4D, AURORA und nun SHARP: wie. gilt Cholesterin-senkende Therapie. bei chronischer Nierenerkrankung zu bewerten? J.

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1 4D, AURORA und nun SHARP: wie ist Cholesterin-senkende Therapie bei chronischer Nierenerkrankung zu bewerten? In der Allgemeinbevölkerung sowie bei Diabetikern gilt Cholesterin-senkende Therapie mit Statinen zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit (KHK) als klar und eindeutig etabliert. Der signifikante Effekt auf Morbidität und Mortalität wurde vielfach gezeigt [1 5]. Ob sich diese Daten auf Patienten mit Nierenerkrankungen (CKD = chronic kidney disease) übertragen lassen war, aber lange ungeklärt, bzw. nicht nachweisbar, und die Frage wurde aufgeworfen, ob in dieser Population andere Gesetzmäßigkeiten gelten. Erste Studien an Dialysepatienten: unerwartet negatives Ergebnis Die ersten beiden großen, kontrollierten prospektiven Studien einer Statintherapie bei Dialysepatienten fielen tatsächlich überraschenderweise negativ aus. Die 2005 publizierte 4D-Studie (Die Deutsche Diabetes Dialyse) mit dem primären Studienendpunkt der kombinierten Inzidenz von kardialem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Apoplex fand kein signifikantes Ergebnis [6], und die AURORA Studie (A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events) bestätigte mit ähnlichem Studiendesign und Endpunkten das 4D Ergebnis [7]. Somit führte der Einsatz der Statine trotz erfolgreicher LDL-Senkung bei Dialysepatienten bzw. dialysepflichtigen Diabetikern nicht wie in der Normalbevölkerung zum Rückgang der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität. 4D und AURORA generierten wegweisendes Wissen und neue Fragen Eine wichtige Schlussfolgerung bzw. resultierende Hypothese aus beiden Studien war, dass Dialysepatienten, insbesondere mit Typ 2 Diabetes, eine andere Gefäß-Pathophysiologie und auch eine andere Verteilung der kardiovaskulären Endpunkte aufweisen als die Allgemeinbevölkerung. Die zwei wesentlichen Fragen, die sich aus den Ergebnissen der 4D- und der AURO- RA-Studie ergeben hatten, waren: 1) was macht den Unterschied zwischen dem Patientenkollektiv von 4D bzw. AURORA und der Allgemeinbevölkerung aus, 2) wann in der»übergangszone«von CKD-Stadium 1 bis 5 bildet sich dieser Unterschied heraus? ad 1) Unterschiede im CKD-Patientenkollektiv und der Allgemeinbevölkerung Ein wesentlicher Unterschied liegt in der Gesamtmortalität der chronisch dialysepflichtigen Patienten. Bei den meisten Statin-Studien an der Allgemeinbevölkerung lag die Gesamtmortalität zwischen 5 und 15 % [1, 3 5], eine Größenordnung, die auch in der CTT Metaanalyse (CTT = Cholesterol Treatment Trialists [2]) genannt wird. Anders in 4D als auch in AURORA: bei der 4D-Studie wurde im arm eine Gesamtmortalität von etwa 50 % über den Beobachtungszeitraum von 4 Jahren beobachtet, bei der AURORA-Studie lagen vergleichbare Werte vor (Gesamtmortalität von 53 % über den Beobachtungszeitraum von 3,8 Jahren). Beide Studien unterstreichen somit die bekannte extrem schlechte Prognose von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, insbesondere von Typ 2 Diabetikern im Stadium CKD 5D. Bei näherer Betrachtung fällt außerdem auf, dass die Mortalitätsursachen bei Dialysepatienten anders verteilt sind als in der Allgemeinbevölkerung: die CTT Metaanalyse wies für die 14 großen, randomisierten Statin-Studien an der Allgemeinbevölkerung eine mittlere Inzidenz von 42 % für die Seite 3

2 Seite 4 Mortalität an der koronaren Herzkrankheit (KHK) nach [2]. Wiederum anders, aber bei 4D und bei AURORA: in der 4D-Population betrug die KHK-Mortalität nur 9 %, dafür war die Mortalität an anderen kardialen Ursachen, wie plötzlicher Herztod oder Herzinsuffizienz, mit 35 % deutlich höher als gemäß der CTT Analyse. In der AURORA-Studie fand sich nun eine ähnliche Verteilung wie in 4D, bestätigte somit die Ergebnisse der 4D-Studie auch in dieser Hinsicht und zeigt Übereinstimmung mit Daten aus einem großen US Register (US- RDS = United States Renal Data System) [8, 9]. ad 2) Wann beginnt der Unterschied? Letztlich ist bis heute noch nicht ganz geklärt, ab welchem Stadium der Nierenfunktionseinschränkung die Schere, was die Ansprechrate auf Statintherapie anbelangt, aufgeht. Klar erscheinen nur die jeweiligen Extreme: Diabetiker mit normaler Nierenfunktion profitieren von einer Statintherapie [5] und Diabetiker mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung profitieren nicht mehr [6, 7]. SHARP schließt Lücke Genau diese letztgenannte Wissenslücke sollte nun durch die SHARP (Study of Heart and Renal Protection)-Studie geschlossen werden: die SHARP-Studie, welche Cholesterin-senkende Therapie mit Simvastatin und Ezetimib auf kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz untersucht, wurde im November 2010 bei der Jahrestagung der ASN im Vortrag vorgestellt und im Juni 2011 im Lancet puliziert [10]. SHARP Design: von 4D und AURORA gelernt Die SHARP-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Multicenter-Studie an CKD- Patienten (380 Zentren in 18 Ländern). Sie ist bisher die größte Lipidsenker-Studie an diesem Patientenkollektiv weltweit und schließt erstmals auch Prädialysepatienten ein. Die gesamte Studiendauer erstreckte sich von 2003 bis Die Patienten waren mindestens 40 Jahre alt und hatten ein Serumkreatinin von mindestens 150 μmol/l (Männer) bzw. 130 μmol/l (Frauen). Ein Drittel war im CKD-Stadium 5D. Bei den Prädialysepatienten lag die mittlere GFR bei 27 ml/min/1,73 m², 80 % von ihnen hatten eine Proteinurie. 63 % aller Studienteilnehmer waren männlich, 23 % Diabetiker, 13 % Raucher, der mittlere Blutdruck betrug 139/79 mmhg. Die Patienten wurden in drei Studienarme 4:1:4 randomisiert und erhielten täglich entweder (Arm 1) oder die Kombination von 20 mg Simvastatin plus 10 mg des Cholesterinabsorptionshemmers Ezetimib (Arm 2) oder 20 mg Simvastatin allein (Arm 3). Nach einem Jahr wurden diejenigen aus»arm 3«randomisiert den beiden anderen Armen zugeteilt. Das Follow-up dauerte insgesamt 4,9 Jahre. Über die gesamte Studiendauer wurde bei ca. einem Drittel der Patienten die Medikation abgebrochen, dies war nicht nebenwirkungsbedingt, der Anteil war unter genauso hoch. SHARP: Veränderung der Endpunkte im Lauf der Studie Die Studiengruppe in Oxford zog im Verlauf der Beobachtungsphase eine wichtige Konsequenz aus den Ergebnissen der 4Dund der AURORA-Studie. Aus diesen Studien, wie auch aus Registerdaten [8, 9], hatte man gelernt, dass CKD-Patienten eine überhöhte Sterblichkeit an nicht-koronarischämisch bedingtem Herztod aufweisen; dessen Genese ist aber im Gegensatz zum akuten Koronarsyndrom nicht LDL-Cholesterin assoziiert, und somit nicht durch eine Statin- bzw. Statin/Ezetimibe-Therapie beeinflussbar. Die überhöhte Sterblichkeit an nicht-koronarischämisch bedingtem Herztod überlagert folglich stark diejenigen Endpunkte, die LDL-assoziiert und somit potenziell einer Statin- bzw. Statin/Ezetimibe-Therapie zugänglich sind. Um nun das Ziel der SHARP-Studie, nämlich den Effekt der LDL-Senkung auf atherosklerotische Endpunkte bei CKD-Patienten bewerten zu können, definierte das SHARP-Studienkomitee vor der Entblindung der Studie die Endpunktkombination nicht länger für»kardiale Ereignisse aller Art«, sondern für»primär«atherosklerotische Ereignisse (siehe Tabelle 1).

3 Primärer Endpunkt war demnach die Zeit bis zum ersten schweren vaskulären Ereignis (nicht-letaler oder letaler Myokardinfarkt, letaler oder nicht-letaler Schlaganfall oder notwendige Revaskularisation). Sekundäre Endpunkte waren der Effekt der Simvastatin/Ezetimib-Kombination auf den Verlauf der Nierenfunktion, andere Todesursachen, schwere zerebrovaskuläre und kardiale Ereignisse bzw. Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Tertiäre Endpunkte waren stationäre Behandlungen wegen Herzinsuffizienz, Diabetes-Neuerkrankungen, Malignome, Revision des Dialysezuganges und Klinikeinweisungen anderer Ursachen. Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse für Simvastatin/Ezetimib bei einer 2/3- Compliance eine LDL-Cholesterinreduktion von 32 mg/dl, dies entspricht einer geschätzten Reduktion um 50 mg/dl bei voller Compliance. Das Risiko für schwere atherosklerotische Ereignisse wurde durch die Kombinationstherapie bei der 2/3-Compliance um 16,5 % reduziert (n=526 versus 619, p=0,0022, siehe Abb. 1). Die Oxford Gruppe kalkulierte außerdem, dass volle Compliance das Risiko dementsprechend um 25 % senken würde. Der sekundäre Endpunkt»fortschreitender Nierenfunktionsverlust«wurde nicht aufgehalten. Die Verträglichkeit der Simvastatin/Eze- Anteil der Patienten mit Ereignis [%] Risk ratio 0,83 (0,74 0,94) Logrank 2P=0,0022 Eze / Simv Follow-up [Jahre] Abb. 1: Ergebnisse aus SHARP zum primären Endpunkt: Das Risiko für schwere atherosklerotische Ereignisse wurde durch die Kombinationstherapie um ca. 17 % reduziert (p=0,0022) timibe-kombination war gut, es konnte darüber hinaus kein erhöhtes Risiko für muskuläre und hepatische Nebenwirkungen oder Malignomerkrankungen nachgewiesen werden. Unterschied Dialyse- versus Nicht-Dialysepatienten? Jein! Nach den negativen Ergebnissen der 4Dund AURORA-Daten wurde natürlich mit besonderem Interesse auf die Auswertung der Frage gewartet, ob sich bei SHARP ein Unterschied zwischen Dialyse- und Nicht-Dialysepatienten ergeben hatte. Formalstatistisch (Test auf Hetero- Tabelle 1: SHARP-, AURORA- und 4D-Studiendesign im Vergleich SHARP AURORA 4D Dauer Follow-up 4,9 Jahre 3,8 Jahre 4 Jahre Patientenzahl International weltweit weltweit Deutschland Anteil der Dialysepatienten 1/3 Dialyse 100 % Dialyse 100 % Dialyse 2/3 Prädialyse mit Krea >150 μmol/l (1,7 mg/dl) Anteil der Diabetiker 22 % % (Rosuvastatin, 100 % ) Therapieregime 20 mg Simvastatin 10 mg Rosuvastatin 20 mg Atorvastatin 10 mg Ezetimib Primärer Endpunkt primär atherosklerotische kombinierte kardiovaskuläre kombinierte kardio- Ereignisse Ereignisse vaskuläre Ereignisse (wie KHK, nicht jedoch: (jeder kardiale Tod, nicht- (kardialer Tod, nichtplötzlicher Herztod oder tödlicher Myokardinfarkt tödlicher Myokardhämorrhagischer Apoplex und Apoplex) infarkt und Apoplex) Seite 5

4 genität) fand sich kein signifikanter Unterschied beim primären kardiovaskulären Endpunkt zwischen den Dialyse- und den Nicht-Dialysepatienten, sodass die Aussage»das positive Gesamtergebnis der SHARP Studie gilt für Dialyse- wie auch für Nicht- Dialysepatienten«korrekt ist. Allerdings, für sich allein genommen hätte die Analyse der Untergruppe der Dialysepatienten keinen signifikanten Unterschied zu der Kontrollpopulation ergeben (siehe Abb. 2). Somit ergänzen die SHARP-Daten die 4Dund AURORA-Ergebnisse, widersprechen ihnen aber auch nicht. Notwendig wäre nun eine Meta-Analyse der drei Studien mit den Daten, die insgesamt an den Dialysepatienten erhoben wurden und unter Berücksichtigung gleicher Endpunkte (siehe Ideenskizze dazu von Prof. C. Wanner, Würzburg, Abb. 3). Stellenwert von Ezetimib Da das Studiendesign vorsah, dass nach einem Jahr nur noch die kombinierte Behandlung Simvastatin/Ezetimib versus getestet wird, kann bezüglich der Rolle von Ezetimib nur eine eingeschränkte Aus- sage gemacht werden. Wichtig bleibt aber auf jeden Fall festzuhalten, dass Ezetimib in der Kombination mit Simvastatin gut verträglich war, es nicht zu einem Anstieg unerwünschter Nebenwirkungen kam, und insbesondere keine erhöhte Malignomrate festgestellt wurde. Fazit Die wesentliche, positive Aussage der SHARP-Studie ist die, dass der Beginn einer LDL-Cholesterin-senkenden Therapie im Stadium moderater bis fortgeschrittener Niereninsuffizienz die Rate atherosklerotisch bedingter kardiovaskulärer Ereignisse positiv beeinflussen kann. Inwieweit der Beginn einer LDL-Cholesterin-senkenden Therapie erst im Stadium CKD 5 Sinn macht, kann die SHARP-Studie aus meiner Sicht nicht eindeutig beantworten. An dieser Stelle soll nochmals betont werden, dass relativ gesehen die LDL-Cholesterin-abhängigen Endpunkte umso seltener werden, je weiter fortgeschritten die Nierenerkrankung ist bzw. je länger der Patient bereits an der Dialyse ist. Auch in der 4D-Studie wurde beispielsweise die Herzinfarktrate für Risk ratio & 95% CI Eze / Simv (n=4.650) (n=4.620) Nicht-Dialyse (n=6.247) 296 (9,5%) 373 (11,9%) Dialyse (n=3.023) 230 (15,0%) 246 (16,5%) Schwerwiegendes atherosklerotisches Ereignis 526 (11,3%) 619 (13,4%) 16,5% SE 5,4 Reduktion (p=0,0022) Keine signifikante Heterogenität zwischen Nicht-Dialyse und Dialyse-Patienten (p=0,25) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Eze / Simv Statin (n=4.650) (n=4.620) 4D (n=1.255) 226 (38%) 243 (37%) SHARP Dialyse (n=3.023) 230 (15,0%) 246 (16,5%) AURORA (n=2.776) 396 (9,2%) 408 (9,5%) n= (11,3%) 897 (13,4%) Risk ratio & 95% Seite 6 Abb. 2: Ergebnisse aus SHARP zum primären Endpunkt für Nicht-Dialyse und Dialysepatienten. 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Atherosklerotische Cholesterinsenkung Ereignisse Abb. 3: Skizzierte Meta-Analyse von SHARP, AURORA und 4D (nach Prof. Wanner)

5 sich allein genommen signifikant gesenkt, und eine Endpunktdefinition mit Kombination aller kardiovaskulären und koronarabhängigen Endpunkte zeigt auch für 4D (sekundärer Endpunkt) und AURORA einen Rückgang um 18 % [11]. Dies unterstreicht nochmals, dass 4D und AURORA keinesfalls im Widerspruch zu der SHARP- Studie stehen, auch wenn sie bei erster Betrachtung zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen den feinen Unterschied machen die unterschiedlich gewählten Endpunkte. Literatur 1. Scandinavian Simvastatin Survival Studygroup: The scandinavian simvastatin survival study (4S). Lancet 1994;244: Cholesterol Treatment Trialists C: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366: Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al.: Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range Results of the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Ann Intern Med 1998;129: MRC/BHF: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: Colhoun PH, Betteridge PDJ, Durrington PP, et al.: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: Wanner C, Krane V, Marz W, et al.: Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353: Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al.: Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360: Collins AJ, Li S, Ma JZ, Herzog C: Cardiovascular disease in end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 2001;38: Herzog CA, Littrell K, Arko C, Frederick PD, Blaney M: Clinical characteristics of dialysis patients with acute myocardial infarction in the United States: a collaborative project of the United States Renal Data System and the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 2007;116: Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al.: The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377: Holdaas H, Holme I, Schmieder RE, et al.: Rosuvastatin in diabetic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2011;22: Verfasser Prof. Dr. med. Jan Galle Direktor der Klinik für Nephrologie und Dialyseverfahren Klinikum Paulmannshöher Strasse j.galle@klinikum-luedenscheid.de Seite 7