Pharmakologie der Antibiotika. Bernd Wiedemann

Transkript

1 Pharmakologie der Antibiotika Bernd Wiedemann

2 Resistenzentwicklung: E.coli und Ampicillin (PEG) % resistente Stämme Jahr

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4 Pharmakologie der Antibiotika Dosis Konzentration = PK (Pharmakokinetik) Effekt = PD (Pharmakodynamik) Vor der Administration Verteiltes Antibiotikum

5 Pharmakologie der Antibiotika Pharmakokinetik Pharmakodynamik

6 Ziel "Zuverlässige Vorhersage des klinischen Erfolgs oder Mißerfolgs einer antimikrobiellen Therapie aufgrund von reproduzierbar erzielbaren In-vitro- Testergebnissen mit dem Infektionserreger."

7 Historie!Um das Jahr 195 wurden In-vitro- Methoden zur Bestimmung der Resistenz von Bakterien eingeführt.!seitdem bemüht man sich in aller Welt, die Durchführung dieser Methoden zu standardisieren und!eine einheitliche Bewertung zu erreichen

8 MHK-Verteilung: Ampicillin - E.coli Grenzwerte und % sensibler Stämme Anzahl USA <16 65,3% NL <4 43,6% D <2 8,2% S < 1 2%,125,25, MHK [mg/l]

9 Bestimmung der Wirkintensität!minimale bakterizide Konzentration (MBK)!minimale Hemmkonzentration (MHK)!Agardilution!Bouillondilution!Spiralgradientenmethode!E - Test!Hemmhoftest!Abtötungskinetik!Serumbakterizidie??Was ist?? Pharmakodynamik

10 Pharmakokinetik und MHK9 4 3 mg/l 2 1 MHK=,x Zeit [h]

11 Grenzwert nach Naumann

12 Grenzwert nach BSAC c max t e f s c max = maximale Konzentration f = Faktor (1;,5;,2) Proteinbindung t = Faktor (2; 1;,5) Halbwertszeit e = Faktor (z.b. 4) c max größer als MHK s = Faktor (z.b. 2) Reproduzierbarkeit

13 Nachteile tau/2"! identische Milieubedingungen?!Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt t 1/2 im Serum und am Infektionsort?!Vernachlässigung des Konzentrationsgeschehens?!Identische Effektivität bei gleicher MHK?!Fehler der MHK-Bestimmung!Korrelation zwischen Dosis und Wirkung?!Zugänglichkeit der Infektion? Wiedemann, Lode, Naber FAC 9-2, 199

14 Pharmakokinetik! Halbwertszeit t 1/2! Eiweißbindung! Gewebsspiegel! Verteilungsvolumen! Metabolisierung! Ausscheidung renal, biliär! Wiederfindungsrate

15 Mikrobiologie!MHK-Ergebnisse für Erreger im Indikationsbereich!Je Gattung bzw. Art mindest. 5 Stämme!Vergleichende Testungen an mindest. 3 Stämmen!Darstellung der Einzelwerte als Häufigkeitsverteilung!Resistenzmechanismen, Selektionsraten

16 Pharmakologie oder PK/PD modeling Pharmakokinetik Dosis Konzentration-Zeit Pharmakodynamik Konzentration Effekt C 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1, Zeit Effekt PK/PD Dosis Effekt-Zeit 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1, Zeit Effekt 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 -, Konzentration

17 two major patterns of bactericidal activity Craig et al 1991, Vogelman and Craig 1986!Concentration dependent: Marked concentration dependent killing over a wide range of concentrations (aminoglycosides and fluoroquinolones)!time dependent: saturation of the extent and rate of killing at concentrations near the MIC (ß-lactams, vancomycin, macrolides)

18 Berechnung des IQ 2 IQ= C max /MHK C [mg/l] 1 MHK C max Zeit [h]

19 Berechnung der t(c>mhk) 2 C [mg/l] 1 t (c>mhk) MHK Zeit [h]

20 Berechnung der AUC/MHK 2 AUIC= AUC MHK C [mg/l] 1 MHK Zeit [h]

21 Infektionsmodell an der Hüfte der Maus Cyclophosphamid S. pneumoniae 1 7 KBE 2 Stunden Antibiotikum Keimzahlbestimmung Bakteriostatische Dosis Pharmakokinetik Vesga et al. 37th ICAAC 1997

22 AUC/MHK - ergibt die beste Vorhersage der In-vivo-Wirksamkeit von Telithromycin Veränderung log 1 KBE/Hüfte nach 24 Stunden R 2 =9% R 2 =75% R 2 =23% Stunden AUC/MHK C max /MHK T C>MHK Vesga et al. 37th ICAAC 1997

23 Zusammenhang zwischen Zeit (C>MHK) und Wirksamkeit im Tiermodel 1 8 Penicilline: >4% Cephalosporine: >5% Letalität (%) Zeit (C> MHK) in %

24 Die Zeit (C MHK) und die bakterielle 1 Eradikation Bakterielle Eradikation (%) PenSenPneum Int+resPneum H. influenzae Otitis Media Sinusitis Zeit (C> MHK) % Craig 21

25 Prediktoren Zeit über MHK AUC/MHK MHK MHK 4-5% Penicilline Cephalosporine Erythromycin Clarithromycin Chinolone Aminoglykoside Azithromycin

26 Amoxicillin 5 mg Pharmakologie C[mg/L] t C>MHK = 4%=2,4h E.coli MHK 2 4 mg/l Grenzwert 2mg/L Zeit [h] Kinetik nach Stille

27 MHK-Verteilung für S.pneumoniae 6 % 4 2,1,2,3,6,12,25, CCL PEN MHK [mg/l] B.Wiedemann, Univ. Bonn 9.2

28 64 Pen R: MIC 9 = >64 ug/ml Pen I: MIC 9 = 64 ug/ml Cefaclor 25-5 mg 3 x tgl. Konz. (ug/ml) 1 H influ und M cat: MHK 9 = 16 ug/ml Pen S: MIC 9 = 2 ug/ml 1 Grenzwert:.5 ug/ml hr nach Craig et al., PIDJ 1996;15: und Jacobs et al., AAC 1999,43:

29 nach Craig et al. PIDJ 1996;15: und Jacobs et al. AAC 1999,43: S.pneumoniae (Amoxicillin) H. infl. und M. catar.(amox/clav) 2 X 875 mg Konz. (ug/ml) 1 Pen R: MIC 9 = 4 ug/ml Grenzwert: 2 ug/ml 1 Pen I: MIC 9 = 1 ug/ml H infl: MIC 9 = 1 ug/ml.1 M cat: MIC 9 =.25 ug/ml Pen S: MIC 9 =.3 ug/ml 12 hr 24

30 Entwicklung der Pharmakologie von Antibiotika : 5: erste Antibiotika 196-7: systematische Bearbeitung der Pharmakokinetik 1971: T 1/2 -Theorie (Naumann) 198: IQ=Cmax/MHK (Ellner +Neu) 199: AUIC, AUC/MHK, T Cmax>MHK 24: weiterhin Diskussion über die Möglichkeit der Vorhersage der antibiotisdchen Wirkung

31 Nachteile: Pharmakologische Indices!identische Milieubedingungen!Identische Konzentrationen zum Zeitpunkt T1/2 und am Infektionsort!Vernachlässigung des Konzentrationsgeschehens!Identische Effektivität bei gleicher MHK!Fehler der MHK-Bestimmung!Korrelation zwischen Dosis und Wirkung!Zugänglichkeit der Infektion Wiedemann, Lode, Naber CTJ xxx 22??

32 In-vitro-Modell Pumpe R A2 B Reservoir Antibiotika Gefäß Zentralkompartment Probe

33 Pharmakokinetik der Chinolone Gati4 Cip5 Levo5 Oflo4 Flero4 Gemi32 Lome4 Moxi

34 Absterbekinetik von P.aeruginosa log cfu time [hours] Lev5iV Lev75iV Lev1iV Cip4iV Cip8iV

35 Berchnung der antibiotischen Aktivität durch AAC-Werte (Area Above Curve) log Diff. KBE Zeit [h]

36 Effektivität und pharmakologischer Index für Chinolone und P.aeruginosa S AUC/MHK 15 1 AAC24 5 AAC12 Levo5 Levo75 Levo1 Cip4 Cip8

37 AAC12h Werte für P. aeruginosa Levo 5mg Levo75mg Levo1mg Cipro4mg Cipro8mg

38 AAC12h Werte für P. aeruginosa im Vergleich zu den AUIC-Werten Levo 5mg Levo75mg Levo1mg Cipro4mg Cipro8mg

39 Zusammenfassung! Die Pharmakologie der Antibiotika läßt sich in die Pharmakokinetik und diepharmakodynamik unterteilen.! Daraus entstanden Pharmakologische Indices.! Die MHK in den Indices berücksichtigt nicht die abtötende Wirkung der Antibiotika.! Die Proteinbindung wird in den Indices nicht vernünftig berücksichtigt.! Eine starre Trennung in Zeit und Konzentrations abhängige Antibiotika wird den Substanzklassen nicht immer gerecht.! Die pharmacologischen Indices sind hilfreich, wenn die individuelle MHK des Erregers bekannt ist.

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