Medikamentöse Therapie des Zervixkarzinoms

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1 Medikamentöse Therapie des Zervixkarzinoms F. Thiel 45. Fortbildungstagung für Gynäkologie und Geburtshilfe in Obergurgl Freitag, 8. Februar 2013

2 Beckmann et al. J Cancer Res Clin Oncol (9): Multiple Therapievarianten beim primären Zervixkarzinoms neoct + OP (+ R(C)T) neoct + R(C)T (+ CT) neor(c)t + OP OP Diagnostik/Staging (Gerätetechnische oder Operative Verfahren) neoct + R(C)T RT OP + R(C)T OP R(C)T RCT OP + R(C)T + CT R(C)T + CT OP + CT R(C)T + OP

3 S2k Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms (Stand 2008) Therapieprinzipien beim primären Zervixkarzinom Wenn möglich nur eine Therapiemodalität In den Frühstadien und insbesondere bei prämenopausalen Patientinnen wird die Operation empfohlen. Operation und simultane Radiochemotherapie führen in den FIGO-Stadien Ib und II zu prinzipiell gleichwertigen Langzeitergebnissen Stadium III: Radio(chemo)therapie Stadium IV: individuelle Therapie

4 Medikamentöse Therapie beim Zervixkarzinom Neoadjuvante Chemotherapie (NACT) Radiochemotherapie (RCT) Adjuvante Chemotherapie Palliative Chemotherapie

5 S2k Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms (Stand 2008) Leitlinie 2008: Neoadjuvante Chemotherapie Neoadjuvante Chemotherapie verbessert Operabilität und reduziert die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen Intervallverkürzt (< 14 Tage) Dosisintensiviert platinhaltig (Cisplatin > 40 mg/m²) Karzinom muss primär als operabel angesehen werden (Stadium IB2 bis IIB)

6 Mögliche Rationale einer neoadjuvanten Chemotherapie? Tumorverkleinerung vor OP oder RT / RCT Inoperable Befunde operabel machen NACT als Radiosensitizer Therapie von Mikrometastasen Effekt der NACT als Prognosefaktor Verzicht auf postoperative Strahlentherapie

7 Mögliche Indikationen für eine neoadjuvante Chemotherapie? Große Tumor: >4 cm (bulky IB-IIIB) (Tumore >2 cm vor Trachelektomie) NCT OP (± RT/RCT) NCT RT/RCT (± OP)

8 Cochrane: Neoadjuvante Chemotherapie NACCCMA (2004), Cochrane Database Syst Rev 2: CD Zwei Szenarien: Szenario 1: neoct + RT vs. RT (18 Studien, 2074 Pat.) Szenario 2: neoct + OP ± RT vs. RT ( 5 Studien, 872 Pat.)

9 Szenario 1: neoct + RT vs. RT NACCCMA (2004), Cochrane Database Syst Rev 2: CD Zyklenlänge >14 Tage: Verschlechterung des 5-JÜ um 8% Zyklenlänge 14 Tage: Verbesserung des 5-JÜ um 7% Platin <25 mg/m²/wk: Verschlechterung des 5-JÜ um 11% Platin >25 mg/m²/wk : Verbesserung des 5-JÜ um 3%

10 Szenario 2: neoct + OP ± RT vs. RT NACCCMA (2004), Cochrane Database Syst Rev 2: CD Besseres Outcome durch neoadjuvante Chemotherapie Verbesserung der 5-JÜR um 14% von 50% auf 64% Bei Sardi et al. ( ) erhielten mehr als 90% Pat. zur OP noch RT, in zwei weiteren Studien waren es 30-35% der Pat.

11 Probleme der Cochrane-Analyse Meta-Analyse hatte RT als Kontrollarm RCT ist der neue Standard, gegen den verglichen werden muß Die Studien verwendeten keine neuen Substanzen wie Topotecan, Paclitaxel oder Gemcitabin (GOG 169, GOG 179, GOG 204)

12 Neoadjuvante Chemotherapie Was gibt es neues?

13 Weitere Phase II / III Studien: Heterogene Kollektive Manci et al. (2011), Gynecologic Oncology 122 (2011)

14 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Meta-Analyse: NACT + OP vs. OP

15 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Meta-Analyse: NACT + OP vs. OP 6 Studien: 1078 Patientinnen Autor N Stadium NCT OP PFS OS Sardi IB1-IB2 CIS50+VIN +BLEO q10d x3 PIVER III+LNEpa IB1: 86% vs. 77% n.s. IB1: 82% vs. 77% n.s. IB2: 80% vs. 61% p<0,01 Napolitano IB-IIIB CIS50+VIN +BLEO q21d x3 PIVER III-IV +LNEp IB-IIA: 77,1% vs. 64,3% p<0,05 IB-IIA: 78,6%vs. IIB: 56,2% vs. 57,1% n.s. 73,2% n.s. IIB: 68,7% vs. 64.3% n.s. Cai IB1-IB2 CIS75+5-FU q21d x2 PIVER III + LNEp 83 Mo vs. 55 Mo p=0,04 84,6% vs. 75,9% P=0,0112 Katsumata IB2-IIB CIS14+VIN +BLEO+MMC q21d x2-3 radhe 64,5% vs. 66,0% p=0,058 74,6% vs. 74,4% p=0,063 Eddy IB bulky CIS50+VIN q10d x3 PIVER III +LNEpa n.s. n.s. Chen IB2-IIB CIS50+MMC+5- FU q10d x2-3 PIVER III +LNEp 75 % vs. 60 % p = 0, % vs. 58,0%

16 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Gesamtüberleben

17 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Progressionsfreies Überleben

18 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Rezidivraten

19 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Rate an Fernmetastasen

20 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Rate an radikalen Resektionen

21 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Rate an Lymphknotenmetastasen

22 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Rate an Parametrieninfiltration

23 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Platindosis

24 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Zyklenlänge

25 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium

26 Rydzewska et al. (2012). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 12. Art. No.: CD Einsatz der Strahlentherapie Zwischen 36% und 61% der Patientinnen erhielten eine postoperative Strahlentherapie Innerhalb der einzelnen Studien war zwischen den jeweiligen Therapiearmen (NACT+OP vs. OP) der Einsatz von Strahlentherapie vergleichbar.

27 Fazit: NACT + OP vs. OP OS und PFS scheinen durch eine neoadjuvante Chemotherapie verbessert. Es bestehen jedoch einige Unterschiede (auch bzgl. Outcome) zwischen den einzelnen Studien. Außerdem beruht der Vorteil auf einer kleinen Zahl an Studien und Patientinnen.

28 Beurteilung der NACT zum aktuellen Zeitpunkt NACT sollte in Studien durchgeführt werden Es sollte zum aktuellen Standard getestet werden: NACT + OP vs. RCT Mehrere Studien stehen hierzu aus EORTC NCT (Indien, Carbo/Pacli) NCT (Thailand, CIS /GEM)

29 Aussichten: EORTC NACT + OP vs. RCT N = 686 Start März 2002 Erste Daten bezüglich OS April 2013

30 Medikamentöse Therapie beim Zervixkarzinom Neoadjuvante Chemotherapie (NACT) Radiochemotherapie (RCT) Adjuvante Chemotherapie Palliative Chemotherapie

31 S2k Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms (Stand 2008) Leitlinie 2008: Adjuvante Chemotherapie Bis heute gibt es keine klinischen Belege dafür, daß eine adjuvante Chemotherapie ohne gleichzeitige Bestrahlung einen klinischen Benefit bringt.

32 Adjuvante Chemotherapie Was gibt es neues?

33 Adjuvante Chemotherapie nach RCT Duenas-Gonzales et al. (2011), J Clin Oncol 29: 1678 Randomisierte Phase III-Studie Zervixkarzinom FIGO IIB IVa N = 515 Pat. Arm A: RCT (GEM125/CIS50 weekly x6) plus GEM 1000 mg/m², d1+8, + Cisplatin 50/mg², d1, x2 Arm B: cisplatin-basierte RCT (Standardarm)

34 Adjuvante Chemotherapie nach RCT Duenas-Gonzales et al. (2011), J Clin Oncol 29: 1678 OS und PFS signifikant verbessert im exp. Arm. Grad 3-4 Tox erhöht (86% vs. 46%, p<.001) Zwei tox.-assoz. Todesfälle im Arm A Interessanter Ansatz für weitere Studien!

35 Medikamentöse Therapie beim Zervixkarzinom Neoadjuvante Chemotherapie (NACT) Radiochemotherapie Adjuvante Chemotherapie Palliative Chemotherapie

36 S2k Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms (Stand 2008) Leitlinie 2008: Therapie des Rezidivs Sind weder Operation, alleinige Strahlentherapie noch Radio(chemo)therapie möglich, ist eine Systemtherapie indiziert.

37 Long HJ et al. (2005), J Clin Oncl 23(21): Palliative Chemotherapie: Topotecan + Cisplatin GOG 179 6,5 9,4

38 Monk B et al ASCO 2008 # LBA 5504 Palliative Chemotherapie: Phase III-Studie: GOG 204 Primary Stage IVB or recurrent/persistent carcinoma of the cervix QoL Assessment Regimen 1 (Reference arm) Paclitaxel 135 mg/m2 over 24 hours and CDDP 50 mg/m2 repeated q 3 wks for 6 cycles measurable disease GOG performance status 0-1 ANC 1500/ l platelets 100,000/ l serum creatinine 1.5 mg/dl no CNS disease no past or concomitant invasive cancer no prior chemotherapy (unless concurrent with radiation) R A N D O M I Z E Regimen 2 Vinorelbine 30 mg/m2 IV bolus day1 and 8 and CDDP 50 mg/m2 IV day 1 repeated q 3 wks for 6 cycles Regimen 4 Topotecan 0.75 mg/m2 over 30 minutes days 1,2,3 CDDP 50 mg/m2 IV day 1, q 3 wks for 6 cycles

39 GOG 204: Overall Survival Monk B et al ASCO 2008 # LBA 5504 n.s.

40 Risikokonstellation in der Palliativsituation Moore et al ASCO 2007 # 5534 Risikofaktoren: Low risk: 0-1 Faktoren Med risk: 2-3 Faktoren GOG PS >0 Rezidiv im Becken Z. n. Cisplatin Rezidivfrei < 1 Jahr Cisplatin mono High risk: 4-5 Faktoren

41 Palliative Chemotherapie Was gibt es neues?

42 AGO-Zervix 1 Studie Platinfreie Therapie Studiendesign: Prospektiv randomisierte Phase III-Studie 312 Patienten, 156 pro Arm Randomisation: Metastasiertes/ rezidiviertes Zervixkarzinom Zwischenanalyse nach 172 Patientinnen wg. schwieriger Rekrutierung Topotecan 0,75 mg/m² d1-3 Cisplatin 50 mg/m² d1 x 6 q21d Standardarm nach GOG 179 Topotecan 1,75 mg/m² d1,8,15 Paclitaxel 70 mg/m² d1,8,15 x 6 q28d Experimenteller, platinfreier Arm

43 AGO-Zervix-1 Interimsanalyse: Gesamtüberleben Platinfrei: 9,6 Mo Standard: 12,0 Mo Überlegenheit der platinfreien Kombination konnte nicht gezeigt werden Standardarm tendenziell, aber statistisch nicht signifikant überlegen

44 Monk et al. (2010), J Clin Oncol 28: 3562, Monk et al. (2009), J Clin Oncol 27: Erfolgversprechende Targeted Therapies Phase II-Studien Pazopanib vs. Lapatinib: n=152 Bevacizumab: n=46 PFS PFS (med. 3,4 Mo) im Vergleich zu historischen Studien sehr positiv Weitere Studien notwendig

45 Zusammenfassung Medikamentöse Therapie beim Zervixkarzinom NACT + OP verbessert PFS und OS gegenüber alleiniger OP in Metaanalyse mit heterogenen Kollektiven. Weitere Studien stehen aus. Adjuvante Chemotherapie nach RCT ist ein interessanter Ansatz mit möglichem Potential In der Rezidivsituation ist die platinfreie Therapie dem Standard nicht überlegen. Targeted Therapies bieten vielversprechende Ansätze.