sie die fehlende Datenlage. Die einzige allgemein akzeptierte Indikation für MTPS besteht nur bei Patienten mit mittlerem und hohem VTE-Risiko, die eine Kontraindikation für eine medikamentöse Thromboseprophylaxe haben. Diskussion Alle drei aufgeführten aktuellen Leitlinien geben keine klare und zwingende Indikation zur Anwendung von MTPS. Vielmehr beschreiben sie die fehlende Datenlage und die Probleme im Umgang mit MTPS. Die NICE-Leitlinie führt gezielt auch Studien zu MTPS aus Patientensicht an [10]. Eine randomisierte Studie an 160 Patienten ergab, dass bereits eine Stunde nach dem Anziehen 17,5 % der Patienten mit oberschenkellangen MTPS Einschnürungen aufwiesen und 21 % über Beschwerden klagten. Bei unterschenkellangen MTPS waren es immerhin noch 7,5 % bzw. 11 % [2]. Eine andere Beobachtungsstudie an 216 Patienten auf verschiedenen chirurgischen Stationen zeigte, dass nur 64 % der Patienten mit oberschenkellangen MTPS diese auch korrekt trugen, bei den unterschenkellangen waren es 86 % [11]. Für Deutschland gibt es wenige Daten zum Umgang mit MTPS. Eine 2004 publizierte Erhebung aus Hamburg ergab, dass von 39 chirurgischen Abteilungen nur 28 MTPS als Präventionsstrategie grundsätzlich bei allen Operierten verwenden; 3 davon als singuläre Maßnahme, 16 in Kombination mit UFH und 9 in Kombination mit NMH [9]. 7 chirurgische Abteilungsleiter gaben an, grundsätzlich keine MTS zu verwenden. In einem zusätzlich publizierten Kommentar zu dieser Arbeit heißt es: Ein Verzicht auf das Anlegen von MTPS kann bei sonstiger Berücksichtigung des individuellen Thromboserisikos und Ergreifung anderer adäquater Maßnahmen jedoch nicht als Behandlungsfehler gewertet werden. Fasst man die Leitlinien und die aktuellen Studien zusammen, gibt es keine Evidenz für eine zusätzlich VTE-prophylaktische Wirkung von MTPS, wenn man sie zusätzlich zur medikamentösen Prophylaxe anwendet. Vielmehr ist die Anwendung von MTPS zeitaufwendig (NICE gibt die Zeit mit 10 Minuten pro Tag für das Pflegepersonal an [10]), ihr Einsatz bedarf eines gut geschulten Personals und einer ständigen Kontrolle und birgt das Risiko für Druckschäden. Die Anwendung der MTPS muss ärztlich angeordnet werden und der Arzt ist für die Beachtung von Kontraindikationen und gegebenenfalls die Initiierung notwendiger apparativer Untersuchungen zum Ausschluss einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit bzw. einer Polyneuropathie zuständig. In Zweifelsfällen ist der MTPS mehrfach täglich auszuziehen und das Bein auf Druckschäden zu untersuchen [10]. Die Anwendung der MTPS birgt das Risiko von Druckschäden. Daher muss die Anwendung der MTPS ärztlich angeordnet werden und der Arzt ist für die Beachtung von Kontraindikationen und gegebenenfalls die Initiierung notwendiger apparativer Untersuchungen zum Ausschluss einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit bzw. einer Polyneuropathie zuständig. Zusammenfassende Bewertung Aufgrund der fehlenden Evidenz und der potenziellen Nebenwirkungen bei Anwendung der MTPS ist ihr routinemäßig Einsatz zu überdenken. Eine Indikation für MTPS besteht lediglich bei Patienten mit mittlerem und hohem VTE-Risiko, die eine Kontraindikation für eine medikamentöse Thromboseprophylaxe haben. Ihnen sollte, und da sind sich alle Leitlinien einig, eine mechanische Prophylaxe angeboten werden. Ansonsten gibt es keine Evidenz für einen Nutzen des Einsatzes von MTPS bei internistischen oder chirurgischen Patienten zusätzlich zur medikamentösen Prophylaxe mit einem NMH oder Fondaparinux. Die Kliniken sind daher aufgefordert, klare abteilungsspezifische Indikationen festzulegen und zu begründen. Die personelle Verantwortung für die richtige Anwendung und die Logistik, die notwendig ist, um unter Berücksichtung der Kontraindikationen einen sicheren Einsatz zu gewährleisten, liegt beim Arzt. Konsequenz für Klinik und Praxis 3 Es gibt keine Evidenz für den Nutzen von medizinischen Thromboseprophylaxestrümpfen (MTPS) zusätzlich zur medikamentösen Thromboseprophylaxe. 3 Die einzige anerkannte Indikation für MTPS zur Thromboseprophylaxe liegt vor, wenn bei hohem Blutungsrisiko eine medikamentöse Thromboseprophylaxe kontraindiziert ist. 3 Die Anwendung von MTPS bedarf einer klaren Indikationsstellung und muss Kontraindikationen wie die periphere arterielle Verschlusskrankheit oder das diabetische Fußsyndrom berücksichtigen. 3 Aufgrund der fehlenden Datenlage ist die routinemäßige Anwendung von MTPS zur Thromboseprophylaxe nicht indiziert und sollte in jeder Fachabteilung neu überdacht werden. Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finaziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dem Artikel eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Amaragiri S V, Lees T A. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2000 CD001484; 2 Benkö T, Cooke E A, McNally M A, Mollan R A. Graduated compression stockings: knee length or thigh length. Clinical Orthopaedics and Related Research 2001; 383: Cohen A T, Skinner J A, Warwick D, Brenkel I. The use of graduated compression stockings in association with fondaparinux in surgery of the hip. A multicentre, multinational, randomised, open-label, parallel-group comparative study. J Bone Joint Surg Br 2007; 89: Dennis M, Sandercock P A, Reid J, Graham C, Murray G, Venables G, Rudd A, Bowler G. for the CLOTS Trials Collaboration. Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: Encke A, Haas S, Sauerland S. et al. S3- Leitlinie zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) AWMF.de 6 Geerts W H, Bergqvist D, Pineo G F, Heit J A, Samama C M, Lassen M R, Colwell C W. American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (6 Suppl) 381S-453S 7 Meyer G, Gellert R, Schlömer G, Mühlhauser I. Thromboseprophylaxestrümpfe in der Chirurgie - optional oder obligat?. Chirurg 2004; 75: National Clinical Guideline Centre - Acute and Chronic Conditions. Venous thromboembolism: reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital Parnaby C. A new anti-embolism stocking. Use of below-knee products and compliance. British Journal of Perioperative Nursing 2004; 14: Sachdeva A, Dalton M, Amaragiri S V, Lees T. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2010 CD001484; 11 Wells P S, Lensing A W, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern Med 1994; 154: K. Kröger 1,2, C. Diehm 3, C. Moerchel 2,4 1 Klinik für Angiologie, HELIOS-Klinikum Krefeld, Krefeld 2 Thrombose-Initiative e. V., Mainz 3 Klinik für Innere, SRH Klinikum Karlsbad-Langensteinbach, Karlsbad 4 Praxis für Allgemeinmedizin, Mainz Korrespondenz Prof. Dr. med. Knut Kröger Klinik für Gefäßmedizin HELIOS Klinikum Krefeld GmbH Lutherplatz Krefeld Telefon: 02151/ Fax: 02151/ knut.kroeger@helios-kliniken.de DMW (Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: ). Alle Rechte vorbehalten.

6 15 Kardiologie Vorteil durch Telemonitoring bei Herzinsuffizienz? Kleine Studien zeigen zum Teil einen Überlebensvorteil bei der Anwendung von Telemonitoring bei Herzerkrankungen. Da eine größere Untersuchung jedoch bislang fehlte, befassten sich nun S. I. Chaudhry et al. in einer kontrollierten, randomisierten Multizenterstudie mit dem Effekt dieser Methode. N Engl J Med 2010; 363: Hierzu randomisierten die Autoren 1653 Patienten, die in den 30 Tagen zuvor wegen Herzinsuffizienz stationär behandelt worden waren. 826 Patienten wurden mittels Telemonitoring, 827 Patienten auf übliche Weise nachbetreut. Hierbei konnten die Autoren zeigen, dass sich beide Gruppen bezüglich des primären Endpunktes nicht unterschieden. Die untersuchten Patienten waren im Schnitt 61 Jahre alt, 42 % waren Frauen. 70,6 % der Probanden hatten eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion (< 40 %). Die Patienten in der Telemonitoring-Gruppe wurden angehalten, tägliche kostenfreie Anrufe zu tätigen. Hierbei wurden ihnen standardisierte Fragen zu ihrer Gesundheit und zu Herzinsuffizienz- Symptomen gestellt, die sie per Tastendruck auf dem Telefon zu beantworten hatten. Den primären Endpunkt stellte ein erneuter Krankenhausaufenthalt (unabhängig von der In der Multizenterstudie brachte Telemonitoring bei Herzinsuffizienz keinen zusätzlichen Nutzen (Bildquelle: Georg Thieme Verlag KG, creativ collection). Ursache) und Tod aus jeglichem Grund in den ersten 180 Tagen dar. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Krankenhausaufenthalte, Tod, Krankenhausaufenthalte aufgrund der Herzinsuffizienz und Anzahl der Krankenhaustage. In der kontrollierten, randomisierten Multizenterstudie konnte das Telemonitoring weder die Anzahl der Krankenhauswiederaufnahmen noch die der Todesfälle jeglicher Ursache reduzieren (Primärer Endpunkt: 52,3 % und 51,5 %; 95 %-Konfidenzintervall - 4,0 bis 5,6; p=0,75). Auch das Risiko, wegen Herzinsuffizienz stationär wiederaufgenommen zu werden, reduzierte sich nicht, genauso wenig wie die Krankenhaustage oder die Zeit bis zur Wiederaufnahme oder zum Tod. Fazit Die Autoren fordern eine unabhängige Evaluation des Krankheitsmanagements, bevor eine Methode etabliert wird. Zu berücksichtigen ist ihrer Ansicht nach auch der Umstand, dass 14 % der Patienten der Telemonitoring-Gruppe dieses System nie und lediglich 55 % es in der letzten Woche der Untersuchung noch mindestens 3 pro Woche nutzten. Kommentar zur Studie A. S. Desai und L. W. Stevenson merken in ihrem Kommentar an, dass durch eine multidisziplinäre Betreuung bereits seit den 1990er Jahren Vorteile bezüglich der Lebensqualität, der Krankenhauswiederaufnahmen und damit der medizinischen Kosten gezeigt werden konnten. Dass diese Methode in der Studie von Chaudhry et al. nun keinen Nutzen hatte, liege möglicherweise daran, dass der Gewichtsverlauf und die Symptome keine adäquaten Warnsignale darstellen. Zudem sei das System bei weitem nicht von allen Probanden genutzt worden. Die Autoren betonen, dass der direkte und zeitlich nahe Kontakt zum Patienten ebenfalls wichtig ist, um ihm zügig einen eventuellen Therapieplan an die Hand zu geben. Diese Punkte sollten ihrer Ansicht nach vor der Einbeziehung technisch aufwendiger Systeme überprüft und optimiert werden. N Engl J Med 2010; 363: Dr. med. Susanne Bossenmayer DMW (Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 245). Alle Rechte vorbehalten. Impressum BDI aktuell wird vom Berufsverband Deutscher Internisten (BDI) e.v. herausgegeben und erscheint im Georg Thieme Verlag KG. Die Zeitung erscheint monatlich mit Doppelnummer im August/September. BDI-Mitglieder erhalten BDI aktuell im Rahmen ihres BDI-Mitgliedsbeitrags. Berufsverband Deutscher Internisten (BDI) e.v. Schöne Aussicht 5, Wiesbaden Tel.: 0611/ Fax: 0611/ info@bdi.de Präsident: Dr. med. Wolfgang Wesiack kommissarischer Geschäftsführer: Tilo Radau Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York Rüdigerstr. 14, Stuttgart Tel.: 0711/8931-0, Fax: 0711/ BDI-aktuell@thieme.de Redaktion: Chefredakteur: Dr. med. Hans-Friedrich Spies (HFS), V.i.S.d.P Redaktion (Mantelteil): Dr. med. Stefanie Conrads (SC) Layout-Entwurf (Mantelteil): Michael Zimmermann Layoutentwurf und Redaktion (Kongresse & Services) sowie Herstellung und Layout: Andrea Hartmann Druck: Vogel Druck und Medienservice GmbH, Leibnizstraße 5, Höchberg Weitere Mitarbeiter und Autoren dieser Ausgabe: Klaus Schmidt (KS) sowie die namentlich unter den Artikeln genannten Autorinnen und Autoren Anzeigenverwaltung/-leitung: Manfred Marggraf, pharmedia Anzeigen- und Verlagsservice GmbH, Rüdigerstr. 14, Stuttgart, Tel.: 0711/ , Fax: 0711/ , manfred.marggraf@pharmedia.de Es gilt die Anzeigenpreisliste Nr. 6. 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7 16 Diabetologie Diabetes und Depression: Besteht ein Zusammenang? Es wird angenommen, dass der Zusammenhang zwischen Diabetes und Depression bidirektional ist. In einer aktuell publizierten prospektiven Studie konnte diese Vermutung bestätigt werden. A. Pan und Kollegen haben Frauen im Alter zwischen 50 und 75 Jahren ab 1996 bis einschließlich 2006 beobachtet. Depression in dieser Studie war definiert im Sinne einer manifesten Depression bzw. wurde bei antidepressiver Medikation angenommen. Eine depressive Verstimmung lag vor bei depressiven Symptomen, wie zum Beispiel ein 5-Item Mental Health Index-Score (MHI-5-Score) von 52 oder weniger. Selbstberichtete Diabetesfälle wurden mittels ärztlicher Stellungnahme bestätigt. Während einer Nachbeobachtung von 10 Jahren ( Personenjahre) manifestierte sich bei 2844 Personen ein Typ-2-Diabetes. Im Vergleich zur Referenzgruppe ohne Kurzmitteilung depressive Symptome (MHI-5 Score 86 bis 100) war bei Personen mit depressiven Symptomen (MHI-5 Score 76 bis 85 bzw. 53 bis 75) das Risiko für einen Typ-2-Diabetes signifikant erhöht (p für trend = 0,002 im multivariabel-adjustiertem Modell). Das relative Risiko für Per- sonen mit depressiver Verstimmung, einen Diabetes zu entwickeln, betrug 1,17 (95 %-Konfidenzintervall [KI] 1,05 1,30) nach Adjustierung verschiedener Einflussfaktoren. Im Vergleich dazu hatten Personen mit Antidepressiva-Einnahme ein noch geringfügig höheres relatives Diabetesrisiko (1,25; 95 %-KI 1,10 1,41). In einer Parallelanalyse wurden 7415 Fälle einer manifesten Depression dokumentiert ( Personenjahre). Im Vergleich zu Nicht-Diabetikern hatten Personen mit Diabetes ein relatives Risiko eine manifeste Depression zu bekommen von 1,29 (95 %-KI 1,18 1,40). Das relative Depressionsrisiko betrug in der Gruppe ohne antidiabetische Medikamente 1,25 (95 %-KI 1,09 1,42), mit antidiabetischen Medikamenten 1,24 (95 %-KI 1,09 1,41) und mit Insulin 1,53 (95 %-KI 1,26 1,85). Diese Zusammenhänge waren auch dann signifikant, wenn für Diabetes-assoziierte Komorbiditäten adjustiert wurde. Fazit Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der Zusammenhang zwischen Diabetes und Depression in beide Richtungen gilt: Einerseits erhöht eine Depression das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken. Anderseits treten bei Typ-2-Diabetikern signifikant häufiger Depressionen auf. Dr. med. Winfried Keuthage Die Beiträge sind erstmals erschienen in der Deutschen ischen Wochenschrift (Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 247 bzw. 299). Alle Rechte vorbehalten. HPV-Impfung auch für Männer sinnvoll? Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV) treten auch bei Männern häufig auf. Die Viren könnnen im Genitalbereich Erkrankungen wie Warzen, Krebsvorstufen und Karzinome an Penis und After hervorrufen. A.R. Giuliano et al. untersuchten nun in einer randomisierten, placebokontrollierten doppelblinden Studie die Wirksamkeit einer quadrivalenten HPV-Impfung. In die Studie wurden 4065 gesunde Männer zwischen 16 und 26 Jahren aufgenommen, sie erhielten entweder 3 Impfdosen oder Placebo. Vor Beginn der Studie wurde der HPV-Status der Teilnehmer bestimmt. Bei den Teilnehmern, die zu Beginn der Studie HPV-negativ waren und alle 3 Impfdosen erhielten, betrug die Effizienz der Impfung 90,4 % hinsichtlich Läsionen im Genitalbereich und 85,6 % in Bezug auf persistierende HPV-Infektionen. Wurden in die Auswertung auch die HPV-positiven Teilnehmer mit einbezogen, war die Effizienz der Impfung deutliche geringer. Schmerzen an der Injektionsstelle traten in der Impfgruppe signifikant häufiger auf als in der Placebogruppe (51 % vs. 57 %) hra